急性髓細(xì)胞白血病的規(guī)范化治療

劉巧雪，魏 輝

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所，天津 300020)

急性髓細(xì)胞白血病(acute myelogenous leukemia, AML)是以原始造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞異?？寺≡鲋澈头只癁樘卣鞯膼盒约膊?，主要累及髓系，發(fā)病時(shí)骨髓中的白血病細(xì)胞大量增生，從而抑制骨髓正常造血。成年白血病患者中AML的發(fā)病率最高，且隨年齡增長而增加，男性發(fā)病率略高于女性[1]。近年來，標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植以及支持治療已極大改善AML的預(yù)后，30%～50%的60歲以下的AML患者可望獲得長期生存，但老年AML患者的治療和預(yù)后仍未有重大突破。AML的治療包括誘導(dǎo)緩解治療和緩解后治療，其常用手段是化療、靶向治療和造血干細(xì)胞移植等，其中化療是AML最基本、最重要的治療方法。緩解后治療包括鞏固治療和維持治療，需結(jié)合患者的危險(xiǎn)度分層予以綜合考慮[2-3]。誘導(dǎo)緩解治療的目的為短時(shí)間內(nèi)大量清除患者體內(nèi)的白血病細(xì)胞，達(dá)到完全緩解，使白血病的癥狀體征消失。若誘導(dǎo)治療達(dá)到完全緩解后，體內(nèi)仍殘留白血病細(xì)胞，稱為微小殘留病(minimal residual disease, MRD)。緩解后治療的目的為消滅患者體內(nèi)殘留的白血病細(xì)胞，延長緩解期，爭取長期生存[4]，其治療方案的選擇也需根據(jù)患者M(jìn)RD進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整。

1 年齡<60歲AML患者的治療

1.1誘導(dǎo)緩解治療 AML患者的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解方案為采用蒽環(huán)類藥物如去甲氧柔紅霉素(IDA)或柔紅霉素(DNR)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿糖胞苷(Ara-C，100～200 mg/(m2·d))組成的“3+7”方案，<60歲患者的完全緩解率可達(dá)60%～80%[5]。常用劑量為IDA 12 mg/(m2·d)或DNR 60～90 mg/(m2·d)第1～3天，Ara-C 100～200 mg/(m2·d)第1～7天。采用高三尖杉酯堿(HTT)替代IDA或DNR，與Ara-C組成HA方案，其完全緩解率可達(dá)60%～65%。HTT、Ara-C聯(lián)合DNR組成HAD方案，常用劑量為HTT 2～2.5 mg/(m2·d)靜脈滴注第1～7天，Ara-C 100～200 mg/(m2·d)靜脈滴注第1～7天，DNR 60～90 mg/(m2·d)靜脈滴注第1～3天。在HAD方案的基礎(chǔ)上，可以增加Ara-C的劑量，組成中劑量HAD方案，常用劑量為HTT 2 mg/(m2·d)靜脈滴注第1～7天，DNR 40 mg/(m2·d)靜脈滴注第1～3天，Ara-C 100 mg/(m2·d)靜脈滴注第1～4天，1 g/m2、q12 h靜脈滴注第5～7天[6-8]。此外，造血生長因子如粒細(xì)胞集落刺激因子能增加白血病細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，可給予適當(dāng)應(yīng)用[9-10]。

1.2緩解后治療 AML的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)結(jié)合預(yù)后危險(xiǎn)度分層進(jìn)行治療的理念，可根據(jù)患者自身意愿、一般情況、預(yù)后危險(xiǎn)度分層選擇不同的治療方案。預(yù)后良好組首選單獨(dú)使用大劑量Ara-C(3 g/m2，q12h)進(jìn)行多療程的化療。預(yù)后中等組可選擇大劑量Ara-C進(jìn)行多療程的鞏固化療，也可進(jìn)行1～2個(gè)療程的中、大劑量Ara-C化療或標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化療，之后選擇自體造血干細(xì)胞或異基因造血干細(xì)胞移植。預(yù)后不良組首選盡早行異基因造血干細(xì)胞移植。未進(jìn)行染色體核型等檢查或無法進(jìn)行危險(xiǎn)度分層者參照預(yù)后中等組的治療方案，若初診時(shí)白細(xì)胞>100×109/L，則遵循預(yù)后不良組的治療方案。若因年齡、并發(fā)癥等因素?zé)o法采用上述治療方案者，可用常規(guī)劑量的不同藥物組成化療方案進(jìn)行輪換治療。MRD是決定患者能否持續(xù)緩解和長期生存的關(guān)鍵因素，因此，通過多色流式細(xì)胞術(shù)、定量PCR等技術(shù)監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)MRD水平是預(yù)警AML復(fù)發(fā)的重要方法。鞏固治療后MRD持續(xù)高水平或先降后升者，往往提示其復(fù)發(fā)可能性較高，對(duì)此類患者應(yīng)盡早考慮造血干細(xì)胞移植治療。

1.3造血干細(xì)胞移植 造血干細(xì)胞移植由于其較高的治愈率已成為最成功的治療復(fù)發(fā)難治AML患者的手段。異基因造血干細(xì)胞移植可進(jìn)行親緣全相合外周血干細(xì)胞移植、親緣單倍型相合造血干細(xì)胞移植、無血緣關(guān)系供體造血干細(xì)胞移植和臍血移植。但由于感染和移植物抗宿主病等因素，造血干細(xì)胞移植有較嚴(yán)重的移植相關(guān)發(fā)病率和病死率，其比化療和靶向治療的不良反應(yīng)更嚴(yán)重，因此要求更為嚴(yán)格的適應(yīng)證。預(yù)后不良組首選異基因造血干細(xì)胞移植，由于首次完全緩解后的MRD陽性的AML患者存在復(fù)發(fā)的可能性，因此在其鞏固化療后也應(yīng)考慮進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植；預(yù)后良好組和預(yù)后中等組在第一次完全緩解后也可考慮自體造血干細(xì)胞移植[11-12]。異基因造血干細(xì)胞移植后的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及造血系統(tǒng)處于重建狀態(tài)，F(xiàn)ms樣酪氨酸激酶3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(Fms-like tyrosine kinase3-intenal tandem duplication, FLT3-ITD)陽性者可選擇FMS樣的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase, FLT3)抑制劑進(jìn)行維持治療，其他患者可選擇低甲基化藥物如地西他濱、阿扎胞苷等。對(duì)選擇移植的時(shí)機(jī)、移植前后新的免疫治療和化療等方法的研究，有望改善異基因造血干細(xì)胞移植的效果[11]。

1.4靶向治療 由于高強(qiáng)度化療或造血干細(xì)胞移植治療不良反應(yīng)較大，>70歲的老年AML患者難以承受?；谔囟ɑ蛐偷陌邢蛑委熌芴岣咧委煹挠行?、減弱不良反應(yīng)，有望提高患者的治愈率和生存率，其中CAR-T細(xì)胞免疫療法、酪氨酸激酶抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、單克隆或雙特異性T細(xì)胞參與抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物等是目前靶向治療的研究熱點(diǎn)[13]。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)FLT3抑制劑、異檸檬酸脫氫酶突變抑制劑、BCL-2抑制劑、脂質(zhì)體Ara-C和DNR等的相關(guān)臨床應(yīng)用。研究顯示，在標(biāo)準(zhǔn)化療(使用DNR和Ara-C進(jìn)行誘導(dǎo)治療，使用高劑量Ara-C進(jìn)行鞏固治療)后進(jìn)行多激酶抑制劑治療的患者比在標(biāo)準(zhǔn)治療后接受安慰劑治療的患者，可降低病死率，延長總體生存期和無事件生存期[14]。靶向治療為AML患者提供了新的治療選擇，甚至成為部分復(fù)發(fā)難治性AML患者的唯一治療方式，未來有望在誘導(dǎo)緩解治療中與化療相聯(lián)合，以改善患者預(yù)后、降低不良反應(yīng)[15]。

2 年齡>60歲AML患者的治療

隨著患者年齡的增加，AML的發(fā)病率越來越高。>60歲的AML患者由于其不良的細(xì)胞遺傳學(xué)因素、不能耐受化療強(qiáng)度以及化療反應(yīng)差等因素，其治療面臨著巨大的挑戰(zhàn)[16]。老年AML患者的支持性治療尤為重要，包括防治感染、預(yù)防尿酸性腎病、化療后需用粒細(xì)胞集落刺激因子促進(jìn)血細(xì)胞恢復(fù)、成分輸血等措施。針對(duì)白血病細(xì)胞特異性位點(diǎn)進(jìn)行靶向治療成為最具前景的治療方案，新的分子靶向療法與常規(guī)誘導(dǎo)化療相結(jié)合也將成為老年AML患者治療的新策略和新思路[13, 17-18]。

2.1誘導(dǎo)緩解治療 部分老年患者不能接受標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)緩解治療，僅能接受支持治療，造成了患者生存率的顯著降低。相比于單純支持治療，誘導(dǎo)緩解治療能提高老年患者的生存期并改善生存質(zhì)量[19]。老年AML患者的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解化療為蒽環(huán)類藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C的“3+7”方案，其完全緩解率40%～60%[20]。若老年患者年齡<75歲、一般狀態(tài)良好、無預(yù)后不良因素(預(yù)后不良核型、前期血液病病史、治療相關(guān)AML)，可首選標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類藥物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療。若患者年齡>75歲、一般情況差、有嚴(yán)重非血液系統(tǒng)合并癥、預(yù)后不良，需首選低強(qiáng)度化療，即應(yīng)用維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物(地西他濱或阿扎胞苷)，以使患者獲得更高的完全緩解率。

2.2緩解后治療 與年輕患者相同，達(dá)到完全緩解的老年患者也需鞏固治療以預(yù)防復(fù)發(fā)。老年AML患者緩解后可采用標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C進(jìn)行鞏固治療，也可聯(lián)合使用蒽環(huán)類藥物或HTT。對(duì)于年齡<70歲、狀態(tài)良好、預(yù)后良好的老年AML患者也可采用中劑量Ara-C進(jìn)行化療。對(duì)于狀態(tài)良好且有合適供體的患者，異基因造血干細(xì)胞移植亦為可行方案之一。老年患者經(jīng)過誘導(dǎo)和鞏固治療后，可以使用去甲基化藥物進(jìn)行維持治療，延長患者無復(fù)發(fā)生存和總體生存時(shí)間。由于目前可用的治療方法效果不佳，亟需新的有效且患者能耐受的治療方案以延長老年患者的生存時(shí)間、改善生活質(zhì)量，因此，參與臨床試驗(yàn)逐漸成為老年患者的主要治療選擇。

3 展望

AML是嚴(yán)重危害人類健康的一種惡性疾病，通過目前的治療尚不能從根本上改善患者的預(yù)后。對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后危險(xiǎn)度分層，通過分層情況進(jìn)行個(gè)體化的治療，選擇最適合患者的個(gè)體化治療方案，是目前AML較為規(guī)范化的治療?；熑允亲畛Ｓ玫闹委熓侄?，造血干細(xì)胞移植以及靶向治療的發(fā)展，為復(fù)發(fā)難治的患者及老年患者提供了治療的新思路，有可能為AML的治療帶來突破性的進(jìn)展。但是由于患者之間存在的個(gè)體差異，不同的治療手段有不同程度的不良反應(yīng)，以后仍需要進(jìn)行大量的基礎(chǔ)及臨床研究來探索。