晚期胃癌生存預(yù)后因素及列線圖預(yù)測(cè)模型的建立與驗(yàn)證

張力蘋，劉喜娟，林 卉，王嘉麗，張啟周

廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，廣東 佛山528200

2018年全球新發(fā)胃癌病例103萬，其中超過78.3萬人死亡，為世界上第五大最常見的癌癥和第三大癌癥相關(guān)死亡原因［1］。我國(guó)為胃癌高發(fā)地區(qū)，據(jù)2019年我國(guó)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，中國(guó)2015年胃癌發(fā)病率29.31/10萬，死亡率為21.16/10萬，其發(fā)病率及死亡率均居第3位，嚴(yán)重威脅著國(guó)人健康。我國(guó)目前胃癌早期篩查方面遠(yuǎn)不及日本，因早期胃癌癥狀不典型，當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，往往病變已進(jìn)展到晚期；80%～90%的胃癌患者初診時(shí)已是進(jìn)展期、喪失根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，且術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)多見［2］。近年來隨著針對(duì)AGC患者的化療藥物、新型靶向藥物及免疫治療藥物的不斷研發(fā)，雖總體療效及生存期有了一定提高，但患者總生存仍不樂觀。

因目前AGC總體生存不理想，國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直在探索AGC生存的預(yù)后因素以更好指導(dǎo)臨床實(shí)踐。因不同地域、不同時(shí)間和不同治療方案，有關(guān)胃癌生存預(yù)后因素的研究得出的結(jié)論也有所不同，目前認(rèn)為與AGC患者總生存相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括如下［3-8］：體能狀態(tài)（PS）評(píng)分、組織學(xué)類型、血清白蛋白水平、膽紅素水平、乳酸脫氫酶水平、轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量、骨轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、一線治療PFS時(shí)間、一線化療方案、一線化療周期數(shù)等。列線圖是建立基于風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型的一種可靠方法，在癌癥相關(guān)研究中得到了廣泛的應(yīng)用。目前國(guó)外有關(guān)于胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)、胃印戒細(xì)胞癌、胃鱗狀細(xì)胞癌、以及曲妥珠單抗時(shí)代一線含鉑方案化療后胃癌患者生存的列線圖預(yù)測(cè)模型的建立［4,9-11］，認(rèn)為可以較好幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行臨床決策。但基于多線治療，以及目前化療藥物及新型靶向、免疫藥物治療后AGC患者OS的列線圖預(yù)測(cè)模型國(guó)內(nèi)外暫未見報(bào)道。

為深入了解我院腫瘤科AGC患者的臨床特征、治療及生存情況，探索生存相關(guān)危險(xiǎn)因素、建立可靠的AGC患者預(yù)后模型，為臨床醫(yī)生對(duì)AGC患者進(jìn)行治療決策提供臨床依據(jù)，開展了此項(xiàng)研究。本研究于2019年10月10日通過廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。

1 資料和方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2015年1月～2019年12月在我院腫瘤科診治、臨床確診為AGC患者（病理學(xué)/細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)診斷），AJCC 7th分期為Ⅳ期；（2）病歷資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并第二腫瘤者；（2）合并有重要臟器功能不全者（如合并心衰、呼吸衰竭、肝功能衰竭及腎功能衰竭者）；（3）妊娠期婦女。

1.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)按實(shí)體腫瘤的療效RECIST 1.1版分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR），病情穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。客觀緩解率（ORR）為CR和PR的總和，DCR為CR、PR和SD的總和。PFS時(shí)間指從化療開始到疾病進(jìn)展的時(shí)間、或者任何原因?qū)е碌乃劳鰰r(shí)間，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。OS時(shí)間指從化療開始至死亡或末次隨訪的時(shí)間。本研究于2019年11月1日開始進(jìn)行患者生存隨訪，隨訪日期截止至2020月8月31日，失訪患者占3.3%（4/122），存活患者占23.2%（26/112）。

1.3 研究方法

采用回顧性調(diào)查分析方法，通過查詢病歷及電話隨訪記錄所有納入病例的臨床資料及生存情況，并統(tǒng)計(jì)病人死亡情況，分析臨床因素與病人死亡之間的關(guān)系，以及各因素對(duì)死亡的影響。

1.4 數(shù)據(jù)管理

采用Microsoft Excel數(shù)據(jù)庫管理軟件建立數(shù)據(jù)庫，并對(duì)有關(guān)信息編碼賦值。

1.5 統(tǒng)計(jì)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；單因素分析和生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier 法，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。所有統(tǒng)計(jì)分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為α=0.05。列線圖及校準(zhǔn)曲線是用R軟件繪制?；诙嘧兞糠治龅慕Y(jié)果，建立了1年及2年生存時(shí)間的預(yù)測(cè)模型。為了驗(yàn)證該模型的性能，計(jì)算了模型的C-index和校正曲線，以及隨時(shí)間變化的ROC、AUC和DCA，以評(píng)價(jià)模型的判別能力。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

共112例AGC患者納入本研究（包括19例胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者），其中男性60例，女性52例；年齡25～80歲，年齡51.07±1.27歲，中位年齡52歲，年齡≤65歲占80.4%（90/112）。本研究中病理類型為印戒細(xì)胞癌占20.5%（23/112），低分化腺癌占63.4%（71/112），Lauren分型為彌漫型患者占33.9%（38/112），HER2陽性患者占比21.4%（24/112）。2015～2017年期間我院胃癌患者未常規(guī)進(jìn)行微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）相關(guān)檢測(cè)，本研究中僅22 例患者有進(jìn)行MSI 檢測(cè)，其中錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（dMMR）患者4例，錯(cuò)配修復(fù)基因正常（pMMR）患者18例，dMMR 患者比例占18.2%（4/22）。初診有21.4%（18/112）患者合并肝轉(zhuǎn)移，38.4%（43/112）患者合并腹膜轉(zhuǎn)移，12.5%（14/112）患者合并腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，22.3%（25/112）患者合并>2個(gè)部位轉(zhuǎn)移（表1）。

2.2 單因素分析

對(duì)可能影響AGC患者生存期的16個(gè)預(yù)后變量進(jìn)行單因素Kaplan-Meier法分析及Log-rank檢驗(yàn)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)顯示：胃癌轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、一線治療療效達(dá)到DCR、接受治療線數(shù)、一線治療PFS時(shí)間（≤7vs>7月），以及一線是否接受手術(shù)治療共5個(gè)因素影響胃癌生存期，與AGC患者的預(yù)后密切相關(guān)（P<0.05）。而性別、年齡、病理類型、腫瘤分化程度、Lauren分型、MSI狀態(tài)、HER2狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及一線治療療效達(dá)到ORR共11個(gè)因素與AGC患者生存期無關(guān)（表2）。

2.3 多因素Cox回歸分析

將Log-rank檢驗(yàn)中P<0.2的6個(gè)因素分別進(jìn)行比例風(fēng)險(xiǎn)（PH）假定，并納入本次Cox多因素回歸模型分析，以進(jìn)一步探討影響AGC患者預(yù)后的相關(guān)因素。結(jié)果顯示，一線是否接受手術(shù)治療、治療線數(shù)、一線治療PFS時(shí)間、腹膜轉(zhuǎn)移共4個(gè)因素與AGC患者生存期顯著相關(guān)，是影響AGC患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素（P<0.05，表3)。

2.4 列線圖模型建立及驗(yàn)證

基于多因素分析的結(jié)果，綜合了4個(gè)可預(yù)測(cè)的指標(biāo)，我們構(gòu)建了一個(gè)列線圖，作為預(yù)測(cè)AGC患者1年和2年生存的模型（圖1）。列線圖顯示一線治療PFS時(shí)間（≤7月vs>7月）對(duì)預(yù)后影響最大，而合并腹膜轉(zhuǎn)移對(duì)總生存的影響最小。每一水平的變量代表不同的分?jǐn)?shù)，根據(jù)列線圖得到總分。為了驗(yàn)證該模型的性能，我們計(jì)算了模型的C-index和校準(zhǔn)曲線，證實(shí)了模型的一致性。C-index為0.785（95%CI，0.744～0.826），校準(zhǔn)曲線表明我們的模型與實(shí)際觀測(cè)結(jié)果有很好的一致性，X軸代表列線圖預(yù)測(cè)的生存率，Y軸代表實(shí)際的生存率（圖2、3）。

表1 患者臨床資料Tab.1 Clinical characteristics of the patients

此外，我們發(fā)現(xiàn)隨時(shí)間變化的ROC的曲線下面積（AUC）較大，列線圖預(yù)測(cè)模型1年及2年OS的概率，AUC 值分別為0.911（95%CI，0.883～0.940）和0.913（95%CI，0.881～0.940），（圖4、5）。進(jìn)一步繪制列線圖模型的1年及2年生存DCA，X軸表示閾值概率，Y軸表示凈收益，黑色實(shí)線表示使用列線圖預(yù)測(cè)模型的凈收益，也證實(shí)了列線圖預(yù)測(cè)模型的有效性（圖6、7）。

3 討論

胃癌目前仍是我國(guó)最常見的消化道惡性腫瘤，因其早診率低、且趨年輕化，總體治療效果欠佳，高度未滿足患者的生存需求。因AGC患者總體生存情況不樂觀，因此一直有學(xué)者在探索AGC生存及預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素，以更好指導(dǎo)臨床治療決策。Kim等［8］研究發(fā)現(xiàn)，不良的PS狀況評(píng)分、總膽紅素升高、腹膜轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移以及超過1個(gè)轉(zhuǎn)移部位，這5項(xiàng)是一線接受順鉑方案化療的AGC患者生存不良預(yù)后因素。Lu等［12］學(xué)者的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)KPS評(píng)分、體質(zhì)量指數(shù)和病理高分化是老年AGC患者生存期延長(zhǎng)的有利因素，而血清乳酸脫氫酶水平升高及多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶與預(yù)后不良相關(guān)。Qiu等［13］學(xué)者認(rèn)為T分期（P<0.001）、N期（P<0.001）、腫瘤大?。≒<0.001）和Lauren分型（P=0.003）是胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。一項(xiàng)接受多線治療的AGC患者真實(shí)世界的回顧性分析［14］，顯示AGC 一線mPFS≥6.9 月、二線mPFS≥3.5月的患者預(yù)后較好。目前外科手術(shù)在AGC中的應(yīng)用價(jià)值仍存在爭(zhēng)議。Sato等［15］學(xué)者對(duì)AGC患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，顯示：與非手術(shù)組相比，手術(shù)組的中位生存時(shí)間明顯更長(zhǎng)（53月vs11月，P<0.0001）。R0 手術(shù)是OS 良好的獨(dú)立預(yù)后因素（風(fēng)險(xiǎn)比（RR）=0.188，P=0.022）），對(duì)于提高術(shù)后長(zhǎng)期生存至關(guān)重要。初始非根治性胃切除術(shù)可以減少嚴(yán)重的腫瘤相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，并可以延長(zhǎng)部分亞組患者的總生存期，對(duì)于小于3個(gè)轉(zhuǎn)移灶的年輕患者應(yīng)考慮進(jìn)行胃癌手術(shù)［16］。姑息性胃空腸吻合術(shù)可解決不可切除的晚期胃癌相關(guān)的胃出口梗阻，可改善患者進(jìn)食，但是對(duì)PS狀態(tài)差、C反應(yīng)蛋白水平高和有化療史的患者的獲益尚不清楚［17］。

表2 晚期胃癌患者生存的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of survival of patients with advanced gastric cancer

表3 晚期胃癌患者生存多因素分析Tab.3 Cox regression analysis of survival of patients with advanced gastric

圖1 AGC患者1年及2年OS的列線圖預(yù)測(cè)模型Fig.1 Anomogram predicting the 1-and 2-year OS of AGC patients.

圖2 1年OS列線圖模型校準(zhǔn)曲線Fig.2 Nomogram model calibration curves of 1-year overall survival.

圖3 2年OS列線圖模型校準(zhǔn)曲線Fig.3 Nomogram model calibration curves of 2-year overall survival.

圖4 列線圖模型1年OS的ROCFig.4 ROC of 1-Year Overall Survival.

圖5 列線圖模型2年OS的ROCFig.5 ROC of 2-Year Overall Survival.

圖6 列線圖模型1年OS的DCAFig.6 DCAof 1-year overall survival.

本研究對(duì)當(dāng)前化療及新型靶向及免疫藥物治療下可能影響AGC患者生存的預(yù)后因素進(jìn)行分析，多因素Cox回歸分析顯示，一線接受手術(shù)治療、接受治療線數(shù)、一線治療PFS時(shí)間、腹膜轉(zhuǎn)移共4個(gè)因素與AGC患者OS顯著相關(guān)，是影響AGC患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素（P<0.05），這些在既往已發(fā)表的文獻(xiàn)中尚有不同結(jié)論。AGC伴腹膜轉(zhuǎn)移患者多合并腸梗阻、惡性腹水，合并營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者相對(duì)較多，治療耐受性差，預(yù)后不佳，本研究中也是顯示AGC伴腹膜轉(zhuǎn)移患者生存期短。本研究對(duì)一線治療包含手術(shù)治療的20例AGC患者進(jìn)行分析，手術(shù)包括胃癌姑息切除術(shù)/腹腔鏡探查術(shù)/腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)/食管空腸吻合術(shù)/腹膜結(jié)節(jié)活檢術(shù)/卵巢轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)等，顯示一線治療包括手術(shù)的AGC患者生存獲益，考慮這些選擇手術(shù)的患者大多是轉(zhuǎn)移灶比較局限，且姑息胃癌手術(shù)降低腫瘤負(fù)荷、減輕患者消化道出血及梗阻癥狀，并為接受后續(xù)系統(tǒng)抗腫瘤治療提供條件，從而達(dá)到延長(zhǎng)生存期，因此，對(duì)寡轉(zhuǎn)移的胃癌患者考慮進(jìn)行含手術(shù)聯(lián)合化療的系統(tǒng)治療方案或許是一種更佳的選擇，有望改善AGC患者生存期。一線mPFS時(shí)間較長(zhǎng)（>7月）的AGC患者腫瘤相對(duì)惰性、且對(duì)治療敏感，必然也是生存期占優(yōu)勢(shì)的人群，而能夠接受三線及后線治療的患者因總治療強(qiáng)度增加、多線多種藥物治療機(jī)會(huì)導(dǎo)致患者總生存期延長(zhǎng)。

圖7 列線圖模型2年OS的DCAFig.7 DCAof 2-year overall survival.

列線圖建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，可預(yù)測(cè)一定的臨床結(jié)局或者某類事件發(fā)生的概率，其分析結(jié)果圖形化、可視化，可幫助臨床醫(yī)生根據(jù)模型預(yù)測(cè)的預(yù)后制定臨床決策。目前大多是關(guān)于放射技術(shù)結(jié)合臨床特征診斷腹膜轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以及腫瘤患者特異性生存的列線圖模型的研究進(jìn)行報(bào)導(dǎo)［18-22］而AGC患者生存列線圖模型較少報(bào)導(dǎo)。在當(dāng)前化療聯(lián)合新型靶向及免疫藥物、多線治療條件下，AGC患者OS的列線圖預(yù)測(cè)模型暫未見報(bào)道。在本研究中，我們根據(jù)多因素分析的結(jié)果獲得了一些選定的指標(biāo)，用來構(gòu)建列線圖，以及用來預(yù)測(cè)AGC患者1年和2年OS發(fā)生率。列線圖顯示一線治療PFS時(shí)間（≤7vs>7月）對(duì)預(yù)后影響最大，而合并腹膜轉(zhuǎn)移對(duì)總體生存的影響最小。C-index用于確認(rèn)模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。越接近1，就越表明該模型具有完善的預(yù)測(cè)能力［23］。為了驗(yàn)證可預(yù)測(cè)的模型，我們計(jì)算了C-index和校準(zhǔn)曲線。在校準(zhǔn)曲線中，X軸代表預(yù)測(cè)的OS，Y軸代表實(shí)際的OS。本研究中列線圖模型的C-index 為0.785（95%CI，0.744～0.826），校準(zhǔn)曲線表明我們的模型與實(shí)際觀測(cè)結(jié)果有很好的一致性，證明了我們模型的準(zhǔn)確性和有效性。ROC和DCA是常用的預(yù)測(cè)模型，都可以用來評(píng)價(jià)不同模型的優(yōu)劣，ROC 結(jié)合了所有靈敏度與特異度通過比較AUC決定預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性，而DCA是用來預(yù)測(cè)臨床結(jié)局變量的模型，后者是根據(jù)不同影響因素構(gòu)建的模型來預(yù)測(cè)臨床結(jié)局。在這項(xiàng)研究中，我們將影響生存的這些指標(biāo)都進(jìn)行了分析（圖4～7），我們證明了列線圖預(yù)測(cè)生存的有效性和實(shí)用性。我們發(fā)現(xiàn)列線圖預(yù)測(cè)模型對(duì)應(yīng)的ROC 的1 年、2 年生存的AUC 值分別為0.911 和0.913，DCA也證實(shí)了列線圖預(yù)測(cè)模型的有效性。因我們納入均為M1的AGC患者，沒有完整TNM分期信息、未能在ROC及DCA中與TNM分期進(jìn)行生存對(duì)比。

因此，本研究為AGC患者構(gòu)建了可靠的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，AGC患者都可以根據(jù)列線圖找到一個(gè)總分，然后對(duì)未來的生存進(jìn)行評(píng)估，具有較強(qiáng)的臨床指導(dǎo)作用。對(duì)于得分高的AGC患者，臨床醫(yī)生可以更及時(shí)地做出治療干預(yù)及治療方案調(diào)整，以改善預(yù)后。我們通過多種驗(yàn)證確定了本模型的可靠性和準(zhǔn)確性，而且證明了列線圖對(duì)于AGC患者具有更好的預(yù)測(cè)，它可以為臨床工作提供更多的信息。

雖然我們?nèi)〉昧擞幸饬x的結(jié)果，但也存在一些局限性。首先，可能存在選擇偏差，因?yàn)樗屑{入這項(xiàng)研究的患者都有競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)，部分細(xì)節(jié)不完整的患者被排除在外，其次，沒有對(duì)我們的模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，而這些被認(rèn)為是最可靠的驗(yàn)證。