經(jīng)顱直流電刺激轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)及其相關(guān)因素

吳政霖，徐逸，張夢珂，金華，洪武

經(jīng)顱直流電刺激治療(transcranial direct current stimulation，tDCS)是近年來逐漸受到關(guān)注和重視的一種非侵入性神經(jīng)調(diào)控治療，被應(yīng)用于抑郁癥等多種神經(jīng)精神疾病的治療[1]。除了有效性，tDCS治療的安全性也逐漸被重視[2]。一些研究和病例報(bào)告發(fā)現(xiàn)tDCS在抑郁障礙治療中出現(xiàn)輕躁狂/躁狂發(fā)作的現(xiàn)象[3-5]。本文將從tDCS治療抑郁障礙的基本概況、轉(zhuǎn)躁率、轉(zhuǎn)躁相關(guān)因素等方面進(jìn)行綜述，期待為今后抑郁障礙精準(zhǔn)tDCS治療提供理論依據(jù)，尤其是雙相抑郁以及雙相高危的單相抑郁患者的治療。

1 tDCS在抑郁障礙治療中的研究

tDCS治療是通過電極片接觸(一個(gè)陽極、一個(gè)陰極)顱腦皮膚給予微量直流電作用于大腦，陽極刺激增強(qiáng)神經(jīng)活性，而陰極刺激降低神經(jīng)活性，從而促進(jìn)神經(jīng)可塑性，從而起到抗抑郁療效[6]。近十余年來，已有大量研究證實(shí)tDCS治療在單相抑郁和雙相抑郁中均具有抗抑郁療效[1,7]。

在大部分tDCS抗抑郁治療研究中，刺激部位多選擇左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，該區(qū)域被證實(shí)與抑郁狀態(tài)相關(guān)，而不同研究在陰極部位放置不太一致，包括右側(cè)DLPFC、右外側(cè)眶額葉、右側(cè)眶上部位或者顱腦以外部位。

除了抗抑郁療效，tDCS還被認(rèn)為具有改善抑郁障礙患者的認(rèn)知功能，并被發(fā)現(xiàn)可能對躁狂發(fā)作也有治療作用。

2 tDCS治療的不良反應(yīng)及誘發(fā)躁狂

tDCS治療的不良反應(yīng)總體上較少，其中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有頭痛、惡心、焦慮、激越、視覺不適、疲乏感，以及電極放置部位皮膚發(fā)紅、針刺感、灼燒感等[6]。除了上述不良反應(yīng)，近幾年來逐漸有報(bào)道tDCS在治療抑郁障礙中出現(xiàn)輕躁狂/躁狂發(fā)作的現(xiàn)象。

有關(guān)tDCS治療誘發(fā)輕躁狂/躁狂的報(bào)道，最早是2010年Arul-Anandam等[8]的報(bào)道，該研究報(bào)道了一位57歲男性抑郁癥患者接受左側(cè)DLPFC部位的tDCS治療8次后，出現(xiàn)思維活躍癥狀(≤4 d)，當(dāng)治療繼續(xù)到10次時(shí)，患者躁狂相關(guān)癥狀更為嚴(yán)重，且持續(xù)時(shí)間>4 d，達(dá)到輕躁狂診斷標(biāo)準(zhǔn)。同年，Baccaro等[9]報(bào)道了另一例58歲男性抑郁癥患者接受tDCS治療后出現(xiàn)短暫的情緒高漲和行為增多等表現(xiàn)。

此后，Galvaez等[10]報(bào)道了一例33歲雙相障礙女性患者，在接受tDCS治療后出現(xiàn)輕躁狂相關(guān)癥狀。

2013年，Brunnoni等[3]研究報(bào)告了8例患者(共有120例單相抑郁和雙相抑郁患者參與該研究)出現(xiàn)輕躁狂癥狀，而出現(xiàn)輕躁狂癥狀患者中，有7例是tDCS治療，另1例接受偽刺激治療。

3 tDCS治療誘發(fā)輕躁狂/躁狂的概率

迄今為止，tDCS治療誘發(fā)躁狂現(xiàn)象主要來源于個(gè)案報(bào)道和一些臨床研究的不良反應(yīng)報(bào)告。見表1。尚無單獨(dú)的轉(zhuǎn)躁相關(guān)研究。根據(jù)目前已有的文獻(xiàn)報(bào)道，Berlow[11]等系統(tǒng)綜述了5項(xiàng)tDCS治療抑郁癥的隨機(jī)對照研究，共有731例患者數(shù)據(jù)納入分析(其中tDCS治療組367例，偽刺激364例)，共有13例受試者出現(xiàn)輕躁狂/躁狂(其中12例出現(xiàn)在tDCS治療組，1例出現(xiàn)在偽刺激組)。結(jié)果提示tDCS治療單相抑郁出現(xiàn)轉(zhuǎn)躁的概率為3.3%(12/367)，說明tDCS治療風(fēng)險(xiǎn)明顯高于偽刺激誘發(fā)輕躁狂/躁狂的概率(0.27%)[12]。

表1 tDCS治療抑郁障礙研究中出現(xiàn)轉(zhuǎn)躁案例比較

除了單相抑郁，在雙相抑郁的研究中也有相似的報(bào)道。Dondé等[6]系統(tǒng)綜述了近年來tDCS治療雙相抑郁的研究[13-20]，出現(xiàn)轉(zhuǎn)躁的概率為3.5%(6/170)[9-10,16,20-22]。僅略高于tDCS治療單相抑郁誘發(fā)躁狂的概率。針對此問題，Brunoni 等[4]進(jìn)一步進(jìn)行系統(tǒng)綜述，結(jié)果發(fā)現(xiàn)tDCS在單相抑郁和雙相抑郁治療中誘發(fā)躁狂的概率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 tDCS治療誘發(fā)輕躁狂/躁狂的相關(guān)因素

4.1 患者因素和聯(lián)合治療因素 從目前的研究報(bào)道中，發(fā)現(xiàn)存在以下情況的患者容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)躁：既往有抑郁或雙相抑郁病史，或者伴有雙相高危因素的患者。且研究[7]發(fā)現(xiàn)12例轉(zhuǎn)躁的患者中，有8例(66.6%)患者聯(lián)合使用5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。提示聯(lián)合使用抗抑郁藥，即使是低劑量都可能增加轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)，尤其是雙相抑郁患者，以及有閾下輕躁狂癥狀的單相抑郁患者。而聯(lián)合心境穩(wěn)定劑與誘發(fā)躁狂風(fēng)險(xiǎn)是否有關(guān)，目前尚缺乏足夠證據(jù)。從表1中顯示6例tDCS治療雙相抑郁出現(xiàn)轉(zhuǎn)躁的病例中，有3例患者同時(shí)聯(lián)合心境穩(wěn)定劑或/和非典型抗精神病物。因此，尚難以判斷同時(shí)聯(lián)合心境穩(wěn)定劑或非典型抗精神病藥，是否有助于預(yù)防轉(zhuǎn)躁。

4.2 治療參數(shù)因素

4.2.1 電流強(qiáng)度和刺激時(shí)間 從表1列出的轉(zhuǎn)躁病例中發(fā)現(xiàn)，所有病例里所采用的電流強(qiáng)度都<2 mA。刺激時(shí)間在20～30 min。治療次數(shù)方面不一，從目前有轉(zhuǎn)躁的病例分析，有2次治療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)躁，也有15次治療后出現(xiàn)。

因此，從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看，轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)是否與電流強(qiáng)度、刺激時(shí)間和治療次數(shù)相關(guān)，目前尚難以判斷，需要進(jìn)一步研究確認(rèn)。

4.2.2 刺激部位和刺激面積 迄今為止，大部分tDCS治療抑郁障礙的研究中，陽極刺激多為左側(cè)DLPFC，陰極有右側(cè)DLPFC、眶額葉、眶上以及顱外部位(如上肢上部)[7]。有研究者嘗試將治療過程中出現(xiàn)楊氏躁狂量表分升高的3例患者(平均升高5分)的治療電極，陰陽極放置進(jìn)行調(diào)換，發(fā)現(xiàn)有1例患者的楊氏躁狂量表分出現(xiàn)下降(下降7.5分)。說明刺激部位的改變，可能與誘發(fā)躁狂，或改善躁狂癥狀有關(guān)。該觀點(diǎn)與右側(cè)DLPFC高頻rTMS刺激可能具有控制躁狂發(fā)作療效的假設(shè)不謀而合。

因此，需要進(jìn)一步探索不同刺激靶部位在抗抑郁療效、誘發(fā)躁狂以及作用機(jī)制上的差異，尤其是雙相抑郁以及具有雙相高危因素患者的治療靶部位選擇上，需要進(jìn)一步探索。

有關(guān)刺激面積，目前大部分研究刺激面積為7 cm × 5 cm，其中有2項(xiàng)研究[16，20]采用5 cm × 5 cm。目前尚難以判斷刺激面積是否與轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

5 總結(jié)和展望

tDCS治療是近幾年來逐漸發(fā)展起來的具有抗抑郁作用的神經(jīng)調(diào)控治療技術(shù)，在抑郁癥和雙相障礙的治療中具有重要的應(yīng)用前景。然而，有關(guān)tDCS治療的不良反應(yīng)，尤其是轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)值得關(guān)注和重視。tDCS治療具有一定轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)，與接受偽刺激相比，接受真tDCS的患者轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)增加，發(fā)生概率與抗抑郁藥相似[23]。雙相抑郁患者以及那些曾有閾下輕躁狂病史的單相抑郁患者，可能轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)更高。聯(lián)合使用抗抑郁藥可能增加轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)。tDCS治療參數(shù)設(shè)置與轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，目前尚難以明確，其中刺激部位的選擇可能與轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

目前尚缺乏聚焦于tDCS轉(zhuǎn)躁現(xiàn)象的研究。基于目前的研究數(shù)據(jù)，我們提出以下建議。首先，治療過程中，需要進(jìn)行躁狂相關(guān)癥狀的監(jiān)測，比如定期進(jìn)行楊氏躁狂量表等的評估。其次，對于雙相障礙以及那些曾有過閾下輕躁狂的單相抑郁患者，需要更加注意加強(qiáng)轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測。第三，單相抑郁患者如聯(lián)用抗抑郁藥，需要加強(qiáng)監(jiān)測。雙相抑郁患者使用tDCS治療，建議同時(shí)聯(lián)合心境穩(wěn)定劑或/和非典型抗精神病藥，不建議同時(shí)聯(lián)合抗抑郁藥。第四，需要進(jìn)一步探索tDCS參數(shù)設(shè)置對轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)的影響，尤其是刺激靶部位的選擇。第五，需要進(jìn)一步探索tDCS治療誘發(fā)輕躁狂/躁狂的相關(guān)因素和機(jī)制，從而進(jìn)一步優(yōu)化tDCS治療參數(shù)設(shè)置，做到個(gè)體化精準(zhǔn)治療。