COVID-19與心血管代謝性疾病的臨床研究進(jìn)展

韓 拓，苑 昊，葉琳櫻，江 旭，白 亮，王聰霞

1西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 西安 710004；2西安交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西 西安710061

2019年12月，COVID-19疫情爆發(fā)［1］。截止2021年1月31日，全球200多個(gè)國(guó)家和地區(qū)已累及逾1億人被確診感染，其中死亡病例已逾200 萬(wàn)例［2］。SARSCoV-2主要侵犯下呼吸道，導(dǎo)致肺部損傷，引起發(fā)熱、咳嗽、胸悶、氣短等呼吸系統(tǒng)癥狀［3］。同時(shí)，COVID-19患者還表現(xiàn)出嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)損害，包括心肌損傷、心律失常、血栓形成，甚至誘發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征［4］。研究發(fā)現(xiàn)，25%～50%的COVID-19患者合并心血管代謝性疾?。–VMD），并與病情嚴(yán)重程度和臨床結(jié)局密切相關(guān)［5］。本文將就COVID-19與心血管代謝性疾病最新研究進(jìn)展進(jìn)行回顧，并探討SARS-CoV-2引起心血管損傷機(jī)制，以期為新型冠狀病毒感染合并心血管代謝性疾病患者臨床診治提供理論依據(jù)。

1 COVID-19與心血管疾病

COVID-19患者普遍合并慢性基礎(chǔ)疾病，其中高血壓、糖尿病、心腦血管系統(tǒng)疾病等最為常見(jiàn)。Huang等［3］最早報(bào)道國(guó)內(nèi)41例COVID-19確診病例中，20%合并糖尿病，15%合并高血壓，15%合并心血管疾病。Zhou等［6］納入武漢金銀潭醫(yī)院和武漢肺科醫(yī)院收治的191例確診患者，其中48%存在合并癥，高血壓最常見(jiàn)（30%），其次分別是糖尿病（19%）和冠心?。?%）。Guan等［7］納入來(lái)自全國(guó)522家醫(yī)院的1099例確診患者中，23.7%患者至少合并一種基礎(chǔ)疾病，其中15.0%合并有高血壓，7.4%合并糖尿病，2.5%合并冠心??；危重患者中合并基礎(chǔ)疾病比例更高，23.7%合并高血壓，16.2%合并糖尿病，5.8%合并冠心病。而在COVID-19死亡病例中前3位合并癥分別為高血壓（53.8%）、糖尿?。?2.3%）以及冠心病（19.2%）［8］。CVMD還與COVID-19臨床結(jié)局密切相關(guān)，合并CVMD的肺炎患者死亡率更高。國(guó)內(nèi)研究報(bào)告了內(nèi)地44672例確診病例中，死亡1023例，粗病死率2.3%。其中未報(bào)告合并癥患者粗病死率約為0.9%，而合并CVMD 粗死亡率為10.5%，糖尿病為7.3%，高血壓病為6.0%［9］?？梢?jiàn)，COVID-19患者合并CVMD基礎(chǔ)疾病非常普遍，其病情嚴(yán)重程度與死亡率顯著升高。

目前關(guān)于COVID-19與CVMD之間的高共患病率的確切機(jī)制尚不清楚，可能與高齡人群CVMD患病率普遍較高有關(guān)［10］。COVID-19患者發(fā)病率和死亡率隨年齡顯著增加，70～79歲患者死亡率為8.0%，80歲以上則為14.8%［5］。因此，有學(xué)者認(rèn)為COVID-19患者普遍合并高血壓，可能是由于年齡及其他合并癥等混雜因素引起，并無(wú)可靠證據(jù)表明高血壓是罹患COVID-19的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。此外，衰老引起的免疫功能缺陷，可導(dǎo)致病毒脫落時(shí)間延長(zhǎng)，體內(nèi)長(zhǎng)期大量復(fù)制從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)，致使淋巴細(xì)胞耗竭、病情進(jìn)展加重［12］。淋巴細(xì)胞減低是COVID-19臨床常見(jiàn)特征，60%～80%的患者合并有淋巴細(xì)胞減低，危重患者中比例更高［3,7,13］。重癥COVID-19患者淋巴結(jié)和脾臟內(nèi)，產(chǎn)生記憶B細(xì)胞的生發(fā)中心與BCL-6+濾泡輔助性T細(xì)胞明顯減少，可能與感染后繼發(fā)的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”有關(guān)［14］。此外，感染SARS-CoV-2后可激活STAT1/IRF3炎癥信號(hào)通路，上調(diào)XAF1-、TNF-和Fas 通路，或可誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡增加［15］。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）已被證實(shí)是SARSCoV-2入侵機(jī)體的膜受體［16］。ACE2廣泛分布于人體心臟、腎臟、肺臟、胃腸道及睪丸等組織臟器中［17］，能夠拮抗經(jīng)典RAS系統(tǒng)的激活，保護(hù)器官免遭炎癥、氧化應(yīng)激過(guò)度損傷，抵抗高血壓、糖尿病和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展［18］。有學(xué)者指出，使用RAS抑制劑，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）或血管緊張素受體拮抗劑（ARBs)，可上調(diào)體內(nèi)ACE2受體表達(dá)，或可導(dǎo)致SARS-CoV-2易感性增加［19］?；趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，使用ACEI/ARBs可上調(diào)組織內(nèi)ACE2表達(dá)，但值得注意的是其所使用藥物濃度遠(yuǎn)高于臨床生理劑量。此外，目前尚缺乏直接臨床人群研究證據(jù)，尤其是ACEI/ARBs對(duì)于氣道上皮與Ⅱ型肺泡上皮內(nèi)ACE2表達(dá)影響［20］。目前，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究并未證實(shí)使用ACEI/ARB與COVID-19臨床不良結(jié)局之間的相關(guān)性［21］，甚至還可降低合并高血壓患者住院期間全因死亡風(fēng)險(xiǎn)［22］。意大利一項(xiàng)多中心橫斷面調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，COVID-19幸存患者中ACEI使用率顯著高于非幸存者［23］。紐約市一項(xiàng)大型觀察性隊(duì)列研究結(jié)果表明，使用ACEI/ARBs與未使用人群的SARS-CoV-2感染陽(yáng)性率并無(wú)明顯差異，檢測(cè)陽(yáng)性患者中病情嚴(yán)重程度在兩組人群間亦無(wú)顯著差異［24］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心、觀察性研究則證實(shí)，合并高血壓的COVID-19住院患者中，使用ACEI/ARBs患者相比未使用ACEI/ARBs或使用其他類降壓藥患者其全因死亡率均顯著降低［22］，并且單獨(dú)使用ACEI或ARBs類患者，其28天死亡率并無(wú)顯著差異［25］。其潛在機(jī)制可能包括：SARS-CoV-2結(jié)合ACE2受體后引起膜表面ACE2下調(diào)，從而導(dǎo)致ACE-Ang II-AT1R經(jīng)典通路相對(duì)亢進(jìn)，促進(jìn)氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)［26］。而ACEI/ARBs的使用可抑制RAS過(guò)度激活所介導(dǎo)的上述促炎、促氧化應(yīng)激損傷，從而改善COVID-19患者的臨床預(yù)后。

2 COVID-19與心血管損傷

研究表明，COVID-19患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)損害，包括心肌損傷、心律失常、血栓形成，甚至誘發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征［4］。其中急性心肌損傷最為普遍，表現(xiàn)為肌鈣蛋白I、肌酸激酶等心肌損傷標(biāo)志物升高［3,6-7,27］。最新研究表明，心臟損傷標(biāo)志物升高與COVID-19患者28天死亡率顯著相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)此類標(biāo)志物的預(yù)后臨界值可能遠(yuǎn)低于當(dāng)前臨床所采用的參考標(biāo)準(zhǔn)［28］。一項(xiàng)納入416例確診COVID-19患者的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)19.7%的患者在住院期間發(fā)生心臟損傷，并且是患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［29］。武漢大學(xué)中南醫(yī)院收治的138例確診病例中，16.7%患者出現(xiàn)心律失常，7.2%患者出現(xiàn)急性心臟損傷［13］。李藝等［30］研究指出COVID-19患者可出現(xiàn)包括ST-T改變、各類心律失常、QTc間期延長(zhǎng)及異常Q波等多種心電圖改變。針對(duì)100名COVID-19康復(fù)患者進(jìn)行心臟MRI檢查，發(fā)現(xiàn)78名康復(fù)患者存在心血管異常表現(xiàn)，其中60人仍存在持續(xù)心肌炎癥跡象，提示COVID-19可能導(dǎo)致長(zhǎng)期心血管后遺癥［31］。部分感染COVID-19患兒還可出現(xiàn)類“川崎病”樣表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)冠脈擴(kuò)張或冠脈瘤，隨后被診斷為“兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征”［32-33］。此外，約40%的COVID-19患者出現(xiàn)血清D-二聚體顯著升高［7］，D-二聚體>1 μg/mL亦是COVID-19患者住院期間死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6］。

目前有關(guān)SARS-CoV-2引起心血管損傷的機(jī)制研究正在不斷深入。早期研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者心臟病理切片僅見(jiàn)少數(shù)單核細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，并無(wú)其他實(shí)質(zhì)性損害［34］。而最近一項(xiàng)尸檢分析則提示，約60%的COVID-19死亡患者心肌細(xì)胞中存在病毒，超過(guò)40%患者病毒負(fù)荷較高［35］?；诙嗄芨杉?xì)胞誘導(dǎo)的類器官模型證實(shí)，SARS-CoV-2可侵入心肌細(xì)胞［36］，或可直接導(dǎo)致心肌損傷。COVID-19患者還可出現(xiàn)低氧血癥、呼吸衰竭、休克/低血壓、持續(xù)性快速性心律失常、嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、貧血等表現(xiàn)，都可導(dǎo)致心肌氧供需失衡，引起或加重心肌損傷［37］。病毒感染激活肺臟免疫細(xì)胞，后者大量釋放TNFα、IL-6等炎癥因子，導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，也可參與心肌損傷過(guò)程［38］。炎癥趨化因子還可促進(jìn)易損性粥樣斑塊進(jìn)展破裂，誘導(dǎo)促凝血因子產(chǎn)生和血流動(dòng)力學(xué)變化，導(dǎo)致局部缺血和血栓形成［39-40］，誘發(fā)急性冠脈綜合征。此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞表面亦存在ACE2受體，SARS-CoV-2可通過(guò)直接感染內(nèi)皮或免疫介導(dǎo)的免疫細(xì)胞募集導(dǎo)致與細(xì)胞凋亡相關(guān)的廣泛內(nèi)皮功能障礙［41］。COVID-19死亡患者肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中ACE2水平較高，肺毛細(xì)血管內(nèi)可見(jiàn)微小血栓形成，且血栓數(shù)量是死于流感人群的9倍［42］。內(nèi)皮損傷繼發(fā)凝血功能障礙，導(dǎo)致血管內(nèi)微血栓形成和彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）發(fā)生，血小板消耗性減低、繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，血清D-二聚體升高［43］。

3 COVID-19與代謝性疾病

COVID-19患者合并糖尿病非常普遍［7,13,38］，這可能與糖尿病人群高患病率有關(guān)。劉冰等［44］在對(duì)529例確診患者分析后發(fā)現(xiàn)，10.3%患者入院時(shí)合并有糖尿病，在由輕癥進(jìn)展為重癥的68例患者中17.6%合并有糖尿病。英國(guó)一項(xiàng)超170萬(wàn)人群研究，累及追蹤到1萬(wàn)余例COVID-19相關(guān)死亡，分析發(fā)現(xiàn)糖尿病同男性、高齡等均是COVID-19患者死亡危險(xiǎn)因素［45］。與非糖尿病患者相比，合并2型糖尿?。═2DM）的COVID-19患者需要更多的醫(yī)療干預(yù)，其死亡率和多器官損傷發(fā)生率明顯增加；相反，血糖控制理想者，較血糖控制欠佳者院內(nèi)死亡率則顯著降低［46］。最新研究表明，高血糖可加速肺部單核/巨噬細(xì)胞中SARS-CoV-2病毒復(fù)制，增加IL-6等炎癥介質(zhì)釋放，并抑制T細(xì)胞抗病毒免疫作用［47］。此外，人類胰腺α和β細(xì)胞存在ACE2受體［48］，已經(jīng)證實(shí)可被SARS-CoV-2直接感染［36］。因此，COVID-19與糖尿病之間存在雙向作用：糖尿病患者感染SARS-CoV-2后預(yù)后更差，COVID-19也可成為新發(fā)糖尿病的誘因［49］。

肥胖也是COVID-19重要危險(xiǎn)因素之一，隨著體質(zhì)指數(shù)BMI 增加，COVID-19 死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高［45］。Gao等［50］納入150名COVID-19患者研究發(fā)現(xiàn)，相比于BMI正常范圍者，BMI≥25 kg/m2的肥胖患者入院時(shí)血漿CRP水平更高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)更低，住院時(shí)間更長(zhǎng)，發(fā)展為重癥者比例更高。Tartof 等［51］回顧了6916 例COVID-19患者病歷記錄，發(fā)現(xiàn)相比于正常BMI范圍者，BMI介于40～45 kg/m2和BMI≥45 kg/m2的患者總體死亡風(fēng)險(xiǎn)比分別為2.68（95%CI:1.43～5.04）和4.18（CI:2.12～8.26）。然而，上述研究結(jié)果尚存在一定爭(zhēng)議。Anderson等［52］研究納入2466例住院患者，發(fā)現(xiàn)65歲以下肥胖患者入院期間插管或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，而≥65歲患者中則無(wú)顯著相關(guān)性。BMI值與入院時(shí)CRP、血沉、肌鈣蛋白及D-二聚體水平亦并無(wú)相關(guān)性［52］。目前關(guān)于COVID-19合并肥胖患者不良預(yù)后的相關(guān)機(jī)制尚待明確。腹部脂肪過(guò)多可限制肺臟舒張影響生理通氣［53］，加重患者低氧血癥與呼吸衰竭。肥胖患者體內(nèi)處于低度炎癥狀態(tài)，促炎因子所介導(dǎo)的免疫反應(yīng)抑制，可導(dǎo)致SARS-CoV-2易感性增加和病毒的清除延遲［54］。脂肪組織中亦存在ACE2受體［26］，可作為體內(nèi)SARS-CoV-2病毒潛在貯存庫(kù)，從而延長(zhǎng)病毒釋放時(shí)間［55］。此外，COVID-19患者中可能存在“肥胖生存悖論”。既往研究發(fā)現(xiàn)，相比于BMI正常的糖尿病患者，超重和輕度肥胖者心血管死亡和總死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%［56］。盡管肥胖增加了SARS-CoV-2感染風(fēng)險(xiǎn)以及插管和面罩通氣的困難，但COVID-19合并肥胖患者死亡風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)降低，這可能與向肥胖患者提供更積極的治療以及代謝儲(chǔ)備增加等因素有關(guān)［57］。

4 小結(jié)

CVMD 患者是COVID-19 感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群，COVID-19合并CVMD患者臨床癥狀與預(yù)后結(jié)局往往更為嚴(yán)重。而心血管損傷在COVID-19患者中亦較為常見(jiàn)，臨床診治過(guò)程中應(yīng)當(dāng)予以重視。CVMD患者應(yīng)嚴(yán)格按照指南指導(dǎo)，繼續(xù)服用他汀、β受體阻滯劑、ACEI/ARBs、阿司匹林等穩(wěn)定斑塊藥物治療，提供心臟保護(hù)［5］。院內(nèi)使用他汀類藥物可顯著降低COVID-19患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，可能與他汀類藥物對(duì)于免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用有關(guān)［58］。糖尿病患者則應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖并控制在理想范圍內(nèi)，避免感冒、受涼等使免疫力降低。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在合并T2DM的COVID-19患者中二甲雙胍的使用與酸中毒的發(fā)生率顯著相關(guān)，但與28 d死亡率并無(wú)明顯相關(guān)性。此外，二甲雙胍的使用還與減少心力衰竭和炎癥反應(yīng)顯著相關(guān)［59］。對(duì)于出現(xiàn)心血管損傷的COVID-19患者，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)與病情嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化治療，包括心電監(jiān)護(hù)、一般支持和高級(jí)生命支持治療，積極處理合并癥［28］。早期篩查重視、及時(shí)有效診治，對(duì)于降低重型及危重型COVID-19合并心血管病患者的死亡率，將會(huì)起到非常重要的作用。