以頭痛為主要表現(xiàn)的Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病1 例報告

徐 歡 湯繼宏 肖 瀟 張兵兵 師曉燕 邵藝華

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（江蘇蘇州 215025）

I型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type 1，NF1）是一種常染色體顯性遺傳的皮膚神經(jīng)綜合征，是神經(jīng)纖維瘤病中最常見的一種，兒童患病率約為1/3000[1]。NF1是由染色體17q11.2上的抑癌基因NF1變異引起，其蛋白產(chǎn)物，神經(jīng)纖維蛋白在調(diào)控細胞生長和分化中起重要作用。NF1典型的臨床表現(xiàn)包括皮膚牛奶咖啡斑、腋窩或腹股溝雀斑、多發(fā)神經(jīng)纖維瘤、特征性骨性病變及視神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。多數(shù)NF1患兒可依靠臨床表現(xiàn)及陽性家族史得到確診，但部分患兒癥狀不典型或處于早期，需結(jié)合影像學(xué)和基因檢測等手段協(xié)助診斷。本文總結(jié)分析1例以反復(fù)頭痛為主要表現(xiàn)的NF1患兒的臨床資料，并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)進行討論，以期對NF1的多樣性及診治提供一定借鑒作用。

1 臨床資料

患兒，男，10歲1個月，因反復(fù)頭痛1年入院?；純喝朐呵? 年無明顯誘因下出現(xiàn)反復(fù)頭痛，主要集中在雙側(cè)頂部，性質(zhì)模糊，為輕中度（疼痛視覺模擬評分法2～4 分，10 分制），持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘不等，1～4 次/ 月，緊張或活動可加重，休息后能稍緩解，不伴惡心嘔吐、畏光畏聲、頭暈耳鳴，與體位無明顯關(guān)系。多次至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮血管神經(jīng)性頭痛，予對癥處理后效果不佳。近1 年來患兒述頭痛發(fā)作較前頻繁，1～3次/周，性質(zhì)同前，期間查頭顱CT未見異常。為進一步診治來蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院?；純杭韧窡o特殊，為G1P1，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3 400 g?；純哼\動、語言及生長發(fā)育與同齡兒一樣。患兒父親及奶奶軀干亦有散在褐色斑塊及多發(fā)隆起結(jié)節(jié)，但均未就診，也無特殊不適，生活及工作未受影響。

體格檢查：體溫36.0 ℃，脈搏98 次/min，呼吸18次/min，體質(zhì)量32 kg，身高 142 cm，收縮壓/舒張壓（SDP/BDP）106/70 mmHg；神志清，精神可，反應(yīng)靈敏，定向力、記憶力、計算能力等無異常?；純航?～2 年出現(xiàn)右眉弓上、左鎖骨上及龜頭隆起結(jié)節(jié)，漸進性增大，各個隆起結(jié)節(jié)質(zhì)地硬，邊界欠清，活動度稍差，有輕壓痛，表面皮膚無紅腫，未及波動感，直徑約 5～10 mm；前胸及后背可見近10枚散在褐色斑塊，最大直徑約8 mm，1 歲左右出現(xiàn)。心肺腹檢查無特殊。四肢肌力及肌張力無異常，未見皮膚感覺異常，病理征未引出，腦膜刺激征陰性。

實驗室檢查：血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物、血及尿遺傳代謝產(chǎn)物檢測、銅藍蛋白、腦脊液常規(guī)及生化均無異常。眉弓B 超示右眉弓皮下探及大小約 11 mm×6 mm×3 mm 無回聲團，邊界清，透聲可，后壁回聲增強；彩色多普勒超聲未探及血流信號，即右眉弓囊性包塊。頭顱MRI 平掃示兩側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號，兩側(cè)丘腦形態(tài)稍飽滿伴信號異常（等T 1 長T2、Flair序列高信號影，圖1）。脊柱MRI平掃示左側(cè)C2-C3椎間孔及兩側(cè)腋下臂叢神經(jīng)走形區(qū)異常信號（圖2）。

圖1 頭顱MRI 平掃表現(xiàn)

圖2 全脊柱MRI 表現(xiàn)

結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)、家族史及影像學(xué)表現(xiàn)，考慮NF 1 可能。但患兒頭痛病程較長，治療效果不佳，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審核，家屬簽署知情同意書后行全外顯子家系檢測。結(jié)果顯示，患兒NF 1基因外顯子c.6177_6183del TTTAGCA（p.Leu2060Alafs*4）變異，此變異以往未見報道，亦未在 HGMD 與 gnomAD等數(shù)據(jù)庫中收錄，為新發(fā)現(xiàn)的雜合變異。其父親存在相同雜合變異，母親未檢測到變異基因（圖3）。

圖3 患兒及父母一代測序驗證圖

2 討論

NF 1是由位于17 q 11.2 號染色體上的NF 1基因雜合變異引起，該基因共包含60個外顯子，編碼一種叫神經(jīng)纖維蛋白的抑癌蛋白。該蛋白在多種細胞中表達，主要存在于神經(jīng)元、施旺細胞及膠質(zhì)細胞，在控制細胞增殖、分化、凋亡和遷移中發(fā)揮重要作用[2]。其中，約90%～95%的NF 1變異是基因內(nèi)變異，少數(shù)是包含整個NF1基因（whole-gene deletion,WGD）及其側(cè)翼序列的大片段缺失[3-4]。目前WGD被定義為以下4種：第一種缺失長1.4 Mb，包含14個基因，通常是遺傳性變異；第二種缺失長1.2 Mb，通常發(fā)生于受精卵形成之后；第三種長1.0 Mb，包含9 個基因，是非常罕見的一種變異；第四種，把缺失的基因長度及涉及基因都有巨大異質(zhì)性的一類歸為不典型缺失，它的變異起源不固定。這四種WGD 定義可以幫助臨床了解遺傳性變異類型，也有助于病情判斷及預(yù)后分析。多數(shù)NF 1基因內(nèi)變異表現(xiàn)為片段截短，包括移碼變異、無義變異及剪接變異，少數(shù)可表現(xiàn)為基因內(nèi)某段拷貝數(shù)的變異、插入變異或錯義變異。該患兒的基因報告顯示其NF1基因片段內(nèi)部缺失了一段TTTAGCA，為雜合變異，導(dǎo)致氨基酸序列2060 位由亮氨酸變?yōu)楸彼?，且隨后移碼并在3 個氨基酸后終止翻譯，可影響神經(jīng)纖維蛋白的表達。該變異為新發(fā)現(xiàn)的變異（未在 HGMD 與 gnomAD 等數(shù)據(jù)庫中收錄，gnomAD:ALL:0.000%），按照ACMG 變異分類標(biāo)準，可以歸類為“可能致病性”變異。結(jié)合患兒臨床表型及家系成員情況可明確NF1診斷，患兒該疾病來源于其父親的致病變異。

雖然NF1是一種常染色體顯性遺傳病，但臨床上有多達50%的NF 1 患者沒有任何家族史，而是通過自發(fā)變異獲得[5]。目前，人類基因變異數(shù)據(jù)庫中存在2 600多個不同的NF1基因變異點。不同的變異具有相當(dāng)大的異質(zhì)性，甚至在那些攜帶相同家族變異的親屬中臨床表現(xiàn)也有很大差異，這可能與NF1基因修飾及腫瘤組織繼發(fā)體細胞變異有關(guān)。由于NF 1基因龐大且臨床表現(xiàn)異質(zhì)性極大，目前僅有較少的基因-表型關(guān)系建立。如上面第一種WGD 常表現(xiàn)為患兒過度生長、認知功能發(fā)育嚴重落后、先天性心臟病，及相較于其他NF 1 患兒顯著增多的神經(jīng)纖維瘤。并且這部分患兒發(fā)生惡性周圍神經(jīng)鞘瘤的風(fēng)險也明顯增高。NF1基因17號外顯子c.2970-2972delAAT變異的患兒，常表現(xiàn)為單純的皮膚牛奶咖啡斑和皮膚褶皺處雀斑，很少出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤[6]。NF1基因29號外顯子的1809 號密碼子發(fā)生錯義變異常會導(dǎo)致多發(fā)的皮膚牛奶咖啡斑、視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤、身材矮小、學(xué)習(xí)能力障礙、肺動脈瓣狹窄及努南綜合征的表現(xiàn)（特殊遺傳病面容、身材矮小、先天性心臟病、血液及骨骼系統(tǒng)并發(fā)癥）。這類患兒可有或無皮膚褶皺處雀斑及虹膜Lisch結(jié)節(jié)，一般沒有明顯的神經(jīng)纖維瘤[7-8]。此外，NF1基因844-848號密碼子的錯義變異一般與淺層叢狀神經(jīng)纖維瘤、脊柱神經(jīng)纖維瘤、視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤、骨骼病變及更高風(fēng)險的惡性腫瘤相關(guān)[9]。最近，有學(xué)者又報道了NF1基因p.Arg1038Gly錯義變異與一種特殊皮膚表型相關(guān)，而不涉及神經(jīng)纖維瘤或其他并發(fā)癥[10]。在Legius綜合征中發(fā)現(xiàn)的SPRED1基因雜合變異也可導(dǎo)致與NF1疾病類似的臨床表現(xiàn)，該基因編碼另一種抑癌蛋白，但該病的臨床表現(xiàn)相對較輕，需依靠基因檢測相鑒別。NF 1 具有相當(dāng)大的表型異質(zhì)性，提示臨床醫(yī)師要仔細查體（尤其是皮膚）、及時行神經(jīng)影像學(xué)檢查和基因檢測。本患兒早期因反復(fù)頭痛于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，體格檢查未發(fā)現(xiàn)皮膚牛奶咖啡斑，頭顱CT正常，臨床醫(yī)師即排除了顱內(nèi)器質(zhì)性病變。患兒亦曾因“龜頭隆起結(jié)節(jié)”就診當(dāng)?shù)孛谀蛲饪?，未予明確診治方案。多次就診經(jīng)歷不僅延誤了其診療，也增加了患兒家庭的經(jīng)濟和心理負擔(dān)。

NF 1 患者患各種良惡性腫瘤的風(fēng)險要遠高于正常人[11]。通常，影響NF1患者生活質(zhì)量的主要是叢狀神經(jīng)纖維瘤，它由多種類型細胞組成，包括神經(jīng)軸突、施旺細胞、成纖維細胞、肥大細胞、巨噬細胞、血管及細胞外基質(zhì)[12]。約50%的NF1患者存在該類型腫瘤，可累及脊髓神經(jīng)根到末梢神經(jīng)的任何部位，最常見部位有脊柱旁（31%）、頭頸（31%）和四肢（25%）[13]。這些腫瘤雖然是良性，但是常會引起神經(jīng)痛、感覺減退、肢體活動障礙等問題。NF 1 出現(xiàn)惡性外周神經(jīng)鞘瘤的發(fā)生率為10%，通常在40歲前出現(xiàn)，往往成為這部分患者的最終死亡原因[14-15]。除視神經(jīng)膠質(zhì)瘤外，NF 1 患者顱內(nèi)病變主要累及基底節(jié)區(qū)、腦干及小腦，可引起頭痛、頭暈、惡心、癲癇、共濟失調(diào)、肌張力障礙或局灶神經(jīng)功能缺損癥狀[16]。本病例有較多結(jié)節(jié)，累及右眉弓上、左鎖骨上及龜頭等表皮部位，還累及了脊柱椎間孔及兩側(cè)腋下臂叢神經(jīng)，此外，累及基底節(jié)區(qū)的顱內(nèi)病變是患兒反復(fù)頭痛的主要原因。遠期隨訪要注意患兒這種多發(fā)異常組織增生及其造成的相應(yīng)臨床表現(xiàn)。NF 1 患者還可合并特征性的骨骼畸形、認知行為缺陷、心血管異常等問題[17-19]。NF1相關(guān)的骨科疾病多出現(xiàn)在兒童早期，表現(xiàn)為脊柱側(cè)彎、骨質(zhì)疏松、脛骨發(fā)育不良、蝶骨發(fā)育不良等。NF 1 患兒較低的智力水平、注意力困難、多動癥和自閉癥譜系障礙等問題可一定程度上影響這類人群的社會參與能力。雖然本病例目前僅有“反復(fù)輕或中度頭痛”表現(xiàn)，尚未出現(xiàn)影響其生活、學(xué)習(xí)、運動和語言功能情況，正如其父親及奶奶那樣無特殊不適，未影響壽命和社會生活等，但仍然要多方面關(guān)注其將來病情發(fā)展情況。由于目前NF 1 尚無較好的治療方案，囑該患兒定期隨訪。

NF1患者管理內(nèi)容涉及廣泛，需定期檢測患者的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)及皮膚等，如出現(xiàn)不明原因腹痛還需警惕胃腸道腫瘤。這類患兒還可能存在原發(fā)性高血壓、自閉癥譜系疾病等眾多問題。一般如果檢查發(fā)現(xiàn)異常卻沒有明顯臨床癥狀，可不考慮手術(shù)切除病變。因為腫瘤血管豐富，切除有風(fēng)險，且其復(fù)發(fā)概率較高。但是如果包塊有明顯占位效應(yīng)，或隨訪發(fā)現(xiàn)有快速增長，或有持續(xù)性的疼痛，要警惕惡變的可能。2020年4月10日，美國FDA批準selumetinib (商品名：Koselugo)用于治療小兒相關(guān)的有癥狀但無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤。該藥是強效的腫瘤信號通路相關(guān)酶抑制劑，發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長的效果[20]。目前該藥上市時間仍較短，臨床效果及不良反應(yīng)還需更多反饋資料論證。