類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性肺間質(zhì)病變治療進(jìn)展

何 欣, 黃玉琴, 青玉鳳, 張全波

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 a.老年科; b.風(fēng)濕免疫科, 四川 南充 637000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種全身炎癥性疾病，主要累及骨與關(guān)節(jié)，也常有許多關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，其中肺部受累較為常見[1]。類風(fēng)濕相關(guān)性肺間質(zhì)病變(rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease, RA-ILD)為RA患者嚴(yán)重的并發(fā)癥，約有4%～68% RA患者合并ILD[2]，為RA患者第二大死亡原因[3]。RA-ILD的發(fā)病機(jī)制并不明確，既往文獻(xiàn)報(bào)道提示高齡、男性、吸煙、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)和抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)可能為RA-ILD的危險(xiǎn)因素[1, 4-5]。RA-ILD早期臨床表現(xiàn)不明顯，容易被臨床忽視，而后期進(jìn)展為肺纖維化，易導(dǎo)致患者死亡，但目前對(duì)RA-ILD治療尚無共識(shí)，故本文將近年來RA-ILD治療進(jìn)行綜述。

1 一般治療

吸煙是RA-ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1, 4-5]，因此應(yīng)建議所有RA患者戒煙。適當(dāng)鍛煉肺功能、針對(duì)流感及肺炎接種疫苗[1-2]。對(duì)于PaO2≤55 mmHg或SpO2≤88%的患者，通常需要進(jìn)行吸氧治療[6]。

2 藥物治療

RA-ILD的治療目前并沒有明確的治療共識(shí)。無論患者肺間質(zhì)化的分型如何，主要是抗炎和(或)免疫抑制劑[1-2]及抗纖維化治療。

2.1免疫抑制

2.1.1糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC) GC一直為結(jié)締組織相關(guān)性肺間質(zhì)病變(CTD-ILD)的基礎(chǔ)治療藥物，ILD中的非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)和機(jī)化性肺炎(OP)對(duì)GC的敏感性優(yōu)于普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)[6]。GC起始劑量通常為0.5～1 mg/(kg·d)，根據(jù)病情逐漸減量[7]。GC具有劑量和持續(xù)時(shí)間依賴性的不良反應(yīng)，使用時(shí)應(yīng)該關(guān)注患者骨質(zhì)疏松、感染等情況。

2.1.2其他免疫抑制劑 如嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)及環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CYC)等的使用。

MMF是一種常見的免疫抑制劑，最初被用以器官移植后的免疫排斥反應(yīng)，近幾年在自身免疫性疾病相關(guān)肺間質(zhì)病變得到了越來越多的關(guān)注和使用。既往報(bào)道MMF可以改善CTD-ILD。一項(xiàng)研究指出，用力肺活量(FVC)逐漸下降的RA患者，MMF治療后，患者FVC增加的趨勢(shì)，且患者對(duì)MMF有良好的耐受性[8]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MMF改善了包括RA在內(nèi)的CTD患者的呼吸困難癥狀，穩(wěn)定或者改善了該組患者的肺功能，并且使得聯(lián)合使用的GC可以逐漸減量[9]。據(jù)報(bào)道，硫唑嘌呤(AZA)、MMF均使患者肺功能穩(wěn)定，但是患者對(duì)于MMF耐受性更好[10]。2019年我國關(guān)于MMF在自身免疫病治療中應(yīng)用的風(fēng)濕病專家共識(shí)[11]中指出：MMF治療CTD相關(guān)肺間質(zhì)病變有一定療效，可以作為治療的選擇之一?？傊琈MF治療RA-ILD可能有一定療效，耐受性較好，且不良反應(yīng)小，可作為RA-ILD推薦用藥。

一項(xiàng)回顧研究提示CYC聯(lián)合皮質(zhì)醇[12]對(duì)CTD-ILD是有益處的。但是，目前暫時(shí)沒有CYC對(duì)于RA-ILD對(duì)照試驗(yàn)，仍然需要進(jìn)一步的研究。

2.2傳統(tǒng)的病情改善藥物(cDMARDs) cDMARDs是RA患者的一線控制病情藥物，目前也是臨床應(yīng)用最為廣泛的藥物。同時(shí)，也有不少報(bào)道cDMARDs可能引起ILD，如甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)、來氟米特(leflunomide, LEF)等，但硫唑嘌呤似乎未見相關(guān)肺間質(zhì)病變報(bào)道[13]。

MTX仍然是指南推薦治療RA的首選藥物，可單獨(dú)使用，也是聯(lián)合其他藥物的基礎(chǔ)[14]。自1983年首次報(bào)道MTX可能與肺部病變相關(guān)后，陸續(xù)有更多關(guān)于MTX的肺不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道。然而MTX是否引起ILD一直存在爭議。目前建議臨床對(duì)已有ILD的RA患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用MTX，對(duì)嚴(yán)重或者進(jìn)行性ILD盡量避免使用MTX。如使用MTX的RA患者出現(xiàn)干咳、呼吸困難等癥狀，應(yīng)排除感染、肺栓塞、結(jié)節(jié)病后，分析是否與MTX存在因果關(guān)系，如果可疑，則停用MTX，改用肺不良反應(yīng)較小的cDMARDs，如硫唑嘌呤，并使用糖皮質(zhì)激素。

LEF也是治療RA的一線藥物，研究提示如RA患者既往存在MTX引起的肺炎，為RA-ILD的LEF肺炎患者死亡的危險(xiǎn)因素，表明在RA-ILD患者中，LEF不能作為MTX標(biāo)準(zhǔn)的替代品[6]，因此，MTX肺炎的患者應(yīng)避免使用LEF。

報(bào)道指出環(huán)孢素(cyclosporin, Cyc)對(duì)CTD-ILD是有效的，并且對(duì)于GC抵抗的ILD似乎是有效的[15]。報(bào)道1例RA-ILD患者，起初對(duì)高劑量的潑尼松和Cyc靜脈脈沖治療有反應(yīng)，隨著潑尼松龍逐漸減量肺部疾病加重，但是隨訪患者，后期成功地使用低劑量環(huán)孢素而沒有高劑量皮質(zhì)類固醇，提示環(huán)孢素對(duì)RA-ILD是有效的[16]。其他報(bào)道也提出Cyc對(duì)RA-ILD有效[17]。另外，用他克莫司(tacrolimus)和類固醇治療的11例RA-ILD患者，經(jīng)過12個(gè)月的隨訪，肺功能和呼吸困難得到了明顯改善，且沒有發(fā)生危及生命的不良事件[18]。目前環(huán)孢素、他克莫司對(duì)于RA-ILD的療效及不良反應(yīng)仍然不是很確定，有待進(jìn)一步的深入研究。

2.3靶向合成的改善病情抗風(fēng)濕藥(tsDMARDs) RA的發(fā)生及進(jìn)展受多種細(xì)胞因子影響，其中Ⅰ/Ⅱ型細(xì)胞因子與受體結(jié)合后依賴Janus酪氨酸激酶(Janus kinase, JAK)-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription, STAT)途徑傳遞炎癥信號(hào)，這也是JAK抑制劑治療RA的理論基礎(chǔ)。JAK激酶家族有4個(gè)成員，分別為JAK1、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2, tyk2), 不同靶向JAK抑制劑(JAKi)作用于不同靶點(diǎn)[19]。目前，托法替布、巴瑞替尼已經(jīng)被多個(gè)國家獲批。托法替布是選擇性JAK1和JAK3抑制劑[14]，托法替布在SKG小鼠中通過增加髓樣來源的抑制細(xì)胞并抑制Th17細(xì)胞的增殖和分化而顯著抑制了ILD的進(jìn)展，表明托法替布對(duì)RA-ILD具有潛在的治療作用, 盡管其機(jī)制仍然需要進(jìn)一步研究[20]。

2.4改善病情抗風(fēng)濕生物制劑(biological DMARDs, bDMARDs) 目前已有多個(gè)bDMARDs被批準(zhǔn)用于RA，幾乎所有bDMARDs都與肺不良反應(yīng)相關(guān)，但是他們改善肺功能及穩(wěn)定患者肺部癥狀也有較多報(bào)道[21]。

2.4.1腫瘤壞死因子抑制劑(tumor necrosis inhibitor, TNFi) TNF是屬于“TNF超家族”，這類細(xì)胞因子控制著細(xì)胞增殖、分化、程序性調(diào)控，參與炎癥和免疫反應(yīng)。正常情況機(jī)體TNF-α水平很低，而當(dāng)其病理性升高時(shí)，過量的TNF-α則會(huì)破壞機(jī)體的免疫平衡，促進(jìn)炎癥的發(fā)生[22]。TNFi通過與TNF-α受體結(jié)合，發(fā)揮抗炎、免疫抑制作用，是目前臨床應(yīng)用最廣的bDMARDs。TNFi對(duì)RA-ILD治療有效及TNFi可能引起藥物相關(guān)性ILD均有報(bào)道。TNFi對(duì)于RA-ILD的研究非常有限制，而且樣本較少，并沒有得出比較確切的結(jié)論，未來仍然需要大樣本、深入的研究?，F(xiàn)將常用的TNFi, 如英夫利昔單抗、依那西普做如下總結(jié)。

研究報(bào)道均提示提示英夫利昔單抗對(duì)于RA-ILD是有效的[23-25]，而在項(xiàng)臨床薈萃報(bào)道中指出在英夫利昔單抗輸注后的(2.38±1.03)周48.6%出現(xiàn)了ILD，并提出TNFi可能與RA中的ILD不良事件有關(guān)，但是也指出患者可能同時(shí)使用MTX等藥物，因此不能將ILD歸結(jié)于英夫利昔單抗[26]。英夫利昔單抗在RA-ILD中的研究仍然需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

在1篇個(gè)案報(bào)道中，顯示依那西普治療后，患者治療ILD后患者癥狀明顯改善[27]。在另一篇報(bào)道中，RA-ILD患者接受依那西普治療(25 mg, 每周2次)，6月患者呼吸困難、咳嗽均改善、肺功能檢查提示好轉(zhuǎn)，肺部高分辨CT顯示患者肺部情況好轉(zhuǎn)[28]。但是也有報(bào)道提示RA患者在接受依那西普治療后肺部并發(fā)ILD，特別是在同時(shí)使用MTX的情況[29]。目前，依那西普在RA-ILD中的研究比較有限，得到的結(jié)果比較有爭議，需要進(jìn)一步的研究。

2.4.2白細(xì)胞介素-6受體抑制劑(IL-6Ri) 白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)與IL-6受體結(jié)合(IL-6 receptor, IL-6-R)結(jié)合引發(fā)下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IL-6/IL-6-R軸的失衡可以導(dǎo)致多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展。以IL-6/IL-6-R軸為靶點(diǎn)的治療方式已經(jīng)被證明能緩解類風(fēng)濕等疾病[30]。托珠單抗(tocilizumab, TCZ)是被批準(zhǔn)的首個(gè)人源性anti-IL-6R單克隆抗體, 推薦用以MTX治療無效一線用藥，可以單用，也可以聯(lián)合csDMARD，歐洲推薦4周用量為8 mg/kg，美國推薦4周用量為4 mg/kg，可根據(jù)病情增加至8 mg/kg。國內(nèi)外多個(gè)研究均提示與TNFi治療的患者相比，TCZ的緩解率更高[31-32]。一項(xiàng)多中心的回顧性研究，提示TCZ在RA-ILD患者中顯示出良好的安全性[33]。2019年7月英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)發(fā)布信息, 警示已有報(bào)道使用托珠單抗出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷的病例。MHRA建議開始使用TCZ之前, 檢查丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的水平, 并在治療的前6月每4～8周復(fù)查[34]。TCZ的成功，也推動(dòng)越來越多的IL-6抑制劑如Sarilumab、sirukumab、olokizumab和clazakizumab 的研究。

2.4.3抗CD20單抗 利妥昔單抗(rituximab, RTX)靶向作用B淋巴細(xì)胞表面的CD20，誘導(dǎo)CD20陽性B細(xì)胞溶解，最初用于淋巴瘤，后來發(fā)現(xiàn)其免疫調(diào)節(jié)作用，這對(duì)許多自身免疫性疾病中都是有益的，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性細(xì)胞減少癥等。一項(xiàng)回故性研究，發(fā)現(xiàn)33例重癥ILD患者使用RTX后28例PETs穩(wěn)定或者有所改善，提示RTX對(duì)于ILD是有益的[35]；一項(xiàng)700例RA患者接受RTX治療的，治療前，56例(8%)RA合并ILD，經(jīng)RTX 治療后，3例(0.4%)被診斷為新的ILD，并且大部分患者RA-ILD患者肺功能穩(wěn)定或者改善，提出RTX似乎是一個(gè)有效的藥物[36]。另一項(xiàng)薈萃分析指出具有良好的安全性[37]。目前，RTX是有效的，可接受的治療RA-ILD的藥物，但是進(jìn)一步的研究是必要的。

2.4.4T細(xì)胞共刺激信號(hào)阻滯劑 活化的T細(xì)胞在RA患者中起著核心作用。T細(xì)胞受體識(shí)別特定抗原，隨后是一系列的共刺激信號(hào)，如CD80和(或)CD86在抗原提呈細(xì)胞表面與T細(xì)胞上的CD28受體結(jié)合, 激活后約2天，T細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)，該蛋白以比CD28更高的和力與CD80和CD86結(jié)合。CTLA-4 T細(xì)胞與CD80和CD86的結(jié)合也傳遞抑制信號(hào)以抑制T細(xì)胞活化。阿巴西普(Abatacept，ABA)是一種重組融合蛋白，包含人CTLA-4的胞外域和人IgG1的修飾Fc區(qū)，可以結(jié)合抗原呈遞表面的CD80/另外CD86，進(jìn)而干擾其與T細(xì)胞間的抗原提呈，從而制T細(xì)胞的活化[38]。另外有研究提出ABA可以干擾ACPA產(chǎn)生需要的T-B細(xì)胞，來降低RA患者疾病活動(dòng)性[39]。研究提示ABA能改善小鼠ILD[40-41]，引起了研究者對(duì)于ABA治療RA-ILD的興趣。一項(xiàng)多中心研究，63例RA-ILD患者接受ABA治療，在(9.4±3.2)月后隨訪，F(xiàn)VC在近三分之二的患者中保持穩(wěn)定，在五分之一的患者中得到改善；一氧化碳的擴(kuò)彌散力在近三分之二保持穩(wěn)定，并在四分之一的患者中顯示改善。在12個(gè)月時(shí)，因呼吸癥狀持續(xù)而行胸部HRCT掃描的22例患者中，50%患者HRCT掃描模式穩(wěn)定，8例(36.4%)改善，3例惡化。因此研究者提出ABA對(duì)于RA-ILD似乎是有效的[42]。一項(xiàng)意大利研究對(duì)接受ABA治療至少6個(gè)月的44例RA-ILD患者隨訪1年。1年后，36例患者完成了肺功能檢查，提示FVC在28/36例患者中保持穩(wěn)定(77.8%)，3例(8.3%)改善，5例(13.9%)惡化；DLCO在50%的患者中保持穩(wěn)定(18/36)，在11.1%(4/36)中惡化，在38.9%(14/36)中有所改善。研究中44例患者均行肺部高分辨CT檢查，其中31/44例(70.4%)穩(wěn)定，8例(18.2%)惡化，5例(11.4%)改善。研究者提出根據(jù)數(shù)據(jù)不能得出ABA對(duì)于RA-ILD是有效的，但是有良好的安全性，未來仍然需要更多前瞻性的研究[43]。此外，文獻(xiàn)報(bào)道ABA是生物DMARDs引發(fā)后RA-ILD惡化的獨(dú)立保護(hù)因子[44]。對(duì)ABA研究的報(bào)道，似乎其安全性是肯定的，但是其療效仍然有待進(jìn)一步研究，結(jié)合作用機(jī)制及其在小鼠中的研究提示是ABA對(duì)于RA-ILD似乎是有益的，未來仍然需要多中心、隨機(jī)的前瞻性進(jìn)一步研究。

2.5抗纖維化藥物 目前被美國抗纖維化藥物被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于特發(fā)性肺纖維化(IPF)，分別為尼達(dá)尼布和吡非尼酮，他們都有在CTD-ILD中研究。在一項(xiàng)國際雙盲RCT試驗(yàn)中，尼達(dá)尼布治療組患者52周內(nèi)的FVC下降率較低，但在主觀癥狀或臨床事件方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其主要不良反應(yīng)是腹瀉；在另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，在小鼠RA-ILD模型中，尼達(dá)尼布對(duì)關(guān)節(jié)及肺部均有效的[6]。

3 肺移植

RA-ILD肺移植報(bào)道較少。對(duì)于病情嚴(yán)重、肺功能差的RA-ILD，經(jīng)適宜的治療無反應(yīng)，并且沒有肺外禁忌可以考慮肺移植治療。但應(yīng)該嚴(yán)格準(zhǔn)守2014年頒布的的肺移植國際共識(shí)文件[45]。

4 其他疾病控制

RA-ILD患者常伴有慢性阻塞性肺疾病(COPD)，一項(xiàng)回顧性研究提示非吸RA-ILD患者約27%肺部CT提示肺氣腫，RA-ILD合并COPD的高患病率及不良預(yù)后，需要認(rèn)真遵守針對(duì)COPD的全球倡議。胃食管反流病(GERD)在RA-ILD中常見，約有50%RA-ILD患者診斷GERD，RA-ILD和GERD關(guān)系仍存在爭議，但臨床應(yīng)當(dāng)重視權(quán)衡RA-ILD患者使用抗酸藥的不確定性及收益。

RA-ILD是RA患者嚴(yán)重的并發(fā)癥，是導(dǎo)致RA患者死亡的重要原因。對(duì)于RA-ILD的治療，目前暫沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前主要是抗炎、免疫抑制劑、改善病情抗風(fēng)濕藥及抗纖維化藥物的使用。因此，未來進(jìn)一步探索RA-ILD危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制及治療是非常有必要的。