急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療研究新進(jìn)展

陳 晨，王福華，郭靖濤，周 江，羅東雷，代燕燕

(1.承德醫(yī)學(xué)院研究生院，河北，承德 067000; 2.承德醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)院，河北 承德 067000)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infraction, STEMI)是指急性心肌缺血缺氧性壞死，通常是指在冠狀動(dòng)脈的不穩(wěn)定斑塊破裂、糜爛基礎(chǔ)上繼發(fā)急性血栓形成，冠狀動(dòng)脈持續(xù)、完全性閉塞，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血供急劇減少或中斷，心肌細(xì)胞嚴(yán)重而持久地缺血缺氧壞死[1]。急性STEMI是世界范圍內(nèi)主要致死和致殘性疾病之一。冠狀動(dòng)脈閉塞持續(xù)時(shí)間與心肌壞死呈正比[2]，急性STEMI患者的梗死面積和預(yù)后由心肌總?cè)毖獣r(shí)間決定。冠狀動(dòng)脈閉塞20 min后自心內(nèi)膜向心外膜呈進(jìn)行性損害直至壞死，冠狀動(dòng)脈閉塞40 min、3 h、6 h、24 h，心肌壞死面積分別可達(dá)到30%、50%、70%、80%;冠狀動(dòng)脈閉塞至心肌恢復(fù)有效再灌注時(shí)間，如控制在3小時(shí)以內(nèi)，可至少挽救50%的心肌[3], 可見“時(shí)間就是心肌，時(shí)間就是生命”，早期恢復(fù)心肌有效再灌注治療，尤其是3小時(shí)內(nèi)的有效再灌注治療，可使大片瀕死心肌免于壞死，保護(hù)心室功能，改善患者預(yù)后。因此，急性STEMI的治療原則是迅速開通閉塞的血管, 盡早恢復(fù)心肌有效再灌注，目前主要治療手段包括藥物溶栓治療和急診介入治療[4-5]。近些年隨著胸痛中心在全國(guó)的建設(shè)和發(fā)展，急性STEMI診治取得了一定進(jìn)展，改善了患者預(yù)后。但自2012年以來(lái)，農(nóng)村急性心肌梗死病死率超過了城市，據(jù)統(tǒng)計(jì)2016年急性心肌梗死病死率農(nóng)村為74.72/10萬(wàn)，城市為58.69/10萬(wàn)[6]。在不具備急診介入條件的偏遠(yuǎn)農(nóng)村地區(qū)，對(duì)于急性STEMI患者，藥物溶栓治療在盡早恢復(fù)心肌再灌注上顯得尤為重要。藥物溶栓治療仍然是急性STEMI患者重要的盡早恢復(fù)心肌再灌注治療的手段。因此，目前普遍采用急診介入治療(primary percutaneous coronary intervention, PPCI)雖然明顯改善了STEMI的預(yù)后，但是選擇藥物溶栓策略，還是PPCI策略的爭(zhēng)論仍在繼續(xù)[7]。無(wú)論藥物溶栓治療還是PPCI，盡早恢復(fù)心肌血液再灌注是急性STEMI患者治療的關(guān)鍵，哪種策略能第一時(shí)間恢復(fù)心肌血液再灌注，就優(yōu)先選擇哪種策略，不能因?yàn)檠泳徎虻却齈CI而錯(cuò)失盡早再灌注的時(shí)機(jī)。檢索近些年的文獻(xiàn)顯示溶栓與PCI結(jié)合，即藥物介入策略，其臨床療效不劣于PPCI。部分文獻(xiàn)顯示先溶栓后PCI治療，術(shù)中并發(fā)癥有下降的趨勢(shì)，因此，藥物溶栓治療，對(duì)于急性STEMI患者仍然是不可忽視的再灌注治療手段，兩種手段聯(lián)合用于急性STEMI患者治療，已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，二者揚(yáng)長(zhǎng)避短、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，或可發(fā)揮最佳的臨床效果，本文就目前急性STEMI藥物溶栓治療的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 溶栓治療概況

血液中存在組織型纖溶酶原激活劑和尿激酶纖溶酶原激活劑這兩種重要的纖溶酶原激活劑，它們與纖溶作用的實(shí)現(xiàn)有著一定的關(guān)系。溶栓治療的目的在于溶解血栓，打開閉塞的冠狀動(dòng)脈，恢復(fù)心肌細(xì)胞的血液灌注，這一過程的關(guān)鍵在于應(yīng)用外源性的纖溶酶激活劑將纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶[8]。根據(jù)2019年急性STEMI診斷和治療指南[5]推薦的溶栓治療適應(yīng)證，結(jié)合目前急性STEMI患者院前溶栓的專家共識(shí)[9]，針對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間很短的早期STEMI患者，立即溶栓策略相比延遲急診PCI能使患者獲益更大，包括老年人在內(nèi)的高危人群，發(fā)病120 min內(nèi)溶栓比延遲急診PCI療效更為可觀，立即溶栓在生存率上也并不劣于PCI延遲超過120 min。藥物溶栓治療仍然是急性STEMI患者早期，特別是120 min以內(nèi)，恢復(fù)心肌再灌注的重要治療手段。

2 溶栓藥物發(fā)展與應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1溶栓藥物 發(fā)展分為4代，第一代溶栓劑以非選擇性的尿激酶(urokinase, UK)和鏈激酶(streptokinase, SK)為代表，其優(yōu)點(diǎn)在于具有很強(qiáng)的溶栓作用，同時(shí)因其無(wú)特異性，亦可能造成全身性的纖溶狀態(tài)，導(dǎo)致患者嚴(yán)重的出血等不良反應(yīng)[10]；第二代溶栓劑以阿替普酶(alteplase, rt-PA)為代表，其特點(diǎn)為在使纖溶酶原活化為纖溶酶，而后溶解纖維蛋白過程中具有較高的選擇性，但由于其半衰期較短，在臨床使用中需要掌握好藥物的用量，以及溶栓后需要抗凝治療。第三代溶栓藥物包括瑞替普酶(reteplase, r-PA)、替奈普酶(tenecteplase metalyse, TNK·tPA)等，其中大部分是在第二代的基礎(chǔ)上加以改進(jìn)，半衰期及選擇性均優(yōu)于第二代，在臨床上可單次給藥，具有較高的安全性；第四代溶栓藥物是從海洋微生物中提取的PAI-1合成抑制劑，包括XR5118和PUW等，其溶栓作用是通過提升血漿中t-PA的濃度實(shí)現(xiàn)的，不良反應(yīng)與前幾代相比最小，并且可以口服，但是目前尚無(wú)臨床觀察與應(yīng)用[11]。

2.2藥物選擇與時(shí)機(jī) 隨著溶栓藥物使血栓結(jié)構(gòu)崩解，可能激活了凝血系統(tǒng)，促使新的血栓形成，從而影響心肌再灌注。凝血酶參與纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的過程，如何抑制凝血酶的生成及滅活已生成的凝血酶，從而抑制新血栓的形成，避免再次發(fā)生心肌梗死和提高原梗死部位的再通率，降低再梗死率，抗凝起著至關(guān)重要的作用。指南[12-13]建議，接受溶栓治療的STEMI患者應(yīng)接受抗凝治療至少48 h，最好在住院期間使用8 d。在溶栓結(jié)合早期PCI的藥物介入治療策略時(shí)代，不僅強(qiáng)調(diào)溶栓前后需要抗栓治療，還嚴(yán)格規(guī)定早期PCI的時(shí)間節(jié)點(diǎn)是溶栓后3～24 h。目前推薦的抗凝藥物包括普通肝素、依諾肝素和磺達(dá)肝癸鈉。普通肝素和依諾肝素可作為所有溶栓藥物的抗凝選擇，但二者的臨床療效和出血風(fēng)險(xiǎn)存在一定差異和爭(zhēng)議。而磺達(dá)肝癸鈉僅推薦用于鏈激酶溶栓時(shí)，因其可能增加導(dǎo)管內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，不被推薦用于溶栓后接受PCI治療患者[14]。對(duì)于溶栓后接受早期PCI治療患者，目前尚無(wú)指南明確推薦特定抗凝藥物的選擇，依諾肝素與普通肝素孰優(yōu)孰劣尚無(wú)定論。

2.3常用溶栓藥物療效評(píng)價(jià)

2.3.1UK與rt-PA、r-PA比較 據(jù)宋毓青等[15]研究，將142例STEMI患者分為r-PA組和UK組行靜脈溶栓治療，UK組：UK 120萬(wàn)U溶于150 ml的0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，時(shí)間60 min。UK溶栓后60 min再通率35.2%、90 min再通率66.2%、120 min再通率81.7%，4周內(nèi)出血率29.6%，心力衰竭發(fā)生率4.2%，心律失常發(fā)生率9.9%，心絞痛發(fā)生率15.5%，再梗死發(fā)生率7.0%，病死率1.4%。r-PA組：溶栓前肝素60 U/kg靜脈注射，最大量不超過4 000 U，后予以r-PA 18 mg溶于0.9%氯化鈉溶液中，于5 min內(nèi)緩慢靜脈注射，如2 h后臨床判斷未通，則重復(fù)給藥一次，溶栓后60 min再通率39.4%、90 min再通率76.1%、120 min再通率94.4%，4周內(nèi)出血率14.1%，心力衰竭發(fā)生率8.5%，心律失常發(fā)生率12.7%，心絞痛發(fā)生率19.7%，再梗死發(fā)生率4.2%，死亡率2.8%。該實(shí)驗(yàn)研究表明：UK和r-PA組溶栓后60 min、90 min冠脈開通率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 溶栓后120 min r-PA組明顯高于UK組。張?zhí)m芳等[16]對(duì)75例STEMI患者用不同溶栓藥物靜脈溶栓治療，UK組18例：予以UK 150萬(wàn)U加入100 ml生理鹽水中于30 min內(nèi)滴注完畢，90 min血管再通者8例，再通率為44.4%，4周內(nèi)再閉塞率為5.6%，梗死后心絞痛發(fā)生率為38.9%，心力衰竭及休克發(fā)生率為22.2%，病死率11.1%；r-PA組25例：予以r-PA 10 mU靜脈注射(注射時(shí)間>2 min)，30 min后重復(fù)上述劑量一次，90 min血管再通者20例，再通率為80%，4周內(nèi)再閉塞率為4%，梗死后心絞痛發(fā)生率為20%，心力衰竭及休克發(fā)生率為12%，病死率8%；rt-PA組32例：予以r-PA 8 mg靜脈注射，隨后予以r-PA 42 mg于90 min內(nèi)滴注完畢，90 min血管再通者24例，再通率為75.0%，4周內(nèi)再閉塞率為3.1%，梗死后心絞痛發(fā)生率為31.3%，心力衰竭及休克發(fā)生率為15.6%，病死率6.3%。實(shí)驗(yàn)表明，r-PA組、rt-PA組溶栓后早期(60 min和90 min)血管開通率(76.0%、62.5%；80.0%、75.0%)高于UK組(27.8%、44.4%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究結(jié)果顯示：對(duì)于急性STEMI而言，靜脈溶栓是一種安全有效的治療方法，3種常用溶栓藥物療效均可，其中r-PA和rt-PA早期冠狀動(dòng)脈開通率要高于UK。

2.3.2rt-PA全量與半量比較 李翠萍等[17]對(duì)93例STEMI患者用rt-PA靜脈溶栓治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)全量給藥組42例中有34例血管再通，再通率83.3%，半量給藥組51例中血管再通43例，再通率78.4%，血管再通率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。出血不良反應(yīng)全量給藥組為5例(11.9%)，半量給藥組為5例(9.8%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此研究結(jié)果顯示：rt-PA溶栓再通率，全量高于半量，而出血并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Rt-PA出血風(fēng)險(xiǎn)低的原因：其一在于rt-PA在人體內(nèi)半衰期為5～8 min，停藥后很快代謝，恢復(fù)機(jī)體止血機(jī)制，這也是出血發(fā)生率低，不良反應(yīng)小的原因。其二在于rt-PA對(duì)形成血栓的纖維蛋白具有較高的選擇性，能快速溶解血栓，恢復(fù)心肌灌注，而對(duì)血漿中纖維蛋白原作用較弱，因此造成出血等不良事件發(fā)生率較低。

2.3.3院前溶栓與院內(nèi)溶栓比較 李翠萍等[17]根據(jù)93例rt-PA靜脈溶栓治療發(fā)現(xiàn)在血管再通率方面3 h(91.2%)，3～6 h(73.9%)，6～12 h(53.8%)，表明溶栓時(shí)間與血管再通率存在正比關(guān)系，溶栓時(shí)間越早，病人獲益越大。吳俊峰[18]在急性心肌梗死患者治療過程中得出院前溶栓治療對(duì)血管再通率的提高，心室功能的改善，不良心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低，患者生存率的提高都有明顯的效果。這一結(jié)論與一項(xiàng)納入急性心肌梗死患者40 708例Meta分析[19]結(jié)果類似，院前溶栓治療在血管再通率方面較院內(nèi)溶栓治療存在優(yōu)勢(shì)。

3 溶栓與PCI結(jié)合，即藥物介入策略

3.1溶栓治療、PPCI、藥物介入策略早期研究狀況分析 劉榮魁等[20]研究使用尿激酶溶栓治療急性心肌梗死，治療距發(fā)病時(shí)間越短，血管再通率及治療安全性越高，其最佳時(shí)機(jī)是在起病后6 h以內(nèi)。研究表明, 在STEMI患者中, 發(fā)病3 h內(nèi)行靜脈溶栓治療的即刻療效不遜于直接PCI，所以在沒有達(dá)到PCI條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，溶栓治療是開通閉塞血管的唯一方法[4]。2018年我國(guó)溶栓治療成功率為85.5%[21]，低于直接PCI的成功率，且只能溶解堵塞冠狀動(dòng)脈的血栓，對(duì)存在基礎(chǔ)狹窄病變的冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯改善，有較高的再缺血和再梗死發(fā)生率?？偟膩?lái)說，在再通率及不良事件發(fā)生率和遠(yuǎn)期生存率方面，PCI均高于溶栓治療。及時(shí)的直接PCI較溶栓治療能更大程度降低卒中和出血性卒中的發(fā)生率，直接PCI后達(dá)到血流TIMI3級(jí)的冠狀動(dòng)脈在90%以上，且這一改善持續(xù)可靠，但很多因素限制PCI的立即進(jìn)行[22]。相反，藥物溶栓治療簡(jiǎn)便、迅速，受客觀條件限制較少，從首次醫(yī)療接觸到開始治療的時(shí)間，明顯短于急診PCI，不同條件醫(yī)院的醫(yī)生在通過基礎(chǔ)培訓(xùn)后，均可以隨時(shí)實(shí)施溶栓治療。溶栓治療仍然是急性STEMI患者恢復(fù)再灌注不可忽視的治療手段，但單純?nèi)芩ㄖ委熅湍芡耆鉀Q患者的血管閉塞情況嗎？溶栓之后需要做何處理？目前對(duì)于溶栓成功后采取何種后續(xù)治療措施意見尚不明確，但溶栓治療不應(yīng)作為急性STEMI治療的終點(diǎn)。近年來(lái)，有學(xué)者再次提出溶栓后PCI治療策略，包括易化PCI和藥物介入策略：溶栓后2小時(shí)內(nèi)進(jìn)行PCI，稱為易化PCI；溶栓后2～24小時(shí)再行PCI，則統(tǒng)稱為藥物介入策略。但早期研究對(duì)易化PCI提出了質(zhì)疑，如ASSENT-4[23]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)溶栓后PCI組患者的預(yù)后明顯差于直接PCI組，F(xiàn)INESSE[24]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)溶栓后PCI組的出血并發(fā)癥發(fā)生率高于直接PCI組。因此，急性STEMI溶栓成功后不建議再行PCI，但需除外有嚴(yán)重的心律失常、明顯血液動(dòng)力學(xué)障礙、自發(fā)誘發(fā)缺血癥狀或左心室功能不全等情況。也就是說，溶栓對(duì)大部分STEMI患者來(lái)說是治療的終點(diǎn)，直接轉(zhuǎn)入二級(jí)預(yù)防[25]。而藥物介入策略方面，近些年藥物介入策略成為了研究熱點(diǎn)，如Wijeysundera等[26]對(duì)5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，1 235例患者溶栓后的早期PCI治療結(jié)果薈萃分析顯示，實(shí)驗(yàn)組溶栓后的早期PCI治療與對(duì)照組相比，病死率和再梗死率均明顯降低，而卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)提高。張步春等[27]薈萃分析了8項(xiàng)研究(NORDI-STEMI, TRANSFER-AMI, WEST, CARESS-AMI, CAPITAL-AMI, GRACIA-Ⅰ，SIAMI-Ⅲ，PRAGUE-Ⅰ)，共STEMI患者3 157例，分析發(fā)現(xiàn)溶栓治療后24 h內(nèi)行PCI非致死性心肌梗死發(fā)生率降低43%； 30 d復(fù)合終點(diǎn)事件(缺血事件、再梗死和心血管性死亡)發(fā)生率降低48%；再發(fā)心肌缺血發(fā)生率降低73%，而組間比較30 d出血并發(fā)癥發(fā)生率和心血管性病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上薈萃分析的研究對(duì)象均是溶栓治療后24 h內(nèi)行PCI患者，結(jié)果肯定了溶栓后早期PCI(即，藥物介入策略)的安全性和有效性，同時(shí)，近年來(lái)先后發(fā)表的TRANSFER-AMI[28]試驗(yàn)、CARESS-AMI[29]研究和NORDISTEMI[30]試驗(yàn)都再次驗(yàn)證：溶栓治療后24 h內(nèi)行PCI較單純?nèi)芩ㄖ委燂L(fēng)險(xiǎn)并不增加，但可獲得更大的收益。以上研究結(jié)果均客觀評(píng)價(jià)了溶栓后早期PCI(即，藥物介入策略)的安全性和有效性，藥物介入策略不劣于直接PCI的治療效果，甚至顯示出一定優(yōu)勢(shì)，尤其在發(fā)病3小時(shí)以內(nèi)，藥物介入治療策略更能顯示出治療的優(yōu)勢(shì)。因此，在不具備直接PCI條件時(shí)，根據(jù)患者臨床癥狀結(jié)合溶栓后24小時(shí)內(nèi)血管造影結(jié)果，進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)決定后續(xù)治療措施，必要時(shí)再行PCI，并不增加出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)，但可降低復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率、非致死性心肌梗死和再發(fā)心肌缺血病死率。目前研究尚不能確定是否在此窗口期有最佳時(shí)間窗，在最佳時(shí)間窗內(nèi)行PCI患者或許獲益更大。目前研究分析主要選取國(guó)外文獻(xiàn)，存在一定局限性，還需要更大樣本和國(guó)內(nèi)相關(guān)研究進(jìn)一步客觀分析，藥物介入策略的安全性和有效性。

3.2藥物介入策略新進(jìn)薈萃分析結(jié)果 近期發(fā)表的一項(xiàng)包含31項(xiàng)相關(guān)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的多變量網(wǎng)格Meta分析[31]，共納入發(fā)病12小時(shí)內(nèi)就診患者15 357例，將其隨機(jī)分為4組：?jiǎn)渭內(nèi)芩ㄖ委熃M4 212例，直接PCI組6 139例，藥物介入性治療組2 190例，易化PCI組2 816例。在上述4種治療策略中，直接PCI在降低死亡、非致死性再發(fā)心梗、中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)方面最有效。與單純?nèi)芩ㄖ委熃M相比，直接PCI組死亡、非致死性再發(fā)心梗、中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)分別降低27%、62%、62%。藥物介入策略組在死亡風(fēng)險(xiǎn)方面較單純?nèi)芩ㄖ委熃M降低21%。在溶栓后的兩種介入策略中，藥物介入策略組的不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于易化PCI。研究者指出，直接PCI仍是STEMI患者的首選治療方法，當(dāng)不能及時(shí)行直接PCI時(shí)，藥物介入策略因其較易化PCI和單純?nèi)芩ㄖ委熡懈偷乃劳雎?、卒中和大出血風(fēng)險(xiǎn)，可優(yōu)先考慮。上述研究進(jìn)一步肯定了藥物介入策略的安全性和有效性。

綜上所述，與單純藥物溶栓治療對(duì)比，PPCI是目前指南推薦的STEMI患者最佳治療手段。其雖明顯改善STEMI患者預(yù)后，但隨著不具備介入條件的農(nóng)村地區(qū)STEMI發(fā)病率和病死率上升，急診介入的治療優(yōu)勢(shì)受到了限制。相反，藥物溶栓治療簡(jiǎn)便、迅速，受客觀條件限制較少，從首次醫(yī)療接觸到開始治療的時(shí)間，明顯短于急診PCI，不同條件醫(yī)院的醫(yī)生在通過基礎(chǔ)培訓(xùn)后，均可以隨時(shí)實(shí)施溶栓治療。因此，溶栓治療仍然是STEMI患者恢復(fù)心肌再灌注不可忽視的治療手段，但溶栓是否成功都不應(yīng)成為STEMI治療終點(diǎn)[32]。在不具備直接PCI標(biāo)準(zhǔn)區(qū)域的患者，特別是偏遠(yuǎn)農(nóng)村地區(qū)STEMI，先行藥物溶栓，后在2～24小時(shí)內(nèi)行介入治療，即藥物介入策略，不失為一種可行的選擇[33]。二者可以揚(yáng)長(zhǎng)避短，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，實(shí)現(xiàn)較為理想的優(yōu)化的早期再灌注[21]。但何時(shí)行溶栓后早期PCI能獲得最大收益，還需進(jìn)一步臨床研究，從而確定其最佳時(shí)間窗。