恩他卡朋雙多巴治療中晚期帕金森病療效觀(guān)察

云南省阜外心血管病醫(yī)院肺血管與綜合內(nèi)科，云南昆明650032

帕金森?。≒D）是一種常見(jiàn)的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要以黑質(zhì)、紋狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)降低、多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失衡而導(dǎo)致一系列的臨床癥狀［1］。即運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫及姿勢(shì)平衡障礙的運(yùn)動(dòng)癥狀和嗅覺(jué)、睡眠、自主神經(jīng)功能障礙及認(rèn)知和精神障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。PD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，尤其是以運(yùn)動(dòng)遲緩為表現(xiàn)的患者在診治過(guò)程中很容易被誤診，很多患者確診時(shí)已發(fā)展至PD中晚期，出現(xiàn)明顯的生活質(zhì)量下降［2］。為了提高對(duì)PD中晚期患者的診斷、治療效果及生活質(zhì)量，目前已不斷研發(fā)出多種新藥來(lái)優(yōu)化多巴胺藥物的不足。恩他卡朋雙多巴（LCE）是近年來(lái)上市的一種新藥，由恩他卡朋、左旋多巴及卡比多巴組成的復(fù)方制劑。目前，對(duì)LCE治療PD中晚期患者療效方面的報(bào)道相對(duì)較少。現(xiàn)將對(duì)22例中晚期PD患者應(yīng)用LCE治療的效果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年1月—2020年12月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的中晚期PD患者22例，男15例、女7例，年齡57～83歲、平均（70.45±7.21）歲，發(fā)病年齡47～80歲、平均（65.86±7.32）歲，病程1～10年，Hoehn Yahr（H-Y）分級(jí)為Ⅲ級(jí)12例、Ⅳ級(jí)8例、Ⅴ級(jí)2例。患者臨床表現(xiàn)主要為運(yùn)動(dòng)遲緩、僵直，其中3例伴單側(cè)肢體輕微靜止性震顫，8例伴夜間翻身困難，1例伴尿潴留，1例伴持續(xù)流涎。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為原發(fā)性PD并符合英國(guó)PD協(xié)會(huì)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；H-Y分級(jí)為3～5級(jí)；病程均為1～10年，入院前未服用過(guò)類(lèi)似兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑及多巴制劑；首次確診，無(wú)既往治療史；有較好的依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；肝腎功能異常；嚴(yán)重心律失?；蛐牧λソ?；帕金森疊加綜合征或繼發(fā)性帕金森綜合征。患者及家屬知情同意。

1.2 治療方法 入院后先給予多巴胺負(fù)荷試驗(yàn)，對(duì)陽(yáng)性者繼續(xù)給予小劑量多巴絲肼滴定，從每次62.5 mg劑量口服，3次/天，均在餐前1 h或進(jìn)食后1.5 h服用，2 d起效后加量至每次125 mg口服，3次/天。待患者運(yùn)動(dòng)癥狀有改善時(shí)，替換為L(zhǎng)CE片劑（LCE由恩他卡朋100 mg、左旋多巴25 mg及卡比多巴200 mg組成）口服維持治療，1片/次，2～3次/天，餐前1 h服用，治療4周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 分別于治療前、治療后4周時(shí)，使用統(tǒng)一帕金森病評(píng)分（UPDRS）量表［3］評(píng)價(jià)療效，療效指數(shù)=（治療前UPDRS評(píng)分-治療后UPDRS評(píng)分）/治療前UPDRS評(píng)分×100%。無(wú)效為療效指數(shù)＜20%；有效為療效指數(shù)20%～＜50%；顯效為療效指數(shù)≥50%［4］；治療總有效率=［（顯效+有效）/總數(shù)］×100%。

1.3.2 PD癥狀改善情況 分別于治療前、治療后4周時(shí)，使用UPDRS量表評(píng)估PD癥狀嚴(yán)重程度，分為輕度障礙（≤19分）、中度障礙（20～39分）、重度障礙（40～56分）［4］。

1.3.3 日常生活能力（ADL） 分別于治療前、治療后4周時(shí)，使用ADL量表評(píng)價(jià)PD患者ADL改善效果。

1.3.4 生活質(zhì)量 分別于治療前、治療后4周時(shí)，使用PD生活質(zhì)量問(wèn)卷（PDQL-39）評(píng)價(jià)PD患者生活質(zhì)量改善效果。

1.3.5 H-Y分級(jí)改變情況 治療4周后再次進(jìn)行H-Y分級(jí)，其分級(jí)越低病情越輕。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用例表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以±s表示，治療前后比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療前、治療4周時(shí)的UPDRS評(píng)分分別為（44.45±7.82）、（23.45±7.11）分，治療4周時(shí)的UPDRS評(píng)分低于治療前（t=29.76，P＜0.01）。治療4周時(shí)顯效12例、有效10例、無(wú)效0例，總有效率為100%（22/22）。

2.2 PD癥狀改善情況 22例中晚期PD患者治療前輕度障礙0例，中度障礙7例、重度障礙15例，治療4周時(shí)分別為11、6、5例。

2.3 ADL 治療前、治療4周時(shí)ADL評(píng)分分別為（40.59±8.06）、（25.36±7.83）分，治療4周時(shí)ADL評(píng)分低于治療前（t=17.40，P＜0.01）。

2.4 生活質(zhì)量 治療前、治療4周時(shí)PDQL-39評(píng)分分別為（119.82±15.80）、（148.68±18.97）分，治療4周時(shí)PDQL-39評(píng)分高于治療前（t=-12.06，P＜0.01）。

2.5 H-Y分級(jí)改變情況 治療4周時(shí)H-Y分級(jí)分別為Ⅲ級(jí)20例、Ⅳ級(jí)2例、Ⅴ級(jí)0例。

3 討論

PD是一種常見(jiàn)的老年性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，隨著人口老齡化，PD的發(fā)病率逐年上升。PD發(fā)病的平均年齡為57歲，同時(shí)老年人群基礎(chǔ)疾病多，PD病情進(jìn)展快，常因復(fù)雜的臨床表現(xiàn)而導(dǎo)致誤診誤治，常被誤診為頸椎病及腦血管疾病等。本文中22例患者均已發(fā)展至PD中晚期仍沒(méi)有確診，考慮原因?yàn)椋夯颊叩呐R床表現(xiàn)不典型；多數(shù)患者無(wú)明顯的靜止性震顫；基層及非專(zhuān)科醫(yī)生對(duì)PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)還停留在靜止性震顫水平；對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩的PD患者查體不全面及不規(guī)范。更有部分患者曾被誤診為頸椎病進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后病情加重到專(zhuān)科診治后方診斷為PD。因此，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩患者的PD診斷需重視規(guī)范查體，同時(shí)對(duì)無(wú)靜止性震顫的運(yùn)動(dòng)遲緩患者需警惕是否為早期PD。

UPDRS量表是評(píng)估PD患者疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，分?jǐn)?shù)越高，患者病情越嚴(yán)重，對(duì)于疑似PD患者需積極使用UPDRS量表評(píng)估。對(duì)于確診PD中晚期患者的治療藥物選擇較早期PD少，治療效果會(huì)因病情嚴(yán)重及藥物不良反應(yīng)而受到影響。雖然目前已研發(fā)出很多治療PD的藥物，在藥物療效減退情況下可進(jìn)行手術(shù)治療，但PD仍然無(wú)法治愈［5］，故對(duì)PD的早期識(shí)別、早期診斷及早期治療更為關(guān)鍵。持續(xù)多巴胺能刺激是目前治療PD的首選方案，PD患者的生活質(zhì)量及社會(huì)功能的恢復(fù)是近年來(lái)PD治療的熱點(diǎn)［6］，治療目的主要在于控制癥狀、減少并發(fā)癥的發(fā)生及提高患者生活質(zhì)量。左旋多巴為多巴胺前體，是治療PD運(yùn)動(dòng)癥狀最有效的藥物，特別是中晚期患者左旋多巴制劑仍為首選藥物，但長(zhǎng)期使用左旋多巴會(huì)出現(xiàn)“脈沖樣”刺激而引發(fā)“劑末”現(xiàn)象、“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象、癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙，同時(shí)隨著劑量的增加，異動(dòng)癥的發(fā)生率顯著升高［7］。藥源性左旋多巴進(jìn)入體內(nèi)后僅約1%可透過(guò)血腦屏障，約90%會(huì)在周?chē)M織中轉(zhuǎn)化為多巴胺并被周?chē)M織和器官利用，因此常見(jiàn)心血管癥狀、頭暈及胃腸道反應(yīng)等不適。多巴脫羧酶抑制劑（DDCI）（如卡比多巴、芐絲肼）與左旋多巴合用，可增加左旋多巴血藥濃度，但進(jìn)入到腦內(nèi)的多巴胺制劑仍不能滿(mǎn)足改善PD各種臨床癥狀的需要；另一部分左旋多巴則通過(guò)COMT的作用轉(zhuǎn)化為3-氧甲基多巴（3-OMD），與左旋多巴在外周形成競(jìng)爭(zhēng)［8］。

恩他卡朋是一種選擇性的可逆性COMT抑制劑，通過(guò)抑制腦內(nèi)、外COMT活性，對(duì)紋狀體突觸后膜多巴胺受體產(chǎn)生持續(xù)性多巴胺能刺激，COMT與雙多巴聯(lián)合使用，在外周雙重阻滯多巴胺的降解，從而提高腦內(nèi)左旋多巴的血藥濃度，不但能提高左旋多巴生物利用度，而且顯著改善左旋多巴的療效［9］，最終改善PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀、減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。在疾病早期，首選LCE片治療可以改善癥狀，但是否能預(yù)防或延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生，目前尚存爭(zhēng)議［10］，在疾病中晚期添加COMT治療可以進(jìn)一步改善癥狀［11］。

LCE是左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋組成的一種復(fù)方制劑，其機(jī)制為雙多巴可在DDCI酶作用下，阻滯外周左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，使更多的多巴胺進(jìn)入血腦屏障；而恩他卡朋通過(guò)抑制左旋多巴轉(zhuǎn)化為3-OMD［12］。LCE作用機(jī)制即通過(guò)雙通道阻滯外周左旋多巴的降解，增加腦內(nèi)多巴胺濃度，提高左旋多巴的利用度，可促進(jìn)病情的改善［13-14］，而改善PD患者臨床癥狀。LCE于2003年在美國(guó)批準(zhǔn)上市，2013年在中國(guó)上市。近年研究報(bào)道，LCE與左旋多巴聯(lián)合使用可以減少其在外周的代謝，延長(zhǎng)左旋多巴的作用時(shí)間，減少左旋多巴的日劑量，減少不良反應(yīng)，同時(shí)能節(jié)約更多的經(jīng)濟(jì)資源［15］。LCE用于中晚期PD患者可減少多巴制劑的使用劑量，藥物作用維持時(shí)間較單一多巴制劑延長(zhǎng)，使用期間可減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，恩他卡朋可明顯增強(qiáng)抗氧化效果，起到一定的神經(jīng)保護(hù)作用［16］；國(guó)外報(bào)道恩他卡朋長(zhǎng)時(shí)間服用證實(shí)有良好的安全性［17］。本研究表明，22例患者使用LCE后的總有效率為100%，PD癥狀得到明顯改善，UPDRS、ADL評(píng)分較治療前明顯降低，PDQL-39評(píng)分較治療前明顯提高，表明LCE對(duì)PD中晚期患者的嚴(yán)重程度、H-Y分期、ADL、生活質(zhì)量均有明顯改善作用，值得在臨床中推廣。

但本研究樣本量較少，需進(jìn)一步收集病例資料行大樣本對(duì)照研究。