肝硬化頑固性腹水的治療

佟印妮，黃艷冊，鄭吉敏

(1.華北理工大學(xué) 研究生學(xué)院，河北 唐山 063210；2.河北省人民醫(yī)院 消化科，河北 石家莊 050051；3.河北北方學(xué)院 研究生學(xué)院，河北 張家口 075000)

肝硬化腹水的形成主要是由門靜脈高壓、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)異常激活、低蛋白血癥等方面共同作用的結(jié)果[1]。腹水形成后，肝硬化患者的1年死亡風(fēng)險在15%左右，而5年內(nèi)的病死率高達44%，腹水患者5年內(nèi)發(fā)展為頑固性腹水(refractory ascites, RA)的概率約16.7%[2]。RA會大大增加肝硬化患者的病死率，故應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)RA并對其進行針對性治療。EASL指南推薦的肝硬化RA診斷標準為[3]：(1)大劑量利尿劑(螺內(nèi)酯400 mg/d, 呋塞米160 mg/d)和限鈉飲食(氯化鈉低于5 g/d)治療至少1周無應(yīng)答；(2)出現(xiàn)與利尿劑相關(guān)的嚴重并發(fā)癥或不良反應(yīng)。但目前國內(nèi)外針對RA的診斷標準在利尿劑劑量方面尚未達成一致，我國RA的診斷標準如下[1]：(1)大劑量利尿劑(螺內(nèi)酯160 mg/d, 呋塞米80 mg/d)治療超過1周或間斷行放腹水聯(lián)合白蛋白治療2周腹水無明顯變化；(2)出現(xiàn)不易控制的與利尿劑相關(guān)的并發(fā)癥或不良反應(yīng)。本文將對RA的治療現(xiàn)狀做一概述。

1 一線治療

1.1一般治療 首先應(yīng)明確腹水形成的病因，盡可能從病因上治療肝硬化腹水，如戒酒、抗病毒治療等。其次要限制鈉鹽的攝入，限鹽有利于減少腹水的形成，而長期限鹽又會加重營養(yǎng)失調(diào)并引起低鈉血癥。低鈉血癥會導(dǎo)致RAAS系統(tǒng)過度激活，最終使腹水更加難以控制，故應(yīng)結(jié)合RA患者的實際情況，合理限鹽[4]。

1.2常規(guī)利尿劑治療 肝硬化RA患者單用常規(guī)利尿劑治療效果較差。呋塞米與螺內(nèi)酯聯(lián)合使用的療效及安全性要高于單獨使用螺內(nèi)酯。螺內(nèi)酯的常規(guī)用量上限為100 mg/d，最大劑量不超過400 mg/d；而呋塞米常規(guī)用量上限為80 mg/d，最大劑量不應(yīng)超過160 mg/d[1]。

2 二線治療

2.1新型利尿劑 近年來常用于治療RA的新型利尿劑托伐普坦是一種口服的血管加壓素V2受體拮抗劑。它可增加水的排泄，而不改變電解質(zhì)水平[5]。托伐普坦可顯著增加初始尿量，且療效不受血清白蛋白水平的影響[6]。Hiramine等[7]研究表明，長期使用托伐普坦可以提高肝硬化RA患者的生存率，在治療早期血清白蛋白和總膽固醇的水平會增加，可改善患者的營養(yǎng)狀況。肝硬化RA患者常合并低鈉血癥，血鈉水平越低，往往提示病情越嚴重，預(yù)后越差，故應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)并糾正低鈉血癥。一項多中心隊列研究認為托伐普坦可以改善失代償期肝硬化患者的低鈉血癥，可提高其短期生存率[8]。托伐普坦對RA，尤其是伴有低鈉血癥的RA患者治療效果顯著，并可減少大劑量常規(guī)利尿劑(螺內(nèi)酯、呋塞米)的使用。但目前尚需要更多關(guān)于托伐普坦對肝硬化RA療效、用量等方面的大數(shù)據(jù)臨床研究，使其更好地應(yīng)用并指導(dǎo)肝硬化RA伴/不伴低鈉血癥的治療。

2.2收縮血管活性藥物

2.2.1特利加壓素 特利加壓素是一種血管加壓素類似物，既往常用于肝硬化患者食管胃底靜脈曲張破裂出血的治療，最近也已在RA中進行了研究。邢楓等[9]通過多中心、非隨機臨床對照試驗將111例符合條件的肝硬化RA患者行2周臨床治療，并對其進行4周隨訪發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)使用利尿劑、白蛋白等治療的基礎(chǔ)上，加用特利加壓素組的患者可明顯增加肝硬化RA患者平均動脈壓與24 h尿量, 改善腎功能及促進腹水消退, 對合并急性腎損傷患者的作用更為顯著。特利加壓素還可以改善全身炎癥反應(yīng)綜合征患者的腎功能并逆轉(zhuǎn)I型肝腎綜合征[10]。

2.2.2米多君 米多君是α1腎上腺素能受體激動劑。研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)利尿劑治療的基礎(chǔ)上加用米多君可提高肝硬化RA患者的反應(yīng)率，有助于控制腹水，顯著增加尿量及平均動脈壓，但是否可以增加患者的生存率尚存在爭議[11-12]。目前國內(nèi)外關(guān)于米多君治療RA的研究有限。

2.3大量抽腹水(large volume paracentesis, LVP) LVP是一種相對安全，且操作簡單，可有效、快速治療腹水的方法，?？捎糜陂T診治療。但LVP只能暫時緩解RA患者腹脹等癥狀，不能從根本上治療RA，對患者的生存率無明顯改善，而且還可能會增加營養(yǎng)不良的風(fēng)險。Lin等[13]對163例腹水患者，其中包括142例術(shù)前INR>1.5，55例術(shù)前血小板計數(shù)低于50×109g/L的患者行LVP治療，在術(shù)中及術(shù)后均未發(fā)現(xiàn)明顯手術(shù)相關(guān)的出血或并發(fā)癥，故術(shù)前可能無需長時間糾正INR水平及血小板減少癥。有些患者在LVP術(shù)后可能會出現(xiàn)穿刺后循環(huán)功能障礙(post-paracentesis circulatory dysfunction, PPCD)，PPCD 具有潛在的進展性，治療選擇有限，因此需要積極的預(yù)防PPCD的發(fā)生。白蛋白是臨床上預(yù)防PPCD最常用的方法，EASL指南建議每放1 L腹水，輸注8 g白蛋白[3]，但有研究表明半劑量白蛋白(4 g/L)預(yù)防PPCD效果與其類似[14]。

2.4輸注白蛋白 白蛋白輸注療法可以通過糾正低蛋白血癥來減輕腹水。Di Pascoli等[15]通過對70例肝硬化RA患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，長期使用白蛋白(每周20 g)治療組患者24 個月累積病死率明顯低于對照組(41.6% vs 65.5%；P=0.032)，且肝性腦病、自發(fā)性細菌性腹膜炎和其他感染的發(fā)生率也低于對照組。但白蛋白價格昂貴，長時間輸注會給患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。

2.5經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門靜脈分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS) TIPS是經(jīng)頸靜脈入路，在門靜脈的分支與肝實質(zhì)內(nèi)肝靜脈分支之間建立人工分流通道，可有效降低門靜脈壓力，常用于治療肝硬化門靜脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張破裂出血和RA等。Salerno等[16]在比較TIPS與LVP聯(lián)合白蛋白治療肝硬化腹水療效的研究中，發(fā)現(xiàn)TIPS組腹水控制得更好，且明顯減少了LVP的次數(shù)，提高了患者的生存率。既往研究表明TIPS術(shù)后易引起肝性腦病[17]。2019年中國門靜脈高壓TIPS實踐指南指出，應(yīng)用TIPS專用支架或從門靜脈左支建立分流道等可以降低TIPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生[18]。裸金屬支架TIPS長時間置于體內(nèi)，易發(fā)生堵塞。而聚四氟乙烯(polytetraflfluoroethylene, PTFE)覆膜支架可產(chǎn)生更高的通暢率，降低支架阻塞的發(fā)生率，減少血栓形成及內(nèi)膜增生，提高患者的生存率[17]。Bucsics等[19]研究發(fā)現(xiàn)與反復(fù)LVP聯(lián)合白蛋白治療肝硬化RA相比，ePTFE-TIPS可以更好地控制腹水，且改善RA患者的1年生存期，而肝性腦病的風(fēng)險并未明顯增加。但傳統(tǒng)的覆膜支架與裸金屬支架相比順應(yīng)性較差，易引起肝靜脈或門靜脈端"蓋帽"，而導(dǎo)致分流道閉塞[20]。近年，我國學(xué)者使用Viabahn支架行個體化TIPS治療RA, 可有效降低分流道失功率及TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)生率且RA緩解率高達87.5%[21]。目前關(guān)于TIPS用于治療肝硬化RA的長期生存效益及是否會增加肝性腦病的風(fēng)險尚存在爭議，需要更多的臨床研究及制定個性化的TIPS治療方案，以更好的治療RA，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

3 三線治療

3.1自動化低流量腹水泵(alfapump, AP) AP又稱阿爾法泵，是近年來研制出的治療RA的新技術(shù)。AP是一種可在體外充電的皮下植入式裝置，可通過膀胱不斷排泄腹水，該設(shè)備在腹腔和膀胱中裝有傳感器, 可對腹水進行個性化處理。但AP是向人體內(nèi)植入異物，故容易發(fā)生感染。一項隨機對照試驗表明，與LVP相比，AP減少了RA患者對LVP的需求，并改善了生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況[22]。Wong等[23]也證實AP可有效減少RA患者對LVP 的需求，此外，腹水的控制情況和生活質(zhì)量也都得到了顯著改善，但植入AP的患者中至少有40%發(fā)生了感染。常規(guī)預(yù)防性使用抗生素可能減少細菌感染發(fā)生次數(shù)[23]。AP仍需要進行技術(shù)和程序方面的改進，以減少不良反應(yīng)和再次干預(yù)的發(fā)生率。

3.2腹水濃縮回輸治療(concentrated ascites reinfusion therapy, CART) CART是將腹水中的中、小分子及水濾過，濃縮后的腹水回輸至腹腔。CART是臨床上用于治療RA的常用方法之一。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CART可以使RA患者白蛋白、總蛋白和腎小球濾過率顯著增加[24]。發(fā)燒和濾過膜堵塞是CART的常見不良反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)在行CART前注射類固醇激素可以預(yù)防體溫升高、降低發(fā)熱頻率[25]。Yoshizawa等[25]采用外部壓力式過濾方法構(gòu)建了改進的CART系統(tǒng)，它可以通過監(jiān)測濾過速度及壓力的變化，判斷濾過膜是否堵塞，并執(zhí)行濾過膜的清洗功能；這種改良的CART系統(tǒng)可以一次性最大限度地處理6 L的腹水，且能將更多的自身蛋白回輸至體內(nèi)。CART是治療腹水的新技術(shù)，我國對其在RA中的應(yīng)用報道有限，未來需要更多的臨床研究及系統(tǒng)的改進，以減少其不良反應(yīng)，更好的用于臨床中腹水的治療。

3.3肝移植 肝移植是逆轉(zhuǎn)門脈高壓并治愈肝硬化的唯一方法。肝移植后，由于腹水形成引起的肝臟病理生理功能的破壞需要一段時間才能完全逆轉(zhuǎn)，所以仍必須堅持低鈉飲食，直到腹水消除為止。肝移植供體較少、價格昂貴，且移植后并發(fā)癥較多，故限制了其臨床應(yīng)用。

3.4其他 腹腔-靜脈分流術(shù)治療RA的并發(fā)癥較多，目前已很少使用。腎臟替代治療臨床應(yīng)用及研究較少。

4 聯(lián)合治療

當(dāng)RA單一治療不能達到滿意效果時，?？刹捎寐?lián)合治療方案。研究發(fā)現(xiàn)CART聯(lián)合特利加壓素能有效減少RA患者腹水量、改善肝腎功能、縮短住院時間[26]；CART聯(lián)合間斷性白蛋白輸注治療RA的長期有效控制率為90%, 患者1、2、3年生存率分別為100%、95%、80%[27]。在常規(guī)利尿劑的基礎(chǔ)上加用特利加壓素和白蛋白或加用米多君均可提高RA反應(yīng)率，有助于控制腹水[9, 11]。故臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的情況，采取個性化治療方案，以提高RA患者的生存率，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

5 其他治療方案

利福昔明、可樂定、非選擇性β受體阻滯劑、奧曲肽等雖未在我國肝硬化RA的治療指南中明確提出，但國內(nèi)外已有不少研究發(fā)現(xiàn)這些藥物在RA治療中存在明顯的益處，其有望成為RA治療的新方法。

5.1利福昔明 利福昔明是利福霉素的衍生物，是一種廣譜抗生素。Kalambokis等[28]發(fā)現(xiàn)利福昔明改善了肝硬化腹水患者門靜脈高壓癥的高動力循環(huán)狀態(tài)和腎功能，顯著提高了腎小球濾過率，降低了腎素-醛固酮軸活性，降低了內(nèi)毒素、IL-6和TNF-α的水平。近期也有研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，加用利福昔明200 mg 2次/d，治療2周組的RA患者體重明顯降低，腹水消退顯著，改善了患者6個月的生存率，降低了肝硬化RA患者的全身炎癥反應(yīng)，上述作用機制可能是通過調(diào)節(jié)腸道細菌的結(jié)構(gòu)和功能實現(xiàn)的[29]。肝硬化RA患者易并發(fā)自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征等，并發(fā)癥的出現(xiàn)會加重RA的癥狀，影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，長期服用利福昔明有望減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善RA患者腸道微生態(tài)環(huán)境，提高患者的生存率，但目前國內(nèi)外關(guān)于利福昔明治療RA的研究有限，未來需要長期、大量的試驗來證實其療效。

5.2可樂定 可樂定是一種α2腎上腺素受體激動劑。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[30]，可樂定治療1個月后的RA患者，24小時尿鈉和尿量顯著增加，可樂定能有效抑制RAAS系統(tǒng)，可樂定、米多君及其組合在控制腹水方面優(yōu)于僅使用常規(guī)利尿劑，目前關(guān)于米多君、可樂定等新型藥物在肝硬化RA中的應(yīng)用價值的研究數(shù)據(jù)有限。

5.3非選擇性β受體阻滯劑(nonselective beta-blockers, NSBB) NSBB可以降低門靜脈壓力，近年來關(guān)于其在治療肝硬化腹水中存在很大爭議。Aday等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化腹水患者中加用NSBB，可以顯著降低患者的病死率(6.7% vs 18.1%)，提高生存率。但Serste等[32]發(fā)表的一項研究顯示，接受NSBB治療的RA患者相比，未接受NSBB治療的患者病死率更高。Krag等[33]則提出NSBB治療"窗口期"的假說，該假說指出在窗口期開放時，使用NSBB可改善肝硬化患者的生存率，但當(dāng)患者出現(xiàn)明顯的循環(huán)系統(tǒng)改變、RA等會導(dǎo)致窗口期關(guān)閉，對患者產(chǎn)生有害作用，其機制可能是由于NSBB對心臟具有負性肌力作用加重了肝硬化RA患者的循環(huán)功能障礙，并最終導(dǎo)致器官灌注不足而死亡[33-34]。2018年EASL指南[3]提出，RA患者使用NSBB時應(yīng)格外注意，避免使用高劑量NSBB。

5.4奧曲肽 奧曲肽是一種人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，具有選擇性收縮內(nèi)臟血管的作用。研究表明奧曲肽可以有效降低門靜脈壓力，收縮內(nèi)臟血管，小劑量奧曲肽對肝硬化RA治療效果顯著[35]。奧曲肽是否可以成為治療RA的新方案，尚需進一步證實。

6 小結(jié)與展望

RA對患者的生存率、生活質(zhì)量等均產(chǎn)生了嚴重的影響，及時發(fā)現(xiàn)并治療腹水是非常關(guān)鍵的。首先要明確腹水發(fā)生的病因，并合理限制鈉鹽的攝入，選擇敏感的利尿劑。對于上述治療效果欠佳的RA患者，在限鹽、營養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上，需要結(jié)合自身情況，聯(lián)合LVP、白蛋白輸注、TIPS等治療。有條件的患者可以采用肝移植治療。利福昔明、米多君、可樂定、奧曲肽、CART、AP等新型治療方案有望更好地治療RA，但目前仍需要對其進行大量的臨床研究，以改善患者預(yù)后，提高生存率。