• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于增溶作用的阿苯達(dá)唑分散片研究

    2021-12-28 07:35謝英花張冬梅韓鈺李謙晗劉曉斌楊倩倩李志偉
    關(guān)鍵詞:藥劑學(xué)

    謝英花 張冬梅 韓鈺 李謙晗 劉曉斌 楊倩倩 李志偉

    摘 要:為提高阿苯達(dá)唑的溶出性能,解決普通片劑可能造成患者吞咽困難等問(wèn)題,基于增溶作用,研究探索制備阿苯達(dá)唑分散片的處方及工藝。首先,考察加入表面活性劑、用親水性包合材料制成包合物對(duì)片劑溶出度的影響,篩選增加藥物溶解度的方法;其次,采用單因素試驗(yàn),以可壓性、硬度、崩解時(shí)限、溶出度為考察指標(biāo),對(duì)黏合劑、崩解劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑等進(jìn)行篩選,通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)化處方及工藝;最后,按最優(yōu)處方及工藝制備3批阿苯達(dá)唑分散片,進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),采用紫外分光光度法測(cè)定其含量和溶出度。結(jié)果表明,聯(lián)合使用十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯80可增加阿苯達(dá)唑在水中的溶解度;阿苯達(dá)唑分散片的優(yōu)選處方如下:十二烷基硫酸鈉用量為3%(質(zhì)量分?jǐn)?shù),下同),PVPP用量為16%(內(nèi)外加比例為1∶1),聚山梨酯80用量為3%,羥丙基甲基纖維素溶液用量為3%,硬脂酸鎂用量為1%,采用濕法制粒壓片;制備的不同批次阿苯達(dá)唑分散片在122 s內(nèi)完全崩解,藥物在45 min時(shí)累積溶出度均大于80%,符合2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》要求。所研制的阿苯達(dá)唑分散片處方合理,制備工藝可行,體外質(zhì)量良好,為改善生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BCS)Ⅱ類(lèi)藥物口服制劑的生物利用度提供了研究思路和理論依據(jù)。

    關(guān)鍵詞:藥劑學(xué);阿苯達(dá)唑;分散片;處方與工藝;溶出度;增溶作用

    中圖分類(lèi)號(hào):R944.4?? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

    doi:10.7535/hbkd.2021yx06009

    Study on albendazole dispersible tablets based on solubilization effect

    XIE Yinghua,ZHANG Dongmei,HAN Yu,LI Qianhan,LIU Xiaobin,YANG Qianqian,LI Zhiwei

    (School of Chemical and Pharmaceutical Engineering,Hebei University of Science and Technology,Shijiazhuang,Hebei 050018,China)

    Abstract:In order to improve the dissolution properties of albendazole and solve the problem of dysphagia caused by conventional tablets in patients,the prescription and preparation process of albendazole dispersible tablets were explored based on the solubilization effect.The effects of adding surfactants and preparing inclusion compounds on dissolution were investigated to screen the method of increasing the solubility of albendazole.Adhesives,disintegrants,solubilizers,and lubricants were screened by single factor experiment with compressibility,hardness,disintegrating time,and dissolution as indicators.The formulation and preparation process of albendazole dispersible tablets were optimized by orthogonal test.Three batches of albendazole dispersible tablets were prepared by the optimal prescription and process,the qualities were evaluated in vitro,and the content and dissolution were measured by UV-spectrophotometry.The results show that adding mixed surfactants of sodium dodecyl sulfate(SDS) and Tween 80 can assist dissolution of albendazole in water.The optimal prescription is as follows:3% of SDS,16% of PVPP (with an internal and external ratio of 1∶1),3% of Tween 80,3% of HPMC and 1% of Magnesium Stearate.The albendazole dispersible tablets were prepared with wet granulation.Different batches of albendazole dispersible tablets completely disintegrated within 122 s,the accumulated dissolution of albendazole dispersible tablets within 45 minutes was more than 80%,which met the requirements of Pharmacopoeia of the People's Republic of China(2020).The formulation of albendazole dispersible tablets is reasonable,the preparation process is feasible and the quality is good in vitro,which provides research ideas and a theoretical basis for improving the bioavailability of oral dosage forms of biopharmaceutical classification system (BCS) class Ⅱ compounds.

    Keywords:

    pharmaceutics;albendazole;dispersible tablets;prescription and preparation process;dissolution;solubilization effect

    阿苯達(dá)唑(albendazole,ABZ)作為一種廣譜、高效、低毒的苯并咪唑類(lèi)藥物,廣泛用于治療蟯蟲(chóng)、蛔蟲(chóng)、絳蟲(chóng)、包蟲(chóng)等寄生蟲(chóng)感染,是世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的首選驅(qū)蟲(chóng)藥[1-2]。ABZ作為生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BCS)Ⅱ類(lèi)藥物,具有低溶解性/高滲透性,腸道溶解性低,生物利用度較低[3-4]。目前市售阿苯達(dá)唑劑型以片劑和膠囊劑為主,為實(shí)現(xiàn)ABZ的高效利用,許多藥學(xué)研究人員致力于其劑型改良工作,如制成混懸劑[5]、包合物[6]、固體分散體[7]、脂質(zhì)體[4]、自微乳[8]、聚合物膠束[9]、微球[10]、納米藥物[11]等。但關(guān)于阿苯達(dá)唑分散片的報(bào)道很少。

    分散片在水中能迅速崩解并均勻分散,其制備工藝與普通片劑基本相同,但崩解時(shí)間更短,藥物溶出迅速,有助于改善難溶性藥物的溶解度,提高其口服生物利用度。此外,分散片服用方便,既可直接吞服,也可加水形成混懸液,方便患者服用,從而解決患者吞咽困難、藥片滯留食道的問(wèn)題。本文基于增溶作用,采用合理組方制備阿苯達(dá)唑分散片,提高其溶解性。

    1 試驗(yàn)材料

    1.1 主要儀器

    JA2003型電子天平,上海越平科學(xué)儀器有限公司提供;AL204型電子天平,梅特勒-托利多儀器有限公司提供;101-2A型電熱鼓風(fēng)干燥箱,天津市泰斯特儀器有限公司提供;DP30A單沖壓片機(jī),北京新龍立科技有限公司提供;YD-1片劑硬度儀,天津市鑫洲科技有限公司提供;JB-Ⅱ智能崩解儀,天津市鑫洲科技有限公司提供;ZRS-8G智能溶出測(cè)試儀,天津市鑫洲科技有限公司提供;Genesys 10s UV-VIS紫外分光光度計(jì),賽默飛世爾科技公司提供;DF-1010S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器,河南鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司提供。

    1.2 主要試藥

    阿苯達(dá)唑,廣西桂林南藥股份有限公司提供,純度為99%,批號(hào)為M-D60605;β-環(huán)糊精,淄博千匯精細(xì)化工有限公司提供,批號(hào)為20160301;羥丙基-β-環(huán)糊精,淄博千匯生物科技有限公司提供,批號(hào)為180101;淀粉,天津市大茂化學(xué)試劑廠提供,批號(hào)為20181120;蔗糖,南寧市桂之隆藥用輔料有限公司提供,批號(hào)為20171205;交聯(lián)聚維酮(PVPP),西安泰華醫(yī)藥科技有限公司提供,批號(hào)為20190325;乳糖,天津市大茂化學(xué)試劑廠提供,批號(hào)為171017;微晶纖維素(MCC),山東聊城阿華制藥有限公司提供,批號(hào)為20160407;十二烷基硫酸鈉(SDS),天津市大茂化學(xué)試劑廠提供,批號(hào)為20170902;聚山梨酯80(Tween 80),天津市福晨化學(xué)試劑廠提供,批號(hào)為20170822;羥丙甲纖維素(HPMC),安徽山河藥用輔料股份有限公司提供,批號(hào)為170826;硬脂酸鎂,山東聊城阿華制藥有限公司提供,批號(hào)為20170924;羧甲淀粉鈉(CMS-Na),湖州展望藥業(yè)有限公司提供,批號(hào)為20171236;阿苯達(dá)唑?qū)φ掌?,中?guó)食品藥品檢定研究院提供,純度為99.6%,批號(hào)為100373-201801;37%濃鹽酸,天津永晟精細(xì)化工有限公司提供,批號(hào)為20150321。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 阿苯達(dá)唑增溶方法的選擇

    采用飽和水溶液法,分別選用β-環(huán)糊精和羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)阿苯達(dá)唑進(jìn)行包合,投料物質(zhì)的量比為1∶1,制備阿苯達(dá)唑包合物[12],測(cè)定其藥物溶出度。實(shí)驗(yàn)流程如圖1所示。結(jié)果顯示,ABZ-β-環(huán)糊精包合物包合率為(80.21±2.03)%,45 min累積溶出率為(49.52±3.25)%;ABZ-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物包合率為(83.17±1.76)%,45 min累積溶出率為(51.41±2.56)%。但該方法耗時(shí)長(zhǎng),阿苯達(dá)唑溶出度并未達(dá)到理想效果,因此不采用此方法增溶。十二烷基硫酸鈉對(duì)難溶性藥物有較好的增溶效果,聚山梨酯80安全、低毒,可增加藥物的潤(rùn)濕性,促進(jìn)水分滲入,使藥物的分散性增加,從而提高藥物的溶出率[13]。預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示,加入十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯80,阿苯達(dá)唑的溶解度可提高7倍以上,增溶能力提升明顯。故采用加入增溶劑來(lái)改善ABZ的溶解度。

    2.2 阿苯達(dá)唑分散片的制備

    將阿苯達(dá)唑粉碎至合適的粒度,采用等量遞加方式將阿苯達(dá)唑、填充劑(淀粉、乳糖、微晶纖維素)、內(nèi)加崩解劑等混勻,加入黏合劑制成軟材,1.18 mm(16目)篩制粒,干燥45 min,整粒,加入外加崩解劑、潤(rùn)滑劑,混勻,壓片。

    2.2.1 阿苯達(dá)唑分析方法的建立

    取阿苯達(dá)唑10 mg,加冰醋酸5 mL,振搖使其溶解,用無(wú)水乙醇配制成質(zhì)量濃度為10 μg/mL的阿苯達(dá)唑溶液。將阿苯達(dá)唑分散片研細(xì),取適量,精密稱定,加冰醋酸溶解,乙醇稀釋,過(guò)濾,得質(zhì)量濃度為7 μg/mL的阿苯達(dá)唑分散片溶液。另取空白輔料適量作相應(yīng)稀釋,經(jīng)過(guò)濾即得空白輔料溶液。分別在200~500 nm波長(zhǎng)范圍進(jìn)行紫外掃描,結(jié)果見(jiàn)圖2。由圖2可知,阿苯達(dá)唑在295 nm波長(zhǎng)處有最大吸收,而其他輔料在此波長(zhǎng)處基本無(wú)吸收,不干擾阿苯達(dá)唑的測(cè)定。

    精密稱取阿苯達(dá)唑?qū)φ掌?0 mg,置于100 mL容量瓶中,加入冰醋酸5 mL溶解,以無(wú)水乙醇稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照品貯備液。精密吸取對(duì)照品貯備液適量,用乙醇分別稀釋成2,4,6,8,10,12 μg/mL的系列對(duì)照品溶液,在295 nm處測(cè)定吸光度,以吸光度A對(duì)質(zhì)量濃度ρ進(jìn)行線性回歸,得到標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=0.064 9ρ+0.012 7(R2=0.999 9),結(jié)果表明,在2~12 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

    精密稱取阿苯達(dá)唑?qū)φ掌愤m量,以阿苯達(dá)唑分散片處方比例加入相應(yīng)的混合輔料,配制低、中、高濃度的樣品溶液,計(jì)算平均回收率為99.85%,RSD值為0.26%(n=9),符合要求。取系列對(duì)照品溶液中間點(diǎn)樣品進(jìn)行測(cè)定,日內(nèi)精密度RSD值為1.6%(n=6),日間精密度RSD值為2.1%(n=6),表明精密度良好。取系列對(duì)照品溶液中間點(diǎn)樣品,分別于室溫放置0,2,4,8,12,24 h進(jìn)行測(cè)定,RSD值為1.7%(n=6),表明穩(wěn)定性良好。

    2.2.2 測(cè)定方法

    取阿苯達(dá)唑分散片20片,精密稱定,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于阿苯達(dá)唑20 mg),置于100 mL容量瓶中,加冰醋酸10 mL,振搖使阿苯達(dá)唑溶解。加入乙醇稀釋至刻度,搖勻,過(guò)濾。精密量取續(xù)濾液5 mL,置于100 mL量瓶中,加入乙醇稀釋至刻度線,搖勻,在295 nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度A,計(jì)算分散片中阿苯達(dá)唑的含量。

    2.3 阿苯達(dá)唑分散片溶出度測(cè)定

    取阿苯達(dá)唑分散片,依照溶出度與釋放度測(cè)定法(2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》通則0931第二法)[14],以0.1 mol/L鹽酸溶液900 mL為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為75 r/min。45 min時(shí),取溶液10 mL過(guò)濾,精密量取續(xù)濾液適量,以0.1 mol/L氫氧化鈉溶液進(jìn)行適當(dāng)比例稀釋后,采用紫外分光光度法在295 nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度A,計(jì)算溶出量。

    2.4 分散均勻性測(cè)定

    依照崩解時(shí)限檢查法(《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版四部通則0921)[14],不銹鋼絲網(wǎng)的篩孔內(nèi)徑為710 μm,水溫為15~25 ℃。取阿苯達(dá)唑分散片6片,應(yīng)在3 min內(nèi)全部崩解并通過(guò)篩網(wǎng),如有少量不能通過(guò)篩網(wǎng),但已軟化成輕質(zhì)上漂且無(wú)硬心者,也視為符合要求。

    2.5 處方工藝單因素考察

    2.5.1 黏合劑

    稱取4份原輔料,以等量遞加的方式混勻,待用。進(jìn)行4種黏合劑的篩選,分別為10%淀粉漿、15%淀粉漿、1% HPMC和2% HPMC。按“2.2”項(xiàng)所述操作進(jìn)行壓片。結(jié)果表明:10%淀粉漿制成的顆粒在壓片時(shí)出現(xiàn)裂片、可壓性不好等現(xiàn)象;15%淀粉漿制成的顆粒,可壓性不好,且崩解時(shí)間較長(zhǎng);1% HPMC制成的顆粒,可壓性好,硬度和崩解時(shí)間達(dá)到要求;2% HPMC制成的顆粒,硬度和崩解時(shí)間達(dá)到要求,但存在黏沖現(xiàn)象。因此,選擇1%的HPMC作為黏合劑。

    2.5.2 崩解劑種類(lèi)

    其他原輔料種類(lèi)和用量保持不變,進(jìn)行2種崩解劑(羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮)的篩選,按“2.2”項(xiàng)所述操作進(jìn)行壓片,測(cè)定其崩解時(shí)間,結(jié)果如圖3所示。由圖3可知,使用8%交聯(lián)聚維酮時(shí),崩解時(shí)間更短。因此,選擇交聯(lián)聚維酮作為崩解劑。

    2.5.3 崩解劑用量及加入方式

    1)將5%交聯(lián)聚維酮與原輔料以等量遞加方式混勻,按“2.2”項(xiàng)所述操作進(jìn)行壓片;2)按“2.2”項(xiàng)所述操作,整粒,再加入5%交聯(lián)聚維酮和潤(rùn)滑劑,混勻,壓片;3)按“2.2”

    項(xiàng)所述操作,整粒,再加入8%交聯(lián)聚維酮和潤(rùn)滑劑,混勻,壓片;4)將8%交聯(lián)聚維酮以等量遞加方式與原輔料混合,經(jīng)過(guò)制軟材、制粒、干燥、整粒后,再加入8%交聯(lián)聚維酮和潤(rùn)滑劑,混勻,壓片。測(cè)定上述4種加入方式下的崩解時(shí)間,結(jié)果如圖4所示。由圖4可知,隨著崩解劑用量的增加,崩解時(shí)間縮短;內(nèi)外各加8%交聯(lián)聚維酮時(shí),片劑崩解最快。

    2.5.4 增溶劑SDS加入方式及用量

    方式1:將SDS與HPMC混勻,加入蒸餾水,超聲溶解,作為黏合劑加入。方式2:將SDS按等量遞加方式與原輔料混勻。方式3:將部分SDS按方式1加入,部分SDS與潤(rùn)滑劑一同加入到整粒后的顆粒中混勻,比例為1∶1。方式4:將部分SDS按方式1加入,部分SDS按方式2加入,比例為3∶7。方式5:將部分SDS按方式1加入,部分SDS按方式2加入,比例為1∶1。幾種方式中SDS總量相同,分別壓片后測(cè)定其溶出度。通過(guò)對(duì)比溶出度的大小,選擇增溶劑SDS的加入方式,結(jié)果如圖5所示。

    SDS加入量分別為3%,5%,8%,10%和12%。通過(guò)比較5組處方的崩解時(shí)間,觀察SDS用量對(duì)崩解時(shí)間的影響,結(jié)果如圖6所示。

    由圖5可知,當(dāng)SDS全部以黏合劑的方式(方式1)加入到原輔料中時(shí),溶出度最大。因此,將增溶劑SDS先與HPMC一起溶于水制成黏合劑,再以黏合劑的方式加入到處方中。由圖6可知,隨著SDS用量的增加,崩解時(shí)間也會(huì)不斷增加。

    2.5.5 聯(lián)用增溶劑聚山梨酯80

    實(shí)驗(yàn)中考慮聯(lián)用聚山梨酯80與SDS,改善藥物的崩解及溶出。1)稱取5% SDS,與HPMC混合后,加入適量水超聲溶解,作為黏合劑備用(處方1);2)稱取8% SDS,與HPMC混合后,加入適量水超聲溶解,作為黏合劑備用(處方2);3)稱取10% SDS,與HPMC混合后,加入適量水超聲溶解,作為黏合劑備用(處方3);4)取1%聚山梨酯80,加入適量水,超聲,溶解,再稱取5% SDS與HPMC混合,溶解后加入到上述聚山梨酯80溶液中,超聲,溶解,作為黏合劑備用(處方4);5)取2%聚山梨酯80,加入適量水,

    超聲,溶解,再稱取3% SDS與HPMC混合,溶解后加入到上述聚山梨酯80溶液中,超聲,溶解,作為黏合劑備用(處方5)。按以上5組處方制備阿苯達(dá)唑分散片,通過(guò)比較其崩解時(shí)間和溶出度,確定聯(lián)用增溶劑聚山梨酯80的方法,結(jié)果如圖7和圖8所示。結(jié)果表明,3% SDS和2%聚山梨酯80聯(lián)用時(shí),崩解時(shí)間最短,既保證了阿苯達(dá)唑片的快速崩解,又保證了片劑的溶出度最大。

    2.5.6 潤(rùn)滑劑種類(lèi)及用量

    對(duì)2種常用潤(rùn)滑劑(滑石粉和硬脂酸鎂)進(jìn)行篩選。按“2.2”項(xiàng)所述操作進(jìn)行壓片。結(jié)果表明:加入滑石粉時(shí),粉末流動(dòng)性較差,片劑硬度較小,崩解時(shí)間長(zhǎng);加入硬脂酸鎂時(shí),顆粒流動(dòng)性、可壓性、片劑成型性均較好,崩解時(shí)間合格,故選擇硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。潤(rùn)滑劑用量過(guò)小,壓片時(shí)有黏沖現(xiàn)象,疏水性潤(rùn)滑劑用量過(guò)大,則會(huì)延長(zhǎng)片劑的崩解時(shí)間。通過(guò)考察硬脂酸鎂用量分別為0.5%,1.0%和1.5%時(shí)的片劑質(zhì)量可知:當(dāng)硬脂酸鎂用量為0.5%時(shí),有輕微黏沖現(xiàn)象;當(dāng)硬脂酸鎂用量為1.5%時(shí),崩解時(shí)間延長(zhǎng)。綜合考慮,選用硬脂酸鎂用量為1.0%。

    2.6 正交設(shè)計(jì)及驗(yàn)證試驗(yàn)

    2.6.1 正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)

    根據(jù)單因素試驗(yàn)結(jié)果,以溶出度為考察指標(biāo),采用L9(34)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法考察A(1% HPMC溶液用量)、B(PVPP用量)和C(聚山梨酯80用量)3個(gè)因素對(duì)阿苯達(dá)唑分散片溶出度的影響,篩選最優(yōu)處方。因素水平、正交試驗(yàn)結(jié)果分別見(jiàn)表1和表2,方差分析結(jié)果見(jiàn)表3。

    由表2可知,各因素對(duì)溶出度的影響順序依次為C>A>B。由表3可知,聚山梨酯80用量對(duì)溶出度有顯著影響,最佳處方組成為A2B2C3,即黏合劑HPMC用量為3%,崩解劑PVPP用量為8%,增溶劑聚山梨酯80用量為3%。

    2.6.2 驗(yàn)證試驗(yàn)

    按最優(yōu)處方工藝制備3批阿苯達(dá)唑分散片,進(jìn)行質(zhì)量檢查,結(jié)果見(jiàn)表4。

    由表4可知,制備的3批阿苯達(dá)唑分散片(片重>0.30 g)質(zhì)量差異<±5%,硬度適宜;在分散均勻性檢查中,供試品均能在3 min內(nèi)全部崩解并通過(guò)篩網(wǎng);含量均在標(biāo)示量的90%~110%之間;溶出量均大于標(biāo)示量的80%。結(jié)果符合分散片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),表明處方工藝穩(wěn)定可行。

    3 討 論

    3.1 表面活性劑復(fù)配作用

    3.1.1 提高溶解度

    阿苯達(dá)唑在水中不溶,提高溶解度和溶出速率是改善其吸收的有效方法[15-16]。常用的增溶方法有制成可溶性鹽,應(yīng)用潛溶劑、助溶劑、增溶劑,制成固體分散體,包合[17]等。表面活性劑作為難溶藥物的增溶輔料應(yīng)用廣泛,特別是聚山梨酯等聚氧乙烯基非離子表面活性劑,其毒性低,溶血作用小,不易受pH值、電解質(zhì)的影響,生物相容性好,可與大多數(shù)藥物配伍進(jìn)行外用、內(nèi)服及注射等[18-19]。陰離子表面活性劑SDS的疏水基碳鏈最短,支鏈最少,更易穿插入疏水基間斥力作用形成的空間結(jié)構(gòu)中,發(fā)生相互作用[20]。聯(lián)合使用2種低毒性的表面活性劑來(lái)增加某些難溶藥物的溶解度及臨床療效,具有重要的理論和實(shí)際意義[21]。非離子型表面活性劑的臨界膠束濃度通常比離子型表面活性劑小,增溶作用較強(qiáng),但其增溶量相對(duì)較低。因此,建立表面活性劑的復(fù)配體系來(lái)降低臨界膠束濃度,可使增溶效果更佳[19]。經(jīng)過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn),本研究聯(lián)用SDS和聚山梨酯80,提高了阿苯達(dá)唑的溶解度。

    3.1.2 提高潤(rùn)濕性

    表面活性劑還可作為片劑的輔料改變片劑的潤(rùn)濕性[22]。表面活性劑能夠吸附于藥物微粒表面,通過(guò)降低界面張力,改變液體與片劑的接觸角,從而改變片劑的吸濕性,影響片劑在體內(nèi)的崩解和溶出過(guò)程[23]。通過(guò)SDS等離子型表面活性劑的靜電排斥作用,以及聚山梨酯80等非離子表面活性劑提供的立體位阻,可降低界面能,防止粒子聚集。

    3.2 表面活性劑加入比例及方式

    表面活性劑的加入比例對(duì)增溶作用有一定的影響,比例過(guò)低,會(huì)促使微粒聚集[24]。在一定比例范圍內(nèi),隨著表面活性劑加入比例的增加,增溶效果增大,但同時(shí)片劑崩解時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)。此外,隨著表面活性劑比例的不斷增加,與水滴的接觸角減小程度越來(lái)越低。當(dāng)溶液中表面活性劑濃度較低時(shí),其在液滴表面排布,使界面性質(zhì)發(fā)生改變;當(dāng)濃度達(dá)到臨界膠束濃度時(shí),表面活性劑分子排布飽和,膠束在液滴內(nèi)部形成。當(dāng)濃度超過(guò)臨界膠束濃度后,繼續(xù)增加表面活性劑的含量,潤(rùn)濕性改變不大[20]。因此,實(shí)際應(yīng)用中,表面活性劑的過(guò)量加入沒(méi)有意義[23]。在表面活性劑的加入方式中,當(dāng)增溶劑與黏合劑混合加入到原輔料中時(shí),溶出度最大,穩(wěn)定性也好。

    3.3 分散片劑型優(yōu)勢(shì)及制備要點(diǎn)

    分散片結(jié)合了片劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn),是一種非常有前途的劑型,是特別適用于難溶性藥物、生物利用度有問(wèn)題的藥物選擇的劑型?;诒砻婊钚詣┑脑鋈茏饔?,將阿苯達(dá)唑制成分散片,原料藥粒徑對(duì)溶出度的影響較大,因此必須將其粒徑控制在合理范圍內(nèi),才能保證分散片的溶出度合格[25]。崩解劑的選擇也很重要,其會(huì)影響分散片的崩解時(shí)限。本實(shí)驗(yàn)選用PVPP,采用內(nèi)加和外加相結(jié)合的加入方式,既保證了片劑的膨脹崩解,也保證了顆粒的崩解,增加了主藥的溶出。黏合劑宜選擇親水性的,本實(shí)驗(yàn)選用HPMC溶液作為黏合劑,制得的顆粒表面具有親水性,易于片劑的潤(rùn)濕和崩解[26]。

    4 結(jié) 語(yǔ)

    本研究基于增溶作用,探討了阿苯達(dá)唑分散片處方及制備工藝。聯(lián)合使用十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯80,增加了阿苯達(dá)唑在水中的溶解度,制備的不同批次阿苯達(dá)唑分散片在122 s內(nèi)完全崩解,藥物在45 min時(shí)累積溶出度均大于80%。所研制的阿苯達(dá)唑分散片處方合理,物理性狀良好,質(zhì)量可控,易于規(guī)模生產(chǎn),具有潛在的市場(chǎng)應(yīng)用前景。

    雖然藥物的體外溶出度與其生物利用度關(guān)系密切,但本文對(duì)阿苯達(dá)唑分散片藥效學(xué)作用和生物利用度改善情況并未進(jìn)行深入分析,有待今后進(jìn)一步探究。

    參考文獻(xiàn)/References:

    [1] 喻海林.不同環(huán)糊精對(duì)阿苯達(dá)唑增溶作用的考察[J].中國(guó)藥師,2020,23(3):572-575.

    YU Hailin.Study on the solubilization of various cyclodextrin on albendazole[J].China Pharmacist,2020,23(3):572-575.

    [2] 高惠靜,陳蓓,張海波,等.阿苯達(dá)唑納米脂質(zhì)體凍干粉在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及肝靶向研究[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2017,37(8):702-706.

    GAO Huijing,CHEN Bei,ZHANG Haibo,et al.Pharmacokinetics and liver targeting of lyophilized albendazole nanoliposomes in rats[J].Chinese Journal of Hospital Pharmacy,2017,37(8):702-706.

    [3] JUNG H,MEDINA L,GARCA L,et al.Absorption studies of albendazole and some physicochemical properties of the drug and its meta-bolite albendazole sulphoxide[J].Journal of Pharmacy and Pharmacology,1998,50(1):43-48.

    [4] 孫利偉,劉偉芬,蒲曉輝.星點(diǎn)-效應(yīng)面法優(yōu)化阿苯達(dá)唑脂質(zhì)體的制備工藝[J].華西藥學(xué)雜志,2019,34(1):33-37.

    SUN Liwei,LIU Weifen,PU Xiaohui.Optimization of the preparation technology of albendazole liposomes by central composite design-response surface methodology[J].West China Journal of Pharmaceutical Sciences,2019,34(1):33-37.

    [5] 李曉婷,李冰,劉利利,等.五氯柳胺阿苯達(dá)唑復(fù)方混懸液的制備及其含量測(cè)定[J].中國(guó)獸醫(yī)學(xué)報(bào),2019,39(12):2412-2421.

    LI Xiaoting,LI Bing,LIU Lili,et al.Preparation and content measurement of oxyclozanide and albendazole compound suspension[J].Chinese Journal of Veterinary Science,2019,39(12):2412-2421.

    [6] CHATTAH A K,PFUND L Y,ZOPPI A,et al.Toward novel antiparasitic formulations:Complexes of albendazole desmotropes and β-cyclodextrin[J].Carbohydrate Polymers,2017,164:379-385.

    [7] HENGSAWAS S S,KEEN J M,HUANG S Y,et al.Hot melt extrusion versus spray drying:Hot melt extrusion degrades albendazole[J].Drug Development and Industrial Pharmacy,2017,43(5):797-811.

    [8] 張永軍,王科燕,樊蓮蓮,等.阿苯達(dá)唑自微乳的研制及穩(wěn)定性分析[J].石河子大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2009,27(1):65-69.

    ZHANG Yongjun,WANG Keyan,F(xiàn)AN Lianlian,et al.Preparation and preliminary stability evaluation of albendazole self-microemulsifying drug delivery systems[J].Journal of Shihezi University(Natural Science),2009,27(1):65-69.

    [9] 趙磊,趙聰思,任雷強(qiáng),等.ATRP接枝殼聚糖分子及其對(duì)阿苯達(dá)唑載藥性能研究[J].應(yīng)用化工,2020,49(3):578-582.

    ZHAO Lei,ZHAO Congsi,REN Leiqiang,et al.Studies on ATRP-grafted chitosan molecule and its drug-loading properties for albendazole[J].Applied Chemical Industry,2020,49(3):578-582.

    [10]張光宇,晏語(yǔ),倪進(jìn),等.阿苯達(dá)唑-殼聚糖微球的制備及其質(zhì)量指標(biāo)的考察[J].抗感染藥學(xué),2012,9(2):108-114.

    ZHANG Guangyu,YAN Yu,NI Jin,et al.Studies on preparation and quality evaluation of albendazole loaded-chitosan microspheres[J].Anti-Infection Pharmacy,2012,9(2):108-114.

    [11]PAREDES A J,LITTERIO N,DIB A,et al.A nanocrystal-based formulation improves the pharmacokinetic performance and therapeutic response of albendazole in dogs[J].Journal of Pharmacy and Pharmacology,2018,70(1):51-58.

    [12]劉夢(mèng),趙軍,王建華,等.環(huán)糊精對(duì)阿苯達(dá)唑的包合作用及其包合物的制備[J].中國(guó)新藥雜志,2014,23(23):2806-2811.

    LIU Meng,ZHAO Jun,WANG Jianhua,et al.Inclusion effect of cyclodextrin and preparation of the albendazole-β-cyclodextrin inclusion complex[J].Chinese Journal of New Drugs,2014,23(23):2806-2811.

    [13]朱海濤,黃良永,陳吉炎,等.吐溫-80不同濃度對(duì)依普黃酮膠囊溶出度的影響[J].中國(guó)藥房,2006,17(3):216-217.

    ZHU Haitao,HUANG Liangyong,CHEN Jiyan,et al.Effects of different concentrations of tween-80 on dissolution of ipriflavone capsules[J].China Pharmacy,2006,17(3):216-217.

    [14]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2020.

    [15]陳國(guó)儒,張玉欣,田春艷,等.阿苯達(dá)唑納米晶體的制備與表征[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2020,40(3):260-264.

    CHEN Guoru,ZHANG Yuxin,TIAN Chunyan,et al.Preparation and characterization of albendazole nanocrystals[J].Chinese Journal of Hospital Pharmacy,2020,40(3):260-264.

    [16]歐陽(yáng)蒼鴻,胡春暉,熊德慶,等.阿苯達(dá)唑無(wú)定型固體分散體的制備表征及大鼠藥效學(xué)初步研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2020,55(21):1812-1818.

    OUYANG Canghong,HU Chunhui,XIONG Deqing,et al.Characterization of albendazole amorphous solid dispersion,in vitro dissolution behavior and preliminary pharmacodynamics[J].Chinese Pharmaceutical Journal,2020,55(21):1812-1818.

    [17]哈婧,張佳麗,張娜,等.丁苯酞-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備與表征[J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào),2011,32(6):617-622.

    HA Jing,ZHANG Jiali,ZHANG Na,et al.Preparation and characterization of inclusion complex of hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion with butylphthalide[J].Journal of Hebei University of Science and Technology,2011,32(6):617-622.

    [18]花昌林,張銳,饒信權(quán),等.PEG-Bola型非離子表面活性劑的合成與性能研究[J].中國(guó)新藥雜志,2021,30(8):754-759.

    HUA Changlin,ZHANG Rui,RAO Xinquan,et al.Study on synthesis and performance of PEG-Bola nonionic surfactant[J].Chinese Journal of New Drugs,2021,30(8):754-759.

    [19]劉調(diào)調(diào),楊白雪,郭瑛玉,等.表面活性劑的復(fù)配對(duì)姜黃素的增溶及保護(hù)作用[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2019,54(1):8-13.

    LIU Tiaotiao,YANG Baixue,GUO Yingyu,et al.Solubilization and protection of curcumin by mixed surfactants[J].Acta Pharmaceutica Sinica,2019,54(1):8-13.

    [20]叢佳亮,楊白雪,馬一楠,等.表面活性劑對(duì)疏水片面潤(rùn)濕性的調(diào)節(jié)及其對(duì)崩解和藥物釋放的影響[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2020,37(2):106-112.

    CONG Jialiang,YANG Baixue,MA Yinan,et al.Regulation of surfactant on the wettability of hydrophobic tablet and its effect on the disintegration and drug release[J].Journal of Shenyang Pharmaceutical University,2020,37(2):106-112.

    [21]于春洋,商少華,張瑞妮,等.3種助溶劑對(duì)阿苯達(dá)唑和阿苯達(dá)唑亞砜體外抗包蟲(chóng)活性的影響[J].中國(guó)病原生物學(xué)雜志,2013,8(7):620-623.

    YU Chunyang,SHANG Shaohua,ZHANG Ruini,et al.Effects of albendazole and albendazole sulfoxide dissolved with different cosolvents on echinococcus granulosus protoscoleces and vesicles in vitro[J].Journal of Pathogen Biology,2013,8(7):620-623.

    [22]華東東,李鶴然,楊白雪,等.藥用輔料接觸角的測(cè)定及表面活性劑對(duì)輔料潤(rùn)濕性的調(diào)節(jié)作用[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2015,50(10):1342-1345.

    HUA Dongdong,LI Heran,YANG Baixue,et al.Determination of contact angle of pharmaceutical excipients and regulating effect of surfactants on their wettability[J].Acta Pharmaceutica Sinica,2015,50(10):1342-1345.

    [23]楊鑫,杜宇坤,田文軍,等.表面活性劑對(duì)輔料接觸角的影響[J].中國(guó)藥師,2017,20(11):2090-2092.

    YANG Xin,DU Yukun,TIAN Wenjun,et al.Influences of surfactants on contact angle of pharmaceutical excipients[J].China Pharmacist,2017,20(11):2090-2092.

    [24]陳蓓,趙軍,張海波,等.阿苯達(dá)唑的平衡溶解度和表觀油水分配系數(shù)的測(cè)定[J].中國(guó)藥房,2015,26(22):3092-3095.

    CHEN Bei,ZHAO Jun,ZHANG Haibo,et al.Determination of equilibrium solubility of albendazole and its apparent oil-water partition coefficient[J].China Pharmacy,2015,26(22):3092-3095.

    [25]金軼俊,林琳,方明艷,等.碳酸司維拉姆分散片制備處方工藝研究[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2020,37(24):2992-2995.

    JIN Yijun,LIN Lin,F(xiàn)ANG Mingyan,et al.Prescription technology research of sevelamer carbonate dispersible tablets[J].Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy,2020,37(24):2992-2995.

    [26]沈嵐,林曉,馮怡,等.分散片的研究進(jìn)展[J].中成藥,2004,26(2):145-148.

    收稿日期:2021-07-23;修回日期:2021-10-24;責(zé)任編輯:張士瑩

    基金項(xiàng)目:河北省自然科學(xué)基金-生物醫(yī)藥聯(lián)合基金培育項(xiàng)目(H2021208003);河北省高等學(xué)??茖W(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(ZD2017032)

    第一作者簡(jiǎn)介:謝英花(1977—),女,河北棗強(qiáng)人,副教授,博士,主要從事藥物新劑型及藥理學(xué)方面的研究。

    E-mail:xieyinghua@163.com

    謝英花,張冬梅,韓鈺,等.

    基于增溶作用的阿苯達(dá)唑分散片研究

    [J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào),2021,42(6):619-626.

    XIE Yinghua,ZHANG Dongmei,HAN Yu,et al.

    Study on albendazole dispersible tablets based on solubilization effect

    [J].Journal of Hebei University of Science and Technology,2021,42(6):619-626.

    猜你喜歡
    藥劑學(xué)
    課程思政視角下藥劑學(xué)課程教學(xué)改革初探
    針對(duì)藥劑專業(yè)學(xué)生課程教學(xué)改革的探討
    淺談基因藥學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)在藥劑學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用
    前沿實(shí)驗(yàn)課程在綜合型藥學(xué)人才培養(yǎng)中的初探
    以任務(wù)驅(qū)動(dòng)為主線,翻轉(zhuǎn)藥劑學(xué)課堂教學(xué)
    微課在藥劑學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用研究
    應(yīng)用型藥學(xué)人才培養(yǎng)體系在藥劑實(shí)驗(yàn)課中的初探
    形成性評(píng)價(jià)在藥劑學(xué)課程教學(xué)中的應(yīng)用
    藥劑學(xué)教學(xué)方法探索
    我院藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革的實(shí)踐和探討
    亚洲性夜色夜夜综合| 我的亚洲天堂| 欧美日韩一级在线毛片| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产精品久久久人人做人人爽| 嫩草影视91久久| 美女国产高潮福利片在线看| 99九九在线精品视频| 性少妇av在线| 国产不卡av网站在线观看| 咕卡用的链子| 国产麻豆69| 精品国产乱码久久久久久男人| 在线观看66精品国产| 亚洲国产av新网站| 亚洲人成77777在线视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 丁香六月欧美| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 巨乳人妻的诱惑在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 在线 av 中文字幕| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 免费观看av网站的网址| 99国产精品一区二区蜜桃av | 视频区欧美日本亚洲| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国产有黄有色有爽视频| 99国产综合亚洲精品| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 国产在线视频一区二区| 黄色视频不卡| 99在线人妻在线中文字幕 | 亚洲视频免费观看视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 精品人妻在线不人妻| 亚洲 国产 在线| www日本在线高清视频| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产精品一区二区在线不卡| 大码成人一级视频| 99久久精品国产亚洲精品| 国产色视频综合| 18禁美女被吸乳视频| 天堂动漫精品| 搡老岳熟女国产| 亚洲精品在线美女| 9191精品国产免费久久| 久久青草综合色| 久久影院123| 日韩有码中文字幕| 最近最新免费中文字幕在线| 久久久水蜜桃国产精品网| 国产日韩欧美在线精品| 老熟女久久久| 麻豆乱淫一区二区| 美国免费a级毛片| 多毛熟女@视频| 精品国产乱码久久久久久小说| 一夜夜www| a级片在线免费高清观看视频| 久久久久久久国产电影| 757午夜福利合集在线观看| √禁漫天堂资源中文www| 午夜精品久久久久久毛片777| 国产免费福利视频在线观看| 亚洲男人天堂网一区| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 国产精品1区2区在线观看. | 成人免费观看视频高清| 黄色视频不卡| 免费在线观看完整版高清| 老熟女久久久| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲 国产 在线| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 欧美 日韩 精品 国产| 国产精品98久久久久久宅男小说| 日日爽夜夜爽网站| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产麻豆69| 黑丝袜美女国产一区| 国产免费av片在线观看野外av| 一本综合久久免费| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲人成电影免费在线| 夜夜爽天天搞| 亚洲黑人精品在线| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲av欧美aⅴ国产| 视频在线观看一区二区三区| 中文欧美无线码| tocl精华| 十八禁人妻一区二区| 最新的欧美精品一区二区| 免费看十八禁软件| 成人手机av| 极品人妻少妇av视频| 日韩大码丰满熟妇| 欧美日韩福利视频一区二区| 最黄视频免费看| 日本vs欧美在线观看视频| 高清av免费在线| 色综合欧美亚洲国产小说| 人人澡人人妻人| 91精品国产国语对白视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 老司机深夜福利视频在线观看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产精品久久久久久精品电影小说| 亚洲欧美激情在线| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲精品在线美女| 在线观看免费视频日本深夜| 美女视频免费永久观看网站| www.自偷自拍.com| 国产日韩欧美亚洲二区| 极品少妇高潮喷水抽搐| 日韩成人在线观看一区二区三区| 在线观看人妻少妇| 成在线人永久免费视频| 国产麻豆69| 国产亚洲欧美精品永久| 国产高清videossex| 国产av国产精品国产| netflix在线观看网站| 一边摸一边做爽爽视频免费| 好男人电影高清在线观看| 日本欧美视频一区| avwww免费| 天天影视国产精品| 日韩视频在线欧美| 蜜桃在线观看..| 久热这里只有精品99| 一个人免费看片子| 午夜福利乱码中文字幕| 丝袜喷水一区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 大香蕉久久成人网| 国产熟女午夜一区二区三区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲国产中文字幕在线视频| 老司机福利观看| 99久久精品国产亚洲精品| 精品熟女少妇八av免费久了| 最新的欧美精品一区二区| 精品福利永久在线观看| 90打野战视频偷拍视频| 91精品三级在线观看| 蜜桃在线观看..| 一区二区日韩欧美中文字幕| 涩涩av久久男人的天堂| 韩国精品一区二区三区| 丝袜在线中文字幕| 欧美成人午夜精品| 下体分泌物呈黄色| 国产老妇伦熟女老妇高清| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 丝袜美足系列| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 窝窝影院91人妻| 99精品在免费线老司机午夜| 国产成人啪精品午夜网站| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲 欧美一区二区三区| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 一本大道久久a久久精品| 脱女人内裤的视频| 大片免费播放器 马上看| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 水蜜桃什么品种好| 妹子高潮喷水视频| 久久久精品区二区三区| av线在线观看网站| 色在线成人网| h视频一区二区三区| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲熟女毛片儿| 自线自在国产av| 国产高清国产精品国产三级| 精品第一国产精品| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 国产精品1区2区在线观看. | 国产av又大| 亚洲免费av在线视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| xxxhd国产人妻xxx| 精品国内亚洲2022精品成人 | 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 日韩欧美三级三区| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲,欧美精品.| 久久中文看片网| 精品少妇黑人巨大在线播放| 久久久水蜜桃国产精品网| 久久99一区二区三区| 男女下面插进去视频免费观看| 国产免费福利视频在线观看| 免费观看a级毛片全部| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 大码成人一级视频| 我要看黄色一级片免费的| 亚洲中文字幕日韩| 91字幕亚洲| tube8黄色片| 欧美黑人精品巨大| 亚洲第一青青草原| 久久久久精品人妻al黑| 在线天堂中文资源库| 露出奶头的视频| 天堂中文最新版在线下载| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产成人影院久久av| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 日韩中文字幕视频在线看片| 最近最新中文字幕大全电影3 | 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产精品98久久久久久宅男小说| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 91成人精品电影| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 十八禁网站免费在线| 国产精品一区二区在线观看99| 中亚洲国语对白在线视频| aaaaa片日本免费| 人人澡人人妻人| 91九色精品人成在线观看| 欧美性长视频在线观看| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 十八禁网站免费在线| 国产欧美亚洲国产| 最近最新中文字幕大全免费视频| 最新的欧美精品一区二区| 2018国产大陆天天弄谢| 高潮久久久久久久久久久不卡| 亚洲国产欧美网| 亚洲精品国产区一区二| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产有黄有色有爽视频| 热99re8久久精品国产| 黑人猛操日本美女一级片| 欧美久久黑人一区二区| 人人澡人人妻人| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久久水蜜桃国产精品网| av网站免费在线观看视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 99热网站在线观看| 中文字幕最新亚洲高清| 成人精品一区二区免费| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 又紧又爽又黄一区二区| 美女午夜性视频免费| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 亚洲中文日韩欧美视频| 大片免费播放器 马上看| 成年人午夜在线观看视频| 动漫黄色视频在线观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 无遮挡黄片免费观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产精品av久久久久免费| 视频在线观看一区二区三区| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲成国产人片在线观看| 久久人妻av系列| 国产亚洲精品一区二区www | 国产在视频线精品| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 99re6热这里在线精品视频| 欧美午夜高清在线| 黑丝袜美女国产一区| 又大又爽又粗| 亚洲国产av影院在线观看| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 午夜精品国产一区二区电影| 国产淫语在线视频| 女性生殖器流出的白浆| 在线观看免费日韩欧美大片| 少妇的丰满在线观看| 精品国产乱子伦一区二区三区| 老司机亚洲免费影院| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 一二三四社区在线视频社区8| 大型av网站在线播放| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 人妻久久中文字幕网| 国产成人精品久久二区二区免费| 曰老女人黄片| 男女无遮挡免费网站观看| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲人成伊人成综合网2020| 久久青草综合色| av免费在线观看网站| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产精品二区激情视频| 最近最新免费中文字幕在线| 大片电影免费在线观看免费| 国产精品久久久久久精品电影小说| 欧美亚洲日本最大视频资源| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产精品 国内视频| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 午夜福利视频精品| 国产老妇伦熟女老妇高清| 成人国产一区最新在线观看| kizo精华| 18在线观看网站| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 97人妻天天添夜夜摸| 国产成人系列免费观看| 国产精品二区激情视频| cao死你这个sao货| 亚洲人成伊人成综合网2020| 久久人妻av系列| 手机成人av网站| 午夜免费成人在线视频| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲精华国产精华精| 首页视频小说图片口味搜索| 黄色毛片三级朝国网站| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产日韩欧美在线精品| 色94色欧美一区二区| tocl精华| 夫妻午夜视频| 国产精品久久久久成人av| 欧美 日韩 精品 国产| 1024香蕉在线观看| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 最近最新中文字幕大全免费视频| 一区二区av电影网| 一级毛片女人18水好多| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 在线观看一区二区三区激情| 90打野战视频偷拍视频| 久9热在线精品视频| 中文字幕最新亚洲高清| 成年版毛片免费区| 三上悠亚av全集在线观看| 欧美黑人欧美精品刺激| 大香蕉久久成人网| 正在播放国产对白刺激| 黄网站色视频无遮挡免费观看| a级片在线免费高清观看视频| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产精品亚洲av一区麻豆| 美女福利国产在线| 亚洲精品中文字幕在线视频| 一进一出好大好爽视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 日韩中文字幕视频在线看片| 又黄又粗又硬又大视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 日韩三级视频一区二区三区| 欧美精品一区二区免费开放| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲精品一二三| 欧美精品一区二区免费开放| 精品少妇久久久久久888优播| 一区二区三区激情视频| 久久天堂一区二区三区四区| 国产精品成人在线| 亚洲情色 制服丝袜| 悠悠久久av| 久久久欧美国产精品| 超色免费av| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 亚洲av美国av| 首页视频小说图片口味搜索| 欧美亚洲日本最大视频资源| 91大片在线观看| 蜜桃国产av成人99| 人妻一区二区av| e午夜精品久久久久久久| 国产日韩欧美视频二区| 亚洲人成77777在线视频| 日本一区二区免费在线视频| 久久久久国内视频| 亚洲久久久国产精品| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 极品人妻少妇av视频| 久久久久视频综合| 精品一品国产午夜福利视频| 老熟女久久久| 一二三四在线观看免费中文在| 99九九在线精品视频| 丝袜喷水一区| 人成视频在线观看免费观看| 成人影院久久| 纯流量卡能插随身wifi吗| 91精品三级在线观看| 精品国产一区二区久久| 在线 av 中文字幕| 人妻一区二区av| 一区二区av电影网| 757午夜福利合集在线观看| 男女无遮挡免费网站观看| cao死你这个sao货| 日韩中文字幕视频在线看片| www日本在线高清视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 免费不卡黄色视频| 超碰成人久久| 国产不卡一卡二| 一级,二级,三级黄色视频| 免费在线观看日本一区| 国产男靠女视频免费网站| 国产福利在线免费观看视频| 久久热在线av| av线在线观看网站| 99国产综合亚洲精品| 国产片内射在线| 老熟女久久久| 1024视频免费在线观看| 久久青草综合色| 亚洲欧美色中文字幕在线| 亚洲人成电影观看| 日日爽夜夜爽网站| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 露出奶头的视频| 亚洲avbb在线观看| 超碰97精品在线观看| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 欧美中文综合在线视频| 久热爱精品视频在线9| 免费在线观看完整版高清| 女警被强在线播放| 欧美人与性动交α欧美软件| 亚洲国产看品久久| 一级,二级,三级黄色视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 午夜福利乱码中文字幕| 高清毛片免费观看视频网站 | 久久久久国产一级毛片高清牌| 老司机亚洲免费影院| 亚洲国产看品久久| 黄片大片在线免费观看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 老熟妇仑乱视频hdxx| 免费观看人在逋| 多毛熟女@视频| 亚洲精品国产区一区二| 大陆偷拍与自拍| 亚洲avbb在线观看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产男女超爽视频在线观看| 人妻久久中文字幕网| 精品国产亚洲在线| 国产精品一区二区在线观看99| 成人三级做爰电影| 热re99久久精品国产66热6| 一区二区av电影网| 国产成人精品久久二区二区91| 最近最新中文字幕大全电影3 | 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 99香蕉大伊视频| 久久国产精品人妻蜜桃| 久久久久久久大尺度免费视频| avwww免费| 中文字幕人妻熟女乱码| av电影中文网址| 欧美午夜高清在线| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 成年人午夜在线观看视频| 91精品三级在线观看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 女人久久www免费人成看片| 午夜激情久久久久久久| 亚洲精品国产区一区二| 性色av乱码一区二区三区2| 精品第一国产精品| 91成人精品电影| cao死你这个sao货| 黄色怎么调成土黄色| 波多野结衣av一区二区av| 日韩视频在线欧美| 欧美成人午夜精品| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产欧美亚洲国产| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲中文字幕日韩| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲成a人片在线一区二区| 成年版毛片免费区| 大香蕉久久网| 国产成人啪精品午夜网站| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 中国美女看黄片| 欧美日韩国产mv在线观看视频| av视频免费观看在线观看| 成人国语在线视频| 国产精品久久久久久精品古装| 久久精品国产亚洲av高清一级| 黄片播放在线免费| 亚洲,欧美精品.| 成人影院久久| h视频一区二区三区| 极品人妻少妇av视频| 老汉色∧v一级毛片| 黄频高清免费视频| 男男h啪啪无遮挡| www.999成人在线观看| 免费av中文字幕在线| 亚洲三区欧美一区| 天天操日日干夜夜撸| 咕卡用的链子| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久人妻av系列| 国产淫语在线视频| 国产单亲对白刺激| 国产野战对白在线观看| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 精品免费久久久久久久清纯 | 亚洲男人天堂网一区| 久久久国产一区二区| 波多野结衣av一区二区av| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲 国产 在线| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产有黄有色有爽视频| 午夜福利在线免费观看网站| 欧美成人免费av一区二区三区 | 亚洲免费av在线视频| 婷婷成人精品国产| 中国美女看黄片| 又紧又爽又黄一区二区| 99国产精品一区二区蜜桃av | 啦啦啦在线免费观看视频4| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产精品免费大片| 在线观看人妻少妇| 99热网站在线观看| 97在线人人人人妻| 青草久久国产| 一级a爱视频在线免费观看| 国产免费福利视频在线观看| 9191精品国产免费久久| 国产欧美亚洲国产| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 丰满饥渴人妻一区二区三| 精品福利永久在线观看| 9热在线视频观看99| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲专区字幕在线| 国产亚洲精品久久久久5区| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 久久久国产精品麻豆| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲成人国产一区在线观看| 国产片内射在线| h视频一区二区三区| 国产精品 欧美亚洲| 日韩视频在线欧美| √禁漫天堂资源中文www| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产av又大| 另类精品久久| 久久香蕉激情| 中文字幕制服av| 老司机午夜十八禁免费视频| 激情视频va一区二区三区| 国产精品 国内视频| 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 精品国产国语对白av| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲av美国av| 久久99热这里只频精品6学生| 十八禁网站网址无遮挡| 黄片播放在线免费| 日本黄色日本黄色录像| 国产99久久九九免费精品| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 窝窝影院91人妻| 国产精品二区激情视频| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 丁香欧美五月| 老司机午夜福利在线观看视频 | 男女午夜视频在线观看| 成人国产av品久久久| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 在线av久久热| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 精品亚洲成a人片在线观看| 久久久久视频综合| 久热这里只有精品99| 亚洲精品国产一区二区精华液| 日韩欧美一区视频在线观看| 正在播放国产对白刺激| 人妻一区二区av| 看免费av毛片|