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    基于增溶作用的阿苯達(dá)唑分散片研究

    2021-12-28 07:35謝英花張冬梅韓鈺李謙晗劉曉斌楊倩倩李志偉
    關(guān)鍵詞:藥劑學(xué)

    謝英花 張冬梅 韓鈺 李謙晗 劉曉斌 楊倩倩 李志偉

    摘 要:為提高阿苯達(dá)唑的溶出性能,解決普通片劑可能造成患者吞咽困難等問(wèn)題,基于增溶作用,研究探索制備阿苯達(dá)唑分散片的處方及工藝。首先,考察加入表面活性劑、用親水性包合材料制成包合物對(duì)片劑溶出度的影響,篩選增加藥物溶解度的方法;其次,采用單因素試驗(yàn),以可壓性、硬度、崩解時(shí)限、溶出度為考察指標(biāo),對(duì)黏合劑、崩解劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑等進(jìn)行篩選,通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)化處方及工藝;最后,按最優(yōu)處方及工藝制備3批阿苯達(dá)唑分散片,進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),采用紫外分光光度法測(cè)定其含量和溶出度。結(jié)果表明,聯(lián)合使用十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯80可增加阿苯達(dá)唑在水中的溶解度;阿苯達(dá)唑分散片的優(yōu)選處方如下:十二烷基硫酸鈉用量為3%(質(zhì)量分?jǐn)?shù),下同),PVPP用量為16%(內(nèi)外加比例為1∶1),聚山梨酯80用量為3%,羥丙基甲基纖維素溶液用量為3%,硬脂酸鎂用量為1%,采用濕法制粒壓片;制備的不同批次阿苯達(dá)唑分散片在122 s內(nèi)完全崩解,藥物在45 min時(shí)累積溶出度均大于80%,符合2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》要求。所研制的阿苯達(dá)唑分散片處方合理,制備工藝可行,體外質(zhì)量良好,為改善生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BCS)Ⅱ類(lèi)藥物口服制劑的生物利用度提供了研究思路和理論依據(jù)。

    關(guān)鍵詞:藥劑學(xué);阿苯達(dá)唑;分散片;處方與工藝;溶出度;增溶作用

    中圖分類(lèi)號(hào):R944.4?? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

    doi:10.7535/hbkd.2021yx06009

    Study on albendazole dispersible tablets based on solubilization effect

    XIE Yinghua,ZHANG Dongmei,HAN Yu,LI Qianhan,LIU Xiaobin,YANG Qianqian,LI Zhiwei

    (School of Chemical and Pharmaceutical Engineering,Hebei University of Science and Technology,Shijiazhuang,Hebei 050018,China)

    Abstract:In order to improve the dissolution properties of albendazole and solve the problem of dysphagia caused by conventional tablets in patients,the prescription and preparation process of albendazole dispersible tablets were explored based on the solubilization effect.The effects of adding surfactants and preparing inclusion compounds on dissolution were investigated to screen the method of increasing the solubility of albendazole.Adhesives,disintegrants,solubilizers,and lubricants were screened by single factor experiment with compressibility,hardness,disintegrating time,and dissolution as indicators.The formulation and preparation process of albendazole dispersible tablets were optimized by orthogonal test.Three batches of albendazole dispersible tablets were prepared by the optimal prescription and process,the qualities were evaluated in vitro,and the content and dissolution were measured by UV-spectrophotometry.The results show that adding mixed surfactants of sodium dodecyl sulfate(SDS) and Tween 80 can assist dissolution of albendazole in water.The optimal prescription is as follows:3% of SDS,16% of PVPP (with an internal and external ratio of 1∶1),3% of Tween 80,3% of HPMC and 1% of Magnesium Stearate.The albendazole dispersible tablets were prepared with wet granulation.Different batches of albendazole dispersible tablets completely disintegrated within 122 s,the accumulated dissolution of albendazole dispersible tablets within 45 minutes was more than 80%,which met the requirements of Pharmacopoeia of the People's Republic of China(2020).The formulation of albendazole dispersible tablets is reasonable,the preparation process is feasible and the quality is good in vitro,which provides research ideas and a theoretical basis for improving the bioavailability of oral dosage forms of biopharmaceutical classification system (BCS) class Ⅱ compounds.

    Keywords:

    pharmaceutics;albendazole;dispersible tablets;prescription and preparation process;dissolution;solubilization effect

    阿苯達(dá)唑(albendazole,ABZ)作為一種廣譜、高效、低毒的苯并咪唑類(lèi)藥物,廣泛用于治療蟯蟲(chóng)、蛔蟲(chóng)、絳蟲(chóng)、包蟲(chóng)等寄生蟲(chóng)感染,是世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的首選驅(qū)蟲(chóng)藥[1-2]。ABZ作為生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BCS)Ⅱ類(lèi)藥物,具有低溶解性/高滲透性,腸道溶解性低,生物利用度較低[3-4]。目前市售阿苯達(dá)唑劑型以片劑和膠囊劑為主,為實(shí)現(xiàn)ABZ的高效利用,許多藥學(xué)研究人員致力于其劑型改良工作,如制成混懸劑[5]、包合物[6]、固體分散體[7]、脂質(zhì)體[4]、自微乳[8]、聚合物膠束[9]、微球[10]、納米藥物[11]等。但關(guān)于阿苯達(dá)唑分散片的報(bào)道很少。

    分散片在水中能迅速崩解并均勻分散,其制備工藝與普通片劑基本相同,但崩解時(shí)間更短,藥物溶出迅速,有助于改善難溶性藥物的溶解度,提高其口服生物利用度。此外,分散片服用方便,既可直接吞服,也可加水形成混懸液,方便患者服用,從而解決患者吞咽困難、藥片滯留食道的問(wèn)題。本文基于增溶作用,采用合理組方制備阿苯達(dá)唑分散片,提高其溶解性。

    1 試驗(yàn)材料

    1.1 主要儀器

    JA2003型電子天平,上海越平科學(xué)儀器有限公司提供;AL204型電子天平,梅特勒-托利多儀器有限公司提供;101-2A型電熱鼓風(fēng)干燥箱,天津市泰斯特儀器有限公司提供;DP30A單沖壓片機(jī),北京新龍立科技有限公司提供;YD-1片劑硬度儀,天津市鑫洲科技有限公司提供;JB-Ⅱ智能崩解儀,天津市鑫洲科技有限公司提供;ZRS-8G智能溶出測(cè)試儀,天津市鑫洲科技有限公司提供;Genesys 10s UV-VIS紫外分光光度計(jì),賽默飛世爾科技公司提供;DF-1010S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器,河南鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司提供。

    1.2 主要試藥

    阿苯達(dá)唑,廣西桂林南藥股份有限公司提供,純度為99%,批號(hào)為M-D60605;β-環(huán)糊精,淄博千匯精細(xì)化工有限公司提供,批號(hào)為20160301;羥丙基-β-環(huán)糊精,淄博千匯生物科技有限公司提供,批號(hào)為180101;淀粉,天津市大茂化學(xué)試劑廠提供,批號(hào)為20181120;蔗糖,南寧市桂之隆藥用輔料有限公司提供,批號(hào)為20171205;交聯(lián)聚維酮(PVPP),西安泰華醫(yī)藥科技有限公司提供,批號(hào)為20190325;乳糖,天津市大茂化學(xué)試劑廠提供,批號(hào)為171017;微晶纖維素(MCC),山東聊城阿華制藥有限公司提供,批號(hào)為20160407;十二烷基硫酸鈉(SDS),天津市大茂化學(xué)試劑廠提供,批號(hào)為20170902;聚山梨酯80(Tween 80),天津市福晨化學(xué)試劑廠提供,批號(hào)為20170822;羥丙甲纖維素(HPMC),安徽山河藥用輔料股份有限公司提供,批號(hào)為170826;硬脂酸鎂,山東聊城阿華制藥有限公司提供,批號(hào)為20170924;羧甲淀粉鈉(CMS-Na),湖州展望藥業(yè)有限公司提供,批號(hào)為20171236;阿苯達(dá)唑?qū)φ掌?,中?guó)食品藥品檢定研究院提供,純度為99.6%,批號(hào)為100373-201801;37%濃鹽酸,天津永晟精細(xì)化工有限公司提供,批號(hào)為20150321。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 阿苯達(dá)唑增溶方法的選擇

    采用飽和水溶液法,分別選用β-環(huán)糊精和羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)阿苯達(dá)唑進(jìn)行包合,投料物質(zhì)的量比為1∶1,制備阿苯達(dá)唑包合物[12],測(cè)定其藥物溶出度。實(shí)驗(yàn)流程如圖1所示。結(jié)果顯示,ABZ-β-環(huán)糊精包合物包合率為(80.21±2.03)%,45 min累積溶出率為(49.52±3.25)%;ABZ-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物包合率為(83.17±1.76)%,45 min累積溶出率為(51.41±2.56)%。但該方法耗時(shí)長(zhǎng),阿苯達(dá)唑溶出度并未達(dá)到理想效果,因此不采用此方法增溶。十二烷基硫酸鈉對(duì)難溶性藥物有較好的增溶效果,聚山梨酯80安全、低毒,可增加藥物的潤(rùn)濕性,促進(jìn)水分滲入,使藥物的分散性增加,從而提高藥物的溶出率[13]。預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示,加入十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯80,阿苯達(dá)唑的溶解度可提高7倍以上,增溶能力提升明顯。故采用加入增溶劑來(lái)改善ABZ的溶解度。

    2.2 阿苯達(dá)唑分散片的制備

    將阿苯達(dá)唑粉碎至合適的粒度,采用等量遞加方式將阿苯達(dá)唑、填充劑(淀粉、乳糖、微晶纖維素)、內(nèi)加崩解劑等混勻,加入黏合劑制成軟材,1.18 mm(16目)篩制粒,干燥45 min,整粒,加入外加崩解劑、潤(rùn)滑劑,混勻,壓片。

    2.2.1 阿苯達(dá)唑分析方法的建立

    取阿苯達(dá)唑10 mg,加冰醋酸5 mL,振搖使其溶解,用無(wú)水乙醇配制成質(zhì)量濃度為10 μg/mL的阿苯達(dá)唑溶液。將阿苯達(dá)唑分散片研細(xì),取適量,精密稱定,加冰醋酸溶解,乙醇稀釋,過(guò)濾,得質(zhì)量濃度為7 μg/mL的阿苯達(dá)唑分散片溶液。另取空白輔料適量作相應(yīng)稀釋,經(jīng)過(guò)濾即得空白輔料溶液。分別在200~500 nm波長(zhǎng)范圍進(jìn)行紫外掃描,結(jié)果見(jiàn)圖2。由圖2可知,阿苯達(dá)唑在295 nm波長(zhǎng)處有最大吸收,而其他輔料在此波長(zhǎng)處基本無(wú)吸收,不干擾阿苯達(dá)唑的測(cè)定。

    精密稱取阿苯達(dá)唑?qū)φ掌?0 mg,置于100 mL容量瓶中,加入冰醋酸5 mL溶解,以無(wú)水乙醇稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照品貯備液。精密吸取對(duì)照品貯備液適量,用乙醇分別稀釋成2,4,6,8,10,12 μg/mL的系列對(duì)照品溶液,在295 nm處測(cè)定吸光度,以吸光度A對(duì)質(zhì)量濃度ρ進(jìn)行線性回歸,得到標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=0.064 9ρ+0.012 7(R2=0.999 9),結(jié)果表明,在2~12 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

    精密稱取阿苯達(dá)唑?qū)φ掌愤m量,以阿苯達(dá)唑分散片處方比例加入相應(yīng)的混合輔料,配制低、中、高濃度的樣品溶液,計(jì)算平均回收率為99.85%,RSD值為0.26%(n=9),符合要求。取系列對(duì)照品溶液中間點(diǎn)樣品進(jìn)行測(cè)定,日內(nèi)精密度RSD值為1.6%(n=6),日間精密度RSD值為2.1%(n=6),表明精密度良好。取系列對(duì)照品溶液中間點(diǎn)樣品,分別于室溫放置0,2,4,8,12,24 h進(jìn)行測(cè)定,RSD值為1.7%(n=6),表明穩(wěn)定性良好。

    2.2.2 測(cè)定方法

    取阿苯達(dá)唑分散片20片,精密稱定,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于阿苯達(dá)唑20 mg),置于100 mL容量瓶中,加冰醋酸10 mL,振搖使阿苯達(dá)唑溶解。加入乙醇稀釋至刻度,搖勻,過(guò)濾。精密量取續(xù)濾液5 mL,置于100 mL量瓶中,加入乙醇稀釋至刻度線,搖勻,在295 nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度A,計(jì)算分散片中阿苯達(dá)唑的含量。

    2.3 阿苯達(dá)唑分散片溶出度測(cè)定

    取阿苯達(dá)唑分散片,依照溶出度與釋放度測(cè)定法(2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》通則0931第二法)[14],以0.1 mol/L鹽酸溶液900 mL為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為75 r/min。45 min時(shí),取溶液10 mL過(guò)濾,精密量取續(xù)濾液適量,以0.1 mol/L氫氧化鈉溶液進(jìn)行適當(dāng)比例稀釋后,采用紫外分光光度法在295 nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度A,計(jì)算溶出量。

    2.4 分散均勻性測(cè)定

    依照崩解時(shí)限檢查法(《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版四部通則0921)[14],不銹鋼絲網(wǎng)的篩孔內(nèi)徑為710 μm,水溫為15~25 ℃。取阿苯達(dá)唑分散片6片,應(yīng)在3 min內(nèi)全部崩解并通過(guò)篩網(wǎng),如有少量不能通過(guò)篩網(wǎng),但已軟化成輕質(zhì)上漂且無(wú)硬心者,也視為符合要求。

    2.5 處方工藝單因素考察

    2.5.1 黏合劑

    稱取4份原輔料,以等量遞加的方式混勻,待用。進(jìn)行4種黏合劑的篩選,分別為10%淀粉漿、15%淀粉漿、1% HPMC和2% HPMC。按“2.2”項(xiàng)所述操作進(jìn)行壓片。結(jié)果表明:10%淀粉漿制成的顆粒在壓片時(shí)出現(xiàn)裂片、可壓性不好等現(xiàn)象;15%淀粉漿制成的顆粒,可壓性不好,且崩解時(shí)間較長(zhǎng);1% HPMC制成的顆粒,可壓性好,硬度和崩解時(shí)間達(dá)到要求;2% HPMC制成的顆粒,硬度和崩解時(shí)間達(dá)到要求,但存在黏沖現(xiàn)象。因此,選擇1%的HPMC作為黏合劑。

    2.5.2 崩解劑種類(lèi)

    其他原輔料種類(lèi)和用量保持不變,進(jìn)行2種崩解劑(羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮)的篩選,按“2.2”項(xiàng)所述操作進(jìn)行壓片,測(cè)定其崩解時(shí)間,結(jié)果如圖3所示。由圖3可知,使用8%交聯(lián)聚維酮時(shí),崩解時(shí)間更短。因此,選擇交聯(lián)聚維酮作為崩解劑。

    2.5.3 崩解劑用量及加入方式

    1)將5%交聯(lián)聚維酮與原輔料以等量遞加方式混勻,按“2.2”項(xiàng)所述操作進(jìn)行壓片;2)按“2.2”項(xiàng)所述操作,整粒,再加入5%交聯(lián)聚維酮和潤(rùn)滑劑,混勻,壓片;3)按“2.2”

    項(xiàng)所述操作,整粒,再加入8%交聯(lián)聚維酮和潤(rùn)滑劑,混勻,壓片;4)將8%交聯(lián)聚維酮以等量遞加方式與原輔料混合,經(jīng)過(guò)制軟材、制粒、干燥、整粒后,再加入8%交聯(lián)聚維酮和潤(rùn)滑劑,混勻,壓片。測(cè)定上述4種加入方式下的崩解時(shí)間,結(jié)果如圖4所示。由圖4可知,隨著崩解劑用量的增加,崩解時(shí)間縮短;內(nèi)外各加8%交聯(lián)聚維酮時(shí),片劑崩解最快。

    2.5.4 增溶劑SDS加入方式及用量

    方式1:將SDS與HPMC混勻,加入蒸餾水,超聲溶解,作為黏合劑加入。方式2:將SDS按等量遞加方式與原輔料混勻。方式3:將部分SDS按方式1加入,部分SDS與潤(rùn)滑劑一同加入到整粒后的顆粒中混勻,比例為1∶1。方式4:將部分SDS按方式1加入,部分SDS按方式2加入,比例為3∶7。方式5:將部分SDS按方式1加入,部分SDS按方式2加入,比例為1∶1。幾種方式中SDS總量相同,分別壓片后測(cè)定其溶出度。通過(guò)對(duì)比溶出度的大小,選擇增溶劑SDS的加入方式,結(jié)果如圖5所示。

    SDS加入量分別為3%,5%,8%,10%和12%。通過(guò)比較5組處方的崩解時(shí)間,觀察SDS用量對(duì)崩解時(shí)間的影響,結(jié)果如圖6所示。

    由圖5可知,當(dāng)SDS全部以黏合劑的方式(方式1)加入到原輔料中時(shí),溶出度最大。因此,將增溶劑SDS先與HPMC一起溶于水制成黏合劑,再以黏合劑的方式加入到處方中。由圖6可知,隨著SDS用量的增加,崩解時(shí)間也會(huì)不斷增加。

    2.5.5 聯(lián)用增溶劑聚山梨酯80

    實(shí)驗(yàn)中考慮聯(lián)用聚山梨酯80與SDS,改善藥物的崩解及溶出。1)稱取5% SDS,與HPMC混合后,加入適量水超聲溶解,作為黏合劑備用(處方1);2)稱取8% SDS,與HPMC混合后,加入適量水超聲溶解,作為黏合劑備用(處方2);3)稱取10% SDS,與HPMC混合后,加入適量水超聲溶解,作為黏合劑備用(處方3);4)取1%聚山梨酯80,加入適量水,超聲,溶解,再稱取5% SDS與HPMC混合,溶解后加入到上述聚山梨酯80溶液中,超聲,溶解,作為黏合劑備用(處方4);5)取2%聚山梨酯80,加入適量水,

    超聲,溶解,再稱取3% SDS與HPMC混合,溶解后加入到上述聚山梨酯80溶液中,超聲,溶解,作為黏合劑備用(處方5)。按以上5組處方制備阿苯達(dá)唑分散片,通過(guò)比較其崩解時(shí)間和溶出度,確定聯(lián)用增溶劑聚山梨酯80的方法,結(jié)果如圖7和圖8所示。結(jié)果表明,3% SDS和2%聚山梨酯80聯(lián)用時(shí),崩解時(shí)間最短,既保證了阿苯達(dá)唑片的快速崩解,又保證了片劑的溶出度最大。

    2.5.6 潤(rùn)滑劑種類(lèi)及用量

    對(duì)2種常用潤(rùn)滑劑(滑石粉和硬脂酸鎂)進(jìn)行篩選。按“2.2”項(xiàng)所述操作進(jìn)行壓片。結(jié)果表明:加入滑石粉時(shí),粉末流動(dòng)性較差,片劑硬度較小,崩解時(shí)間長(zhǎng);加入硬脂酸鎂時(shí),顆粒流動(dòng)性、可壓性、片劑成型性均較好,崩解時(shí)間合格,故選擇硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。潤(rùn)滑劑用量過(guò)小,壓片時(shí)有黏沖現(xiàn)象,疏水性潤(rùn)滑劑用量過(guò)大,則會(huì)延長(zhǎng)片劑的崩解時(shí)間。通過(guò)考察硬脂酸鎂用量分別為0.5%,1.0%和1.5%時(shí)的片劑質(zhì)量可知:當(dāng)硬脂酸鎂用量為0.5%時(shí),有輕微黏沖現(xiàn)象;當(dāng)硬脂酸鎂用量為1.5%時(shí),崩解時(shí)間延長(zhǎng)。綜合考慮,選用硬脂酸鎂用量為1.0%。

    2.6 正交設(shè)計(jì)及驗(yàn)證試驗(yàn)

    2.6.1 正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)

    根據(jù)單因素試驗(yàn)結(jié)果,以溶出度為考察指標(biāo),采用L9(34)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法考察A(1% HPMC溶液用量)、B(PVPP用量)和C(聚山梨酯80用量)3個(gè)因素對(duì)阿苯達(dá)唑分散片溶出度的影響,篩選最優(yōu)處方。因素水平、正交試驗(yàn)結(jié)果分別見(jiàn)表1和表2,方差分析結(jié)果見(jiàn)表3。

    由表2可知,各因素對(duì)溶出度的影響順序依次為C>A>B。由表3可知,聚山梨酯80用量對(duì)溶出度有顯著影響,最佳處方組成為A2B2C3,即黏合劑HPMC用量為3%,崩解劑PVPP用量為8%,增溶劑聚山梨酯80用量為3%。

    2.6.2 驗(yàn)證試驗(yàn)

    按最優(yōu)處方工藝制備3批阿苯達(dá)唑分散片,進(jìn)行質(zhì)量檢查,結(jié)果見(jiàn)表4。

    由表4可知,制備的3批阿苯達(dá)唑分散片(片重>0.30 g)質(zhì)量差異<±5%,硬度適宜;在分散均勻性檢查中,供試品均能在3 min內(nèi)全部崩解并通過(guò)篩網(wǎng);含量均在標(biāo)示量的90%~110%之間;溶出量均大于標(biāo)示量的80%。結(jié)果符合分散片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),表明處方工藝穩(wěn)定可行。

    3 討 論

    3.1 表面活性劑復(fù)配作用

    3.1.1 提高溶解度

    阿苯達(dá)唑在水中不溶,提高溶解度和溶出速率是改善其吸收的有效方法[15-16]。常用的增溶方法有制成可溶性鹽,應(yīng)用潛溶劑、助溶劑、增溶劑,制成固體分散體,包合[17]等。表面活性劑作為難溶藥物的增溶輔料應(yīng)用廣泛,特別是聚山梨酯等聚氧乙烯基非離子表面活性劑,其毒性低,溶血作用小,不易受pH值、電解質(zhì)的影響,生物相容性好,可與大多數(shù)藥物配伍進(jìn)行外用、內(nèi)服及注射等[18-19]。陰離子表面活性劑SDS的疏水基碳鏈最短,支鏈最少,更易穿插入疏水基間斥力作用形成的空間結(jié)構(gòu)中,發(fā)生相互作用[20]。聯(lián)合使用2種低毒性的表面活性劑來(lái)增加某些難溶藥物的溶解度及臨床療效,具有重要的理論和實(shí)際意義[21]。非離子型表面活性劑的臨界膠束濃度通常比離子型表面活性劑小,增溶作用較強(qiáng),但其增溶量相對(duì)較低。因此,建立表面活性劑的復(fù)配體系來(lái)降低臨界膠束濃度,可使增溶效果更佳[19]。經(jīng)過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn),本研究聯(lián)用SDS和聚山梨酯80,提高了阿苯達(dá)唑的溶解度。

    3.1.2 提高潤(rùn)濕性

    表面活性劑還可作為片劑的輔料改變片劑的潤(rùn)濕性[22]。表面活性劑能夠吸附于藥物微粒表面,通過(guò)降低界面張力,改變液體與片劑的接觸角,從而改變片劑的吸濕性,影響片劑在體內(nèi)的崩解和溶出過(guò)程[23]。通過(guò)SDS等離子型表面活性劑的靜電排斥作用,以及聚山梨酯80等非離子表面活性劑提供的立體位阻,可降低界面能,防止粒子聚集。

    3.2 表面活性劑加入比例及方式

    表面活性劑的加入比例對(duì)增溶作用有一定的影響,比例過(guò)低,會(huì)促使微粒聚集[24]。在一定比例范圍內(nèi),隨著表面活性劑加入比例的增加,增溶效果增大,但同時(shí)片劑崩解時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)。此外,隨著表面活性劑比例的不斷增加,與水滴的接觸角減小程度越來(lái)越低。當(dāng)溶液中表面活性劑濃度較低時(shí),其在液滴表面排布,使界面性質(zhì)發(fā)生改變;當(dāng)濃度達(dá)到臨界膠束濃度時(shí),表面活性劑分子排布飽和,膠束在液滴內(nèi)部形成。當(dāng)濃度超過(guò)臨界膠束濃度后,繼續(xù)增加表面活性劑的含量,潤(rùn)濕性改變不大[20]。因此,實(shí)際應(yīng)用中,表面活性劑的過(guò)量加入沒(méi)有意義[23]。在表面活性劑的加入方式中,當(dāng)增溶劑與黏合劑混合加入到原輔料中時(shí),溶出度最大,穩(wěn)定性也好。

    3.3 分散片劑型優(yōu)勢(shì)及制備要點(diǎn)

    分散片結(jié)合了片劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn),是一種非常有前途的劑型,是特別適用于難溶性藥物、生物利用度有問(wèn)題的藥物選擇的劑型?;诒砻婊钚詣┑脑鋈茏饔?,將阿苯達(dá)唑制成分散片,原料藥粒徑對(duì)溶出度的影響較大,因此必須將其粒徑控制在合理范圍內(nèi),才能保證分散片的溶出度合格[25]。崩解劑的選擇也很重要,其會(huì)影響分散片的崩解時(shí)限。本實(shí)驗(yàn)選用PVPP,采用內(nèi)加和外加相結(jié)合的加入方式,既保證了片劑的膨脹崩解,也保證了顆粒的崩解,增加了主藥的溶出。黏合劑宜選擇親水性的,本實(shí)驗(yàn)選用HPMC溶液作為黏合劑,制得的顆粒表面具有親水性,易于片劑的潤(rùn)濕和崩解[26]。

    4 結(jié) 語(yǔ)

    本研究基于增溶作用,探討了阿苯達(dá)唑分散片處方及制備工藝。聯(lián)合使用十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯80,增加了阿苯達(dá)唑在水中的溶解度,制備的不同批次阿苯達(dá)唑分散片在122 s內(nèi)完全崩解,藥物在45 min時(shí)累積溶出度均大于80%。所研制的阿苯達(dá)唑分散片處方合理,物理性狀良好,質(zhì)量可控,易于規(guī)模生產(chǎn),具有潛在的市場(chǎng)應(yīng)用前景。

    雖然藥物的體外溶出度與其生物利用度關(guān)系密切,但本文對(duì)阿苯達(dá)唑分散片藥效學(xué)作用和生物利用度改善情況并未進(jìn)行深入分析,有待今后進(jìn)一步探究。

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    收稿日期:2021-07-23;修回日期:2021-10-24;責(zé)任編輯:張士瑩

    基金項(xiàng)目:河北省自然科學(xué)基金-生物醫(yī)藥聯(lián)合基金培育項(xiàng)目(H2021208003);河北省高等學(xué)??茖W(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(ZD2017032)

    第一作者簡(jiǎn)介:謝英花(1977—),女,河北棗強(qiáng)人,副教授,博士,主要從事藥物新劑型及藥理學(xué)方面的研究。

    E-mail:xieyinghua@163.com

    謝英花,張冬梅,韓鈺,等.

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