AVPR2 基因變異致先天性腎性尿崩癥合并尿路擴(kuò)張、生長激素缺乏1 例報(bào)告

趙 玲 劉曉靜

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（安徽合肥 230000）

腎源性尿崩癥（nephrogenic diabetes insipidus，NDI）是由于先天性或獲得性的病因，使遠(yuǎn)端腎單位中集合管細(xì)胞對精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）受體不敏感，導(dǎo)致腎臟完全或部分失去尿液濃縮能力所致。先天性腎性尿崩癥（congenital nephrogenic diabetes insipidus，CNDI）是由包括編碼精氨酸加壓素受體2（arginine vasopressin receptor 2，AVPR2）的X連鎖基因變異，以及編碼水通道蛋白2（aquaporin 2，AQP 2）的常染色體基因變異所致。約90%的患者是由AVPR2基因變異引起的X連鎖隱性遺傳性疾病，臨床主要表現(xiàn)為多飲、多尿、持續(xù)性低比重尿，但也可同時合并尿路擴(kuò)張和生長激素缺乏。本文報(bào)告1例經(jīng)基因檢測確診的AVPR2基因變異致CNDI，并合并尿路擴(kuò)張和生長激素缺乏患兒的臨床資料。

1 臨床資料

患兒，男，10 歲11 個月。因多飲、多尿伴生長遲緩6 年余收入院?；純喝朐呵? 年無明顯誘因出現(xiàn)多飲、多尿，伴有煩渴，當(dāng)時飲水量約3～4 L/d，尿量具體不詳，夜尿1、2次，同時伴有身高增長緩慢，身高較同齡、同性別正常兒童低。隨年齡增長，患兒飲水量及尿量漸增多，近2～3年飲水量約6～7 L/d，尿量與飲水量相當(dāng)；身高明顯低于同齡、同性別正常兒童。病程中，患兒飲食可，無頭痛、視物模糊，無多汗、多食、體質(zhì)量減輕，無發(fā)熱及尿路刺激癥狀，大便正常。患兒系G3P2，足月順產(chǎn)，否認(rèn)出生時窒息或搶救史。父親身高168 cm、母親155 cm、哥哥172 cm；父母健康，否認(rèn)近親婚配，同胞哥哥身體健康，否認(rèn)家族中有同類疾病史，否認(rèn)家族性遺傳病史，否認(rèn)家族性腫瘤病 史。入院體格檢查：體溫36.6℃，脈搏96 次/min，呼吸24次/min，血壓120/87 mmHg，體質(zhì)量29 kg，身高128 cm（＜P3），BMI 17.7 kg/m2，神清，精神可，正常面容，無明顯脫水貌，皮膚黝黑，彈性可，心、肺、腹無異常，脊柱四肢無畸形，神經(jīng)系統(tǒng)陰性?；純?0 歲9個月時于外院行精氨酸聯(lián)合左旋多巴生長激素激發(fā)試驗(yàn)，示生長激素峰值＜10 μg/L；同時查甲狀腺功能五項(xiàng)提示正常；垂體MRI未見明顯異常。入院后檢查血常規(guī)、肝腎功能、血脂、胰島素樣生長因子-I、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、胰島素、腎素、血管緊張素、醛固酮、腫瘤標(biāo)志物、尿紅細(xì)胞形態(tài)、尿蛋白十一項(xiàng)均未見明顯異常，25羥維生素D 11.1 ng/ mL，性激素六項(xiàng)示正常。禁水-加壓素試驗(yàn)示禁水前血鈉145.7 mmol/L，血滲透壓307.72 mmol/L；禁水6小時后血鈉149.3 mmol/L，血滲透壓315.15 mmol/L。禁水過程中，尿比重持續(xù)低于1.005，血鈉和血滲透壓升高，尿崩癥診斷明確。禁水6小時后皮下注射垂體后葉加壓素3.0 U，2小時內(nèi)留取3次尿液，尿量分別為750 mL、400 mL、300 mL，尿比重均＜1.005，尿滲透分別為128 mOsm/(kg·H2O)、126 mOsm/(kg·H2O)、96 mOsm/(kg·H2O)，確診為腎性尿崩癥。心電圖示竇性心律。胸部正位片未見明顯實(shí)質(zhì)性病變。B 超檢查示膽囊息肉；左、右腎集合系統(tǒng)分離，膀胱增大，膀胱壁毛糙；雙腎積水，雙側(cè)輸尿管擴(kuò)張（圖1）。靜脈腎盂造影示雙側(cè)腎盂積水；左側(cè)輸尿管走行迂曲并擴(kuò)張，右側(cè)輸尿管始終未見明確顯影；膀胱充盈欠佳，未見明顯充盈缺損（圖2）。

圖1 患兒雙腎、輸尿管、膀胱超聲檢查結(jié)果

圖2 患兒靜脈腎盂造影結(jié)果

因患兒無繼發(fā)性NDI的相關(guān)誘因，不能排除遺傳性NDI，為進(jìn)一步明確病因，獲得家長知情同意，取先證者及其父母和哥哥外周血3～4 mL，送至北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心北京全譜醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室行trio 全外顯子組測序。結(jié)果顯示，先證者AVPR 2基因第2 外顯子區(qū)發(fā)生半合子變異c.347 A＞T。該基因第347 位上的堿基A 變異為堿基T，導(dǎo)致氨基酸改變 p.K116 M（p.Lys116Met），即第116位上的賴氨酸變異為甲硫氨酸，為錯義變異，系新發(fā)變異。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（ACMG）指南（2015年）[1]，該變異為可能致?。篜S2+PM1+PM2+PP3。其中強(qiáng)致病證據(jù)PS2為（家系）經(jīng)雙親驗(yàn)證的新發(fā)變異；中等致病證據(jù)PM 1 為錯義變異位于深入研究的無良性變異的外顯子功能域，已確定的致病變異左右的錯義變異且位于致病熱點(diǎn)區(qū)；中等致病證據(jù)PM 2 為所有正常人群數(shù)據(jù)庫頻率＜0.0005；可能致病證據(jù)PP3：兩種預(yù)測軟件（Provean、SIFT）預(yù)測出變異對基因（基因產(chǎn)物）有影響。家系驗(yàn)證分析顯示先證者父母和哥哥均未攜帶該變異（圖3）。

圖3 先證者及其父母、哥哥基因測序結(jié)果

完善檢查后予患兒口服氫氯噻嗪片、氯化鉀顆粒、螺內(nèi)酯片，出院時繼續(xù)口服藥物并保留導(dǎo)尿，定期監(jiān)測血電解質(zhì)及尿常規(guī)，必要時調(diào)整藥物的服用劑量。2個月后電話隨訪，已拔除導(dǎo)尿管，出入量較前減少，約5 L/d。復(fù)查尿常規(guī)尿比重1.005，血鈉139.2 mmol/L，血鉀4.01 mmol/L；泌尿系超聲示雙側(cè)腎盂、腎盞、輸尿管擴(kuò)張程度較前減小。待進(jìn)一步控制尿崩癥狀，考慮予生長激素替代治療。

2 討論

CNDI 是一種罕見的遺傳性疾病，多由腎小管遠(yuǎn)端集合管基底外側(cè)膜表達(dá)的AVPR2基因變異引起，該基因位于染色體Xq28，編碼由371個氨基酸組成的多肽，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，是由7個跨膜區(qū)將4個細(xì)胞外和4個胞質(zhì)區(qū)域相連而成[2-3]。

大多數(shù)AVPR 2變異導(dǎo)致AVP 受體（V 2 R）滯留于細(xì)胞內(nèi)，影響AVP與受體蛋白結(jié)合，導(dǎo)致胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，進(jìn)而影響腎遠(yuǎn)曲小管的尿液濃縮功能。迄今為止，在AVPR 2基因中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了250 多個可能的致病變異，包括錯義變異、無義變異、小片段插入和缺失、大片段缺失和復(fù)雜重排，其中最常見的是錯義變異[4]。由于AVPR 2基因變異具有異質(zhì)性，CNDI的臨床表現(xiàn)以及治療反應(yīng)也呈多樣性[2]。嬰幼兒期CNDI 起病隱匿，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、嘔吐、煩躁、喂養(yǎng)困難等非特異性癥狀，隨著年齡增長，出現(xiàn)多尿、多飲、煩渴、體質(zhì)量及身高增長緩慢等典型癥狀，才會引起家長重視。以往報(bào)道還強(qiáng)調(diào)尿路擴(kuò)張、行為異常等潛在并發(fā)癥，如注意力缺陷障礙和嚴(yán)重的發(fā)育遲緩 等[5]。本例患兒即因AVPR2基因第2外顯子的錯義變異，導(dǎo)致自幼多飲、多尿，并伴生長發(fā)育遲緩，同時合并有尿路擴(kuò)張。

CNDI患者并發(fā)尿路擴(kuò)張和積水的病例在國內(nèi)少有報(bào)道。曾有報(bào)道1例AVPR2基因變異合并梗阻性腎病的CNDI[6]，1 例腎性尿崩癥合并雙腎積水，伴膀胱擴(kuò)張[7]，均因其他疾病就診時意外發(fā)現(xiàn)雙腎積水、輸尿管擴(kuò)張而確診。日本一項(xiàng)有關(guān)CNDI的全國性調(diào)查中，173例NDI患者中有73例（42%）伴有泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥，并發(fā)現(xiàn)CNDI和獲得性NDI在泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率上無顯著差異[8]。然而，CNDI更普遍伴有腎盂積水和/或輸尿管積水。結(jié)合影像學(xué)檢測、不同治療后改善情況等的分析，目前一般認(rèn)為尿崩癥導(dǎo)致尿路擴(kuò)張和積水的可能機(jī)制為長期多飲使腎臟產(chǎn)生的尿量不斷增多，當(dāng)在單位時間內(nèi)超過輸尿管排出量后，則會導(dǎo)致腎盂積水、輸尿管代償性擴(kuò)張，加快尿液排泄進(jìn)而緩沖腎盂壓力。此外，膀胱高容量的排泄使膀胱逼尿肌代償性肥大，導(dǎo)致輸尿管遠(yuǎn)端壁內(nèi)段相對狹窄而引起功能性梗阻，進(jìn)一步使得上尿路失代償性擴(kuò)張。對于自幼發(fā)病者，可能與兒童膀胱三角區(qū)發(fā)育欠成熟及膀胱壁內(nèi)輸尿管移行部的長度較短有關(guān)，易使膀胱輸尿管反流。最后，長期高容量的排泄使膀胱失代償，尿液反流，不斷加重腎盂和輸尿管積水和擴(kuò)張，同時腎實(shí)質(zhì)因長期受到壓迫而變薄，若治療不及時可能導(dǎo)致腎功能嚴(yán)重?fù)p害[9-10]。

本例患兒的另一表現(xiàn)為生長遲緩，在CNDI 中并不少見。國內(nèi)曾報(bào)道1 例合并生長激素缺乏的CNDI患者，未予生長激素替代治療[11]。另有報(bào)道4 例腎性尿崩癥中2例因AVPR2基因變異所致CNDI患兒存在身材矮小，經(jīng)生長激素激發(fā)試驗(yàn)提示生長激素完全缺乏，予生長激素治療，效果尚未報(bào)道[12]。國外曾報(bào)道1例CNDI男童，在6月齡確診后予限鈉治療，期間出現(xiàn)生長不良；在患兒能夠添加固體輔食后，適當(dāng)增加飲食中鈉鹽量，實(shí)現(xiàn)了5.5 cm/年的生長速度，使患兒的身高和體質(zhì)量保持在第25～50 百分位[13]。除了最初的喂養(yǎng)問題可能導(dǎo)致生長緩慢，攝入大量的液體也是原因之一，其會降低患兒食欲，引起慢性體質(zhì)量下降，進(jìn)而影響生長；此外，NDI 患者也有一些原因尚不清楚的并發(fā)癥，如生長激素缺乏等。另一項(xiàng)對25例臨床診斷為NDI患者的隊(duì)列研究中，發(fā)現(xiàn)患者身材普遍矮小，但具體機(jī)制尚未明確[14]。生長激素的自然分泌量白天低于夜間，進(jìn)入慢波睡眠后生長激素分泌陡增，并延續(xù)一段時間，入睡1 小時左右血中生長激素濃度達(dá)高峰，轉(zhuǎn)入快波睡眠后又迅速減少，這種現(xiàn)象在青春期尤為顯著。本例患兒身材矮小可能因夜尿影響其夜間生長激素的正常分泌，導(dǎo)致生長激素缺乏，引起生長緩慢。

CNDI 目前沒有特異性治療，對癥支持治療為首要治療方式，如補(bǔ)充水分、保證低鈉飲食、口服藥物等，現(xiàn)常用的藥物包括氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯等，用以減輕癥狀，緩解尿路擴(kuò)張與積水，預(yù)防高鈉血癥、腎功能減退等并發(fā)癥，進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量，延長壽命[15]。新的治療方法，如利用分子伴侶進(jìn)行的變異特異性治療，已經(jīng)在動物模型中進(jìn)行了研究，但目前臨床研究的數(shù)據(jù)很少，其目的是改善NDI的臨床表型[16]。此外，基因靶向、變異特異性的治療方法在CNDI 患兒的治療中有巨大的潛能[17]。對于合并尿路擴(kuò)張的治療，主要包括藥物控制尿量、短期導(dǎo)尿，多數(shù)患兒多尿癥狀改善后腎積水可減輕或消除；但對于嚴(yán)重的膀胱不可逆性擴(kuò)大造成大量殘余尿，同時繼發(fā)輸尿管梗阻，最終危害腎功能者，需進(jìn)行手術(shù)治療。無論何種方法，其治療目標(biāo)不僅為保護(hù)腎功能，而且要提高患兒的生活質(zhì)量。其次，對于生長遲緩的兒童，經(jīng)治療后，大多數(shù)成年后仍難以發(fā)揮其全部的遺傳潛能達(dá)到遺傳身高，或達(dá)到人群的平均身高；而伴有生長激素缺乏者，雖然尚無相關(guān)機(jī)制報(bào)道，但生長激素治療不失為一個重要選擇，而開始使用生長激素的時機(jī)、停止治療的標(biāo)準(zhǔn)及其收益風(fēng)險(xiǎn)比有待進(jìn)一步研究[12]。

綜上，CNDI在臨床上除典型的多飲、多尿、煩渴等表現(xiàn)外，還可合并尿路擴(kuò)張、生長遲緩等并發(fā)癥。本例患兒多飲、多尿伴生長遲緩，影像學(xué)檢查提示存在尿路擴(kuò)張，基因檢測結(jié)果示AVPR2基因c.347（exon2）A＞T 變異，系新發(fā)變異，擴(kuò)充了AVPR 2基因變異譜。但綜合上述文獻(xiàn)的結(jié)論以及本組病例，對于合并生長激素缺乏的患者，何時開始使用生長激素、停用標(biāo)準(zhǔn)以及效果仍有待探索，同時生長激素缺乏與CNDI 之間的關(guān)系也有待進(jìn)一步研究。