腸道菌群與尿酸相關(guān)性疾病的研究進(jìn)展

李雅楠，侯云霞，李鴻斌

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050)

高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)是一種由于嘌呤異常代謝和(或)尿酸排出減少的病理狀態(tài)，其特征是血液中尿酸水平升高，它是痛風(fēng)的病因，表現(xiàn)為炎性關(guān)節(jié)炎、疼痛和殘疾，同時(shí)還與很多疾病密切相關(guān)，如：糖尿病、高血壓、代謝綜合征、腎損害、腦卒中、心肌梗死等。無(wú)癥狀高尿酸血癥(Asymptomatic hyperuricemia, aHUA)是指血清尿酸水平升高，但尚未發(fā)生痛風(fēng)相關(guān)臨床癥狀(包括關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石或尿酸性腎病、尿路結(jié)石等)，屬于痛風(fēng)臨床前期。尿酸的有害代謝涉及的機(jī)制包括可溶性的尿酸會(huì)促進(jìn)氧化應(yīng)激，使得線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及內(nèi)皮功能障礙，腎素—血管緊張素系統(tǒng)的活化，以及促炎因子的合成和分泌增加[1-3]。根據(jù)細(xì)胞類(lèi)型的不同，尿酸也可能導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增生或凋亡(腎小管細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞)[4-7]。

血尿酸水平升高至出現(xiàn)癥狀可能需要數(shù)年至數(shù)十年時(shí)間，部分患者也可終身無(wú)任何癥狀，但隨著患者年齡和血尿酸水平的上升，血中尿酸升高持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加，約5%～15%的aHUA患者可發(fā)展成為痛風(fēng)。Hadar等[8]的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示高尿酸血癥組發(fā)生痛風(fēng)的概率比正常尿酸組高32倍。aHUA有著較高發(fā)展為痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，然而目前ACR尚未提出對(duì)aHUA的藥物管理，各國(guó)對(duì)于無(wú)癥狀高尿酸血癥是否需要降尿酸治療，存在多種不同意見(jiàn)。而現(xiàn)階段，降尿酸藥物的主要機(jī)制是抑制生成和增加排泄，這些藥物一定程度上都存在不良反應(yīng)和弊端，因此需要加大防治力度和采用創(chuàng)新性的非藥物措施來(lái)干預(yù)。

1 腸道菌群與高尿酸血癥及痛風(fēng)的關(guān)系

1.1腸道菌群參與腸道嘌呤及尿酸的代謝 人體每日生成的尿酸80%來(lái)自?xún)?nèi)源性的細(xì)胞代謝分解核酸和其他嘌呤類(lèi)化合物而來(lái)；20%來(lái)源于進(jìn)食富含核酸和嘌呤的食物經(jīng)酶消化、分解而來(lái)。生成的尿酸約 2/3 由腎臟排出，1/3被分泌到腸道，正常情況下，內(nèi)源性的尿酸也可從血液中直接分泌到腸段。腸道排泄尿酸機(jī)制包括轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及腸道益生菌，在人類(lèi)體內(nèi)，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BCRP的一些多態(tài)性變體(也稱(chēng)為ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，亞家族G，成員2，ABCG2)可將尿酸分泌到腸道[9]，Uchida等[10]的一項(xiàng)研究顯示ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在回腸表達(dá)豐富。富含核酸和嘌呤的食物進(jìn)入腸道后，大腸桿菌可分泌黃嘌呤脫氫酶將其轉(zhuǎn)化形成尿酸。研究顯示若阻斷尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腸道會(huì)導(dǎo)致血清尿酸濃度增加，這也證明了腸道機(jī)制對(duì)于尿酸水平的調(diào)節(jié)至關(guān)重要[9]。而腸道菌群是腸道嘌呤和尿酸代謝的重要執(zhí)行者，尤其是乳酸菌(Lactobacillus)和假單胞菌(Pseudomonas)參與合成尿酸降解代謝酶的合成。

1.2痛風(fēng)患者的腸道菌群特征 腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體最復(fù)雜且最重要的微生態(tài)系統(tǒng)，由細(xì)菌、真菌、病毒等構(gòu)成，其中細(xì)菌占腸道微生物總量99%以上，處于絕對(duì)主導(dǎo)地位。腸道細(xì)菌主要以厭氧和兼性厭氧菌為主，集中在厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)、放線菌門(mén)、疣微菌門(mén)、梭桿菌6大門(mén)類(lèi)，其中擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)為主要優(yōu)勢(shì)菌群，根據(jù)對(duì)人體的不同作用，腸道菌群可分為3類(lèi)：生理性菌群，是腸道微生態(tài)的優(yōu)勢(shì)菌群，與人體共生，對(duì)機(jī)體有益而無(wú)害，如雙歧桿菌和乳酸桿菌等；機(jī)會(huì)致病菌，常駐于人體腸道，正常條件下無(wú)害，在腸道微生態(tài)平衡被打破下可致病，如腸桿菌、腸球菌等；過(guò)路菌，大多數(shù)致病菌屬此類(lèi)，短暫存留于體內(nèi)，如腸道菌群發(fā)生紊亂，可大量繁殖而引起疾病，如假單胞菌、金黃色葡萄球菌等[11]。腸道微生物會(huì)因?yàn)楦鞣N情況發(fā)生變化。近年來(lái)許多新的研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者的腸道菌群與正常人相比存在數(shù)量與功能上的差異。

溫成平等[12]采用1H NMR 和 Illumina Miseq技術(shù)分別對(duì)26例男性痛風(fēng)患者和26例男性健康人糞便提取物的代謝譜和微生物群落進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示痛風(fēng)患者機(jī)會(huì)性病原體上調(diào)，例如類(lèi)桿菌、卟啉單胞菌科紅球菌、赤蘚菌科和厭氧菌科等。張和平等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在痛風(fēng)患者腸道糞擬桿菌和擬桿菌屬的解木聚糖擬桿菌富集，而普拉梭菌和假小鏈雙歧桿菌匱乏。比對(duì)人類(lèi)腸道微生物組的參考基因目錄后，發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者操刀菌群譜系存在嘌呤降解和丁酸生物合成障礙?；?3例正常對(duì)照和35例痛風(fēng)患者腸道菌群分析結(jié)果，提出了基于17種腸道菌群的痛風(fēng)腸道微生物指數(shù)(MIG)，其分類(lèi)診斷痛風(fēng)的特異性88.9%，甚至高于血尿酸水平的測(cè)定。

1.3益生菌治療高尿酸血癥 益生菌對(duì)HUA的治療是可能的突破口。飲食控制是國(guó)內(nèi)外痛風(fēng)治療的基礎(chǔ)治療措施之一[14-16]，其中酸奶和奶制品是痛風(fēng)和高尿酸血癥患者的推薦食品。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)常服食酸奶和奶制品的痛風(fēng)患者，可以降低其血尿酸水平[17-18]。進(jìn)而研究發(fā)現(xiàn)在上述食物中富含的益生菌對(duì)血尿酸有重要的調(diào)節(jié)作用。其中日本研究的PA-3 益生菌產(chǎn)品目前已在其國(guó)內(nèi)上市[19]。通過(guò)包含索氏乳桿菌PA-3酸奶來(lái)治療HUA和/或痛風(fēng)的降尿酸藥物洗脫期后的隨機(jī)雙盲對(duì)照試，25例高尿酸血癥和/或痛風(fēng)患者完成了這項(xiàng)研究。將降尿酸藥物洗脫4周后的患者隨機(jī)平均地分成接受含有PA-3和不含PA-3的酸奶飲料治療，持續(xù)8周。在研究結(jié)束時(shí)評(píng)估血尿酸水平，結(jié)果顯示8周后發(fā)現(xiàn)PA-3治療組前后血尿酸降低水平顯著高于對(duì)照組[20]。2014年大連醫(yī)科大學(xué)首次從酸菜中分離出對(duì)嘌呤代謝的兩個(gè)關(guān)鍵中間體肌苷和鳥(niǎo)苷降解率最高的菌株DM9218，其表現(xiàn)出最好的益生菌潛力，但膽汁抗性差。而馴化菌株DM9218-A對(duì)0.3%膽鹽有較好的耐受性。DM9218-A灌胃可有效降低高尿酸血癥大鼠血清尿酸水平，DM9218-A預(yù)防性治療可使高尿酸血癥大鼠血尿酸濃度明顯降低。結(jié)果提示DM9218-A可能是高尿酸血癥患者發(fā)病期輔助治療的理想選擇，DM9218-A在預(yù)防正常人群高尿酸血癥方面也具有潛力[21]。2019年Wang等[22]采用分離的乳桿菌DM9218來(lái)治療果糖誘導(dǎo)的HUA鼠，(高果糖的攝入會(huì)加劇嘌呤的降解和腸道的失調(diào)，這與高尿酸血癥的發(fā)生密切相關(guān))，DM9218的肌苷水解酶在HUA鼠大腸桿菌中異源表達(dá)，并檢測(cè)到其肌苷降解活性，DM9218降低果糖喂養(yǎng)小鼠的血清尿酸水平和肝黃嘌呤氧化酶活性，起到了治療作用。García-Arroyo等[23]也證明了含有尿酸溶菌的益生菌具有降低高尿酸血癥動(dòng)物血尿酸的能力，同時(shí)對(duì)控制血壓和保護(hù)腎臟疾病具有幫助。

2 腸道菌群調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

目前研究顯示腸道菌群與機(jī)體免疫密不可分，腸道菌群不但能促進(jìn)免疫系統(tǒng)的發(fā)育，同時(shí)也能調(diào)控免疫系統(tǒng)的功能，當(dāng)腸道菌群失調(diào)，免疫穩(wěn)態(tài)無(wú)法維持時(shí)，就可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種典型的“早期誘導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)”，具有周期性、復(fù)發(fā)性、短暫的“自體炎癥”以及細(xì)胞因子刺激的中性粒細(xì)胞增多性炎癥[24]。尿酸鹽晶體是啟動(dòng)、放大和支持炎癥反應(yīng)的主要刺激物[25]，以及由炎癥產(chǎn)生的許多不同介質(zhì)，它們?cè)谝l(fā)、放大、抑制和撲滅急性痛風(fēng)過(guò)程中的不同階段有不同的作用[24]。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射尿酸單鈉晶體(MSU)造模的痛風(fēng)鼠，進(jìn)行研究顯示腸道微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中有著至關(guān)重要的作用。將MSU注入小鼠關(guān)節(jié)內(nèi)誘發(fā)中性粒細(xì)胞流入和炎性痛覺(jué)過(guò)敏模擬急性痛風(fēng)發(fā)作。中性粒細(xì)胞是以CXCR1/2依賴(lài)性方式進(jìn)入關(guān)節(jié)的主要炎性細(xì)胞，有助于組織損傷的放大[26-27]。因此，預(yù)防中性粒細(xì)胞從炎癥部位的內(nèi)流清除，可以預(yù)防或減少組織損傷，并有助于在痛風(fēng)發(fā)作后恢復(fù)體內(nèi)平衡。Vieira等[28]研究顯示高纖維飲食和乙酸鹽(一種由腸道菌群纖維代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸)可以通過(guò)胱天蛋白酶依賴(lài)性中性粒細(xì)胞凋亡，來(lái)緩解MSU誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Cleophas等[29]也探索了丁酸鹽(由不可消化的膳食纖維經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵而產(chǎn)生的一種短鏈脂肪酸)通過(guò)特異的抑制I類(lèi)組蛋白脫乙?；?HDACs)降低了白介素1β(IL-1β)的合成從而抑制活性IL-1β的釋放，減緩了炎癥的發(fā)生。丁酸鹽是Ⅰ類(lèi)組蛋白去乙?；?HDACs)的有效抑制劑，可抑制來(lái)自健康供體和經(jīng)尿酸結(jié)晶檢驗(yàn)證實(shí)的痛風(fēng)患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞中MSU誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生[29]。張和平等[13]也發(fā)現(xiàn)了痛風(fēng)病患者腸道微生物群的特征在于合成丁酸鹽的微生物顯著減少?？诜c道益生菌不僅可以改變腸道失衡的菌群穩(wěn)態(tài)，起到促進(jìn)消化，改善食滯，促進(jìn)腸道分解蛋白質(zhì)和脂肪，加速包括尿酸在內(nèi)的毒素排泄，恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，抑制非益生菌的定植，增強(qiáng)腸道黏膜屏障抵抗感染的能力[30]，而且可以彌補(bǔ)腸道丁酸生成缺陷，抑制HDACs，減少痛風(fēng)的急性發(fā)作。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，腸道菌群的失調(diào)一方面導(dǎo)致了腸道內(nèi)尿酸代謝過(guò)程受阻，使得機(jī)體血尿酸水平升高；另一方面，腸道菌群的失調(diào)使得尿酸鹽晶體導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)不能緩解。而機(jī)體血尿酸水平升高與尿酸鹽蓄積所導(dǎo)致的炎癥會(huì)進(jìn)一步影響腸道菌群的數(shù)量和種類(lèi)，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步深入探究。因此，清晰的認(rèn)識(shí)腸道菌群在高尿酸血癥及痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制中扮演的角色是未來(lái)的研究重點(diǎn)，以期為aHUA提供安全、有效、精確的腸道微生態(tài)治療方法。