中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

牛建明，杜志鋒

1承德醫(yī)學(xué)院，河北承德067000；2承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德067000

骨質(zhì)疏松癥（OP）是由于骨量減少及骨微結(jié)構(gòu)惡化而導(dǎo)致的全身性骨病，其結(jié)果是骨骼變?nèi)酰瑢?dǎo)致脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加［1］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于OP的治療通常以藥物治療為主，常予以激素類藥物、阿侖膦酸鈉、唑來膦酸等藥物以期降低患者骨折的發(fā)生率［2］。但是，此類治療在臨床上常帶來極大的風(fēng)險(xiǎn)，在治療過程中反而會增添患者的痛苦，帶來難以預(yù)料的傷害。近年來，中醫(yī)對OP的治療取得了良好的效果，通過運(yùn)用辨證論治的思想，選用中藥、方劑、針法、灸法等措施有效地治療OP，充分累積了卓有成效的臨床經(jīng)驗(yàn)。因此，對中醫(yī)治療OP進(jìn)行深入探索以及全面推廣顯得尤為關(guān)鍵。

1 OP的病因病機(jī)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，OP的發(fā)病機(jī)制是多因素的。如生長激素活性、肌肉骨骼功能、飲食中鈣和維生素D攝入量以及遺傳因素等，都影響了骨重建的過程［3］。而骨形成途徑甲狀旁腺激素（PTH）、核心結(jié)合因子α1（Cbfa1）、Wnt/β-catenin的失調(diào)、骨吸收途徑核因子-κB受體活化因子配基（RANKL）或肌肉生長抑制素（Myostatin）的激活則是OP發(fā)病的主要機(jī)理［4］。

追溯中醫(yī)發(fā)展歷史，并沒有OP這一專業(yè)名詞。但經(jīng)過中醫(yī)特有的辨證論治思路，此類諸病已歸納到醫(yī)書上“骨痿、骨極、骨枯”等范疇［5］。中醫(yī)是從人體特有的屬性入手，將五臟與外候緊密相連。腎為精之處，腎之精氣當(dāng)為陰陽之大灶。故OP的基本病機(jī)當(dāng)為腎精之虛虧，且正氣不存，陰陽難調(diào)。闡述其理，當(dāng)遵唐公《醫(yī)經(jīng)精義》之要，腎為精之處，以其精孕育而誕骨。以其骨合髓，以潤其升。故精髓相伴而行，相依為生。精足則髓強(qiáng)，髓強(qiáng)意骨安。如此，榮衛(wèi)得升，精髓得華，肌肉滿壯，筋腱有力。反之，一傷諸傷，腎精已虧，髓液失所，竭澤難養(yǎng)，常以誘發(fā)OP等癥?！端貑枴酚醒?，肝之合筋，其意榮爪，故以乙癸同源。一則使其精血相互生化，肝藏血，腎藏精，肝強(qiáng)則腎不虛。另當(dāng)推動二者氣機(jī)活動，肝氣充足，筋膜堅(jiān)韌，氣機(jī)調(diào)達(dá)，則骨有所養(yǎng)；若肝氣不足，其運(yùn)行氣機(jī)頗顯無力，故有筋膜松弛，骨失所養(yǎng)，榮衛(wèi)失所。脾居中央之所，灌溉四方，以潤多竅，溫養(yǎng)諸骨。且脾與腎相互滋生，先天奠基，后天溫養(yǎng)實(shí)為上策。氣血生化得宜，滋補(bǔ)肝腎運(yùn)養(yǎng)得當(dāng)，如此即為大成之用?！端貑柤ⅰの迮K生成》當(dāng)論脾主肉，運(yùn)化水谷之精，生養(yǎng)肌肉，以肉溫骨，以骨增肉。此外脾屬土，腎屬水，土克水，脾虛會進(jìn)一步影響腎精之虧虛，骨骼化生原料不足，骨骼失養(yǎng)，致使OP的發(fā)生?！蹲C治要訣》云：“痛則不通，通則不痛”，端察其理，OP之臨床疼痛難忍之證多為氣血失和，血瘀之過。瘀血阻滯氣機(jī)，筋脈調(diào)達(dá)不利，皮膚失潤，腠理難密。諸臟失于運(yùn)轉(zhuǎn)，肝、脾、腎等升降失常，協(xié)調(diào)不利，經(jīng)脈失和，則有骨不堅(jiān)、氣不暢等，誘發(fā)OP發(fā)生。

2 OP的中醫(yī)治療

2.1 中藥療法

2.1.1 單味中藥 隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，針對中藥分子水平機(jī)制的研究逐步深入。在臨床中，運(yùn)用單味中藥治療OP取得了新進(jìn)展。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在調(diào)節(jié)骨重建和維持骨形成與骨吸收的平衡方面起主導(dǎo)作用［6］。

王禮寧等［7］通過RAW264.7細(xì)胞系向破骨細(xì)胞分化的實(shí)驗(yàn)，表明蛇床子主要活性成分蛇床子素（OST）可通過抑制核因子κB（NF-κB）信號通路的表達(dá)，引起活化T細(xì)胞核因子1蛋白（NFATc1）等相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的下調(diào)，從而使破骨細(xì)胞的分化成熟受到抑制。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）是一種祖細(xì)胞，其可以分化為成骨細(xì)胞、成脂細(xì)胞等，以支持肌肉骨骼發(fā)育［8］。淫羊藿苷（ICA）作為中藥淫羊藿的主要成分，Qin等［9］從大鼠骨髓中分離培養(yǎng)出BMSCs，并用不同濃度的ICA刺激BMSCs，表明ICA可通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信號傳導(dǎo)促進(jìn)BMSCs的增殖，進(jìn)而導(dǎo)致其下游轉(zhuǎn)錄因子Elk1和c-Myc上調(diào)。

補(bǔ)骨脂素（Psoralen）是補(bǔ)骨脂的提取物之一。李勁平等［10］研究Psoralen抗骨質(zhì)疏松作用的骨免疫學(xué)機(jī)制，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Psoralen通過促進(jìn)CD4+T細(xì)胞中CD4+CD25+Treg/Th17平衡向CD4+CD25+Treg發(fā)展，從而使RANKL對RAW264.7細(xì)胞系向破骨細(xì)胞分化的誘導(dǎo)作用受到抑制，影響骨吸收。

牛膝多糖（ABP）是從中藥牛膝根部提取的化合物。Song等［11］通過對來源于小鼠骨髓中的破骨細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ABP抑制破骨細(xì)胞生成的機(jī)制為ABP減弱了RANKL介導(dǎo)的破骨細(xì)胞活性和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2.1.2 中藥復(fù)方 除了單味中藥，中藥復(fù)方治療OP的效果也十分顯著?，F(xiàn)代研究表明，中醫(yī)復(fù)方不僅通過多組分、多靶點(diǎn)［12］減少骨吸收，增加骨形成，減少骨丟失，而且從整體上調(diào)節(jié)機(jī)體功能，減輕腰背疼痛。發(fā)生絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）的病因病機(jī)有很多，腎陰虛居首位。Liu等［13］建立了由大鼠卵巢切除而導(dǎo)致OP的模型，發(fā)現(xiàn)左歸丸通過其保護(hù)作用可以刺激骨形成，抑制骨吸收，其在改善圍絕經(jīng)期綜合征和增加骨量方面的潛在機(jī)制可能是由β2AR介導(dǎo)的交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和RANKL/骨保護(hù)素（OPG）的調(diào)節(jié)所致。

中醫(yī)以復(fù)方六味地黃丸為治療腎陰虛首選。Xia等［14］采用六味地黃丸研究對 OP 典型 Wnt/βcatenin信號通路的影響，通過對8周齡雌性SD大鼠進(jìn)行卵巢切除術(shù)，建立了OP模型，結(jié)果表明六味地黃丸可以部分上調(diào)成骨細(xì)胞經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路，從而減輕卵巢切除術(shù)引起的OP。Liu等［15］探索六味地黃丸對糖尿病腎病相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥（DNOP）的作用機(jī)制，采用鏈脲佐菌素在9周齡雄性SD大鼠中建立DNOP模型，認(rèn)為六味地黃丸抑制減輕DNOP的機(jī)制可能是通過組蛋白賴氨酸脫甲基酶7A（KDM7A）和Wnt/β-catenin信號，促進(jìn)成骨分化，進(jìn)而抑制炎癥。范連霞等［16］通過運(yùn)用中藥血清藥理學(xué)，探討右歸飲治療OP分子水平的作用機(jī)制，結(jié)果表明右歸飲含藥血清能明顯加強(qiáng)β-catenin、ERK、轉(zhuǎn)錄因子Runx2的蛋白表達(dá)；同時阻斷ERK信號通路和Wnt信號通路時，β-catenin、ERK、Runx2蛋白表達(dá)水平較單獨(dú)阻斷ERK信號有明顯下降，從而影響成骨細(xì)胞活性。

2.2 針刺療法 與傳統(tǒng)的口服藥物相比，在治療中中醫(yī)謹(jǐn)遵仲景辨證論治之要，不以一藥治諸病，不以一法使諸證。在OP治療中，中醫(yī)往往以表里皆治為論，采用針刺治療，做到標(biāo)本皆治。在臨床中主要運(yùn)用補(bǔ)腎強(qiáng)骨的原則，以足太陽膀胱經(jīng)、督脈兩條經(jīng)絡(luò)為主，選擇的核心穴位有阿是穴、腎俞、脾俞、足三里、命門、三陰交、關(guān)元和太溪等［17］。Lin等［18］總結(jié)了核心穴位治療OP潛在的機(jī)制是上調(diào)OPG/RANKL、Wnt/β-catenin和MAPK通路中成員的表達(dá)，從而增加骨密度和減少骨量損失。原淳淳等［19］通過針刺6月齡雌性去除雙側(cè)卵巢SD大鼠腎俞、脾俞、足三里（均雙側(cè)）及大椎穴，表明補(bǔ)腎健脾穴位針刺可有效地調(diào)節(jié)大鼠去卵巢后全身骨密度（BMD）、肌肉、脂肪的病理性改變。張楚瓊等［20］通過實(shí)驗(yàn)探討針灸防治OP的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)電針能提高去卵巢大鼠的骨密度，增強(qiáng)參與鈣離子吸收跨細(xì)胞途徑的瞬時受體電位通道V5（TRPV5）、PMCA1b的mRNA和蛋白表達(dá)以及細(xì)胞旁途徑緊密連接相關(guān)蛋白ZO-1、Occludin的mRNA和蛋白表達(dá)。

2.3 艾灸療法 姚長風(fēng)等［21］探索艾灸防治OP的內(nèi)在機(jī)制，表明艾灸關(guān)元、三陰交可以增強(qiáng)大鼠BM?SCs的活性，提高血清骨鈣素水平，激活Wnt/βcatenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制通路中負(fù)向調(diào)節(jié)因子Dkk1的表達(dá)，從而使BMSCs的成骨分化功能增強(qiáng)，恢復(fù)骨代謝平衡。李娟等［22］觀察熱敏灸加藥物治療老年性骨質(zhì)疏松癥（SOP）臨床療效，認(rèn)為熱敏灸加藥物治療SOP通過改善患者血清骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP-2）和OPG水平，從而明顯緩解患者疼痛癥狀，改善功能障礙，增加骨密度。朱璐等［23］對60例患者進(jìn)行對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)相對于單純振動訓(xùn)練，振動訓(xùn)練聯(lián)合雷火灸方法可以更有效地緩解原發(fā)性O(shè)P患者腰背痛、減輕多裂肌緊張度、提高生活質(zhì)量，在臨床中長期治療或可以改善骨代謝，增加骨密度。

2.4 其他 在臨床中，中醫(yī)治療OP還有諸多非藥物治療手段，其臨床效果也同樣顯著且具有諸多優(yōu)勢。劉寶新等［24］通過運(yùn)用腎俞募配穴埋線法，表明該方法在大鼠去勢后抑制骨質(zhì)流失具有比較好的相須效應(yīng)，其作用可能是通過OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)，抑制破骨細(xì)胞的吸收來完成。Xia等［25］對患者進(jìn)行維生素D2和膠體鈣注射液、奧索肽注射液、復(fù)方當(dāng)歸注射三種藥物的穴位注射，并進(jìn)行為期2年的隨訪，結(jié)果表明穴位注射可以增加骨量和鈣，使骨骼更強(qiáng)壯，降低發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)。周志華等［26］通過對90名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMO）患者進(jìn)行穴位注射對照試驗(yàn)，表明鮭魚降鈣素穴位注射足三里、腎俞等穴位能夠使成骨細(xì)胞活性得到增強(qiáng)，破骨細(xì)胞活性得到減弱，其治療PMO的療效十分顯著。李靜偉等［27］通過改良中醫(yī)傳統(tǒng)的養(yǎng)生功法五禽戲，患者持久練習(xí)后，發(fā)現(xiàn)患者血清中Ⅰ型原膠原N端前肽（PINP）、Ⅰ型膠原羧基末端肽（S-CTX）水平、腰背部疼痛評分明顯下降。由此看出，常以養(yǎng)生，束以勤練在對于OP的防治上也有顯著效果。Dong等［28］在治療OP中采用推拿結(jié)合降鈣素，進(jìn)行對照試驗(yàn)，表明溫陽通絡(luò)手法結(jié)合降鈣素相對于單獨(dú)使用降鈣素而言，患者的疼痛感以及功能活動等方面都有顯著的改善。

3 結(jié)語

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分子水平研究機(jī)制的發(fā)展，中醫(yī)對OP的探索也愈發(fā)深入。中醫(yī)治療OP通過辨證論治思想，根據(jù)患者的病情復(fù)雜程度，采用內(nèi)治法與外治法聯(lián)合的治療方法療效更加顯著。中醫(yī)治療OP具有西醫(yī)不可比擬的優(yōu)勢，綠色、安全、易實(shí)行、治療費(fèi)用低、不良反應(yīng)少等。但于此同時，也不能忽視其不足：中醫(yī)對OP病因病機(jī)的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)并未形成統(tǒng)一，各家執(zhí)各家之言，總體而言相對混亂；各家對OP的辨證論治眾說紛紜，在臨床施治過程中，仍主要以醫(yī)者自身經(jīng)驗(yàn)為主；對患者的治療效果缺乏大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，且對部分患者缺乏隨訪過程，較西醫(yī)而言，科研數(shù)據(jù)可重復(fù)性較差；中醫(yī)臨床研究中存在未嚴(yán)格按照隨機(jī)、對照、盲法等原則進(jìn)行實(shí)驗(yàn)等問題。故且以一家之言，僅為拋磚之效，中醫(yī)治療OP仍需完善，但其前景十分廣闊。在今后的臨床中，著眼于治療有效性的同時，也要通過科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，不斷提高科研的客觀性、準(zhǔn)確性、重復(fù)性，為中醫(yī)治療OP提供科學(xué)合理的診療方案，提供更多科研方向，充分發(fā)揮中醫(yī)的獨(dú)特優(yōu)勢。