交叉性小腦神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系不能的發(fā)病機(jī)制及影像學(xué)檢查技術(shù)的研究進(jìn)展

山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像科，山東泰安271000

交叉性小腦神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系不能（CCD）是指幕上腦組織病變引起的對(duì)側(cè)小腦半球血流量及代謝減低的現(xiàn)象［1］。1980年，Baron等［2］使用15O2吸入聯(lián)合正電子發(fā)射斷層成像（PET）技術(shù)，最先揭示了幕上腦梗死患者對(duì)側(cè)小腦半球血流、代謝活動(dòng)同時(shí)減低的現(xiàn)象。2002年，Gold等［3］把CCD定義為大腦皮質(zhì)（主要是額、頂葉皮質(zhì)）傳入神經(jīng)沖動(dòng)的減少，使與其存在神經(jīng)解剖學(xué)聯(lián)系的對(duì)側(cè)小腦腦電活動(dòng)出現(xiàn)自發(fā)性抑制，進(jìn)而導(dǎo)致血流量減少。近年來(lái)，隨著代謝、血流動(dòng)力學(xué)等測(cè)定技術(shù)的進(jìn)步及影像新設(shè)備的應(yīng)用，對(duì)神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系不能發(fā)生機(jī)制的研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病如腦卒中、癲癇、腦腫瘤、腦外傷、腦炎及克雅氏病等［4-7］均可能引起神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系不能現(xiàn)象，研究認(rèn)為CCD的發(fā)生與患者的臨床預(yù)后、神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)［8-9］，其發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步探究。為此，本文就CCD的發(fā)病機(jī)制及影像學(xué)相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CCD的發(fā)生機(jī)制

1.1 血流動(dòng)力學(xué)改變 有研究認(rèn)為，幕上腦損傷后出現(xiàn)鄰近腦組織低灌注的現(xiàn)象與缺血半暗帶的范圍擴(kuò)展有關(guān)，但是這種學(xué)說(shuō)只可解釋同側(cè)大腦半球血流下降現(xiàn)象，無(wú)法很好地解釋遠(yuǎn)隔小腦代謝血流減低的原因［10］。Yamauchi等［11］解釋為，由于涉及大腦中動(dòng)脈供血區(qū)（前額葉和顳葉）的病變損傷引發(fā)神經(jīng)活動(dòng)抑制，導(dǎo)致與其相關(guān)聯(lián)的局部腦組織血流量發(fā)生變化，但是小腦半球依然保持著完整的血管反應(yīng)性，而傳入神經(jīng)沖動(dòng)的減少、區(qū)域新陳代謝的減低可能導(dǎo)致局部血管收縮，從而引起小腦血流灌注減少。

1.2 遲發(fā)性神經(jīng)元死亡 遲發(fā)性神經(jīng)元死亡是一種損傷腦組織缺血缺氧后引發(fā)的細(xì)胞死亡形式，因Ca2+超載表現(xiàn)為神經(jīng)元腫脹、胞體皺縮等。該理論認(rèn)為幕上腦損傷會(huì)引起不同程度的神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致對(duì)側(cè)小腦半球神經(jīng)沖動(dòng)傳入減少、血流降低，由此表明遲發(fā)性神經(jīng)元死亡與CCD的發(fā)生有關(guān)［12］。

1.3 卒中后全腦炎 指發(fā)生幕上腦卒中后激活免疫反應(yīng)引起以神經(jīng)炎癥為特征的全腦炎癥，由受損細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）引起，隨后DAMPs被攜帶相應(yīng)識(shí)別受體的免疫細(xì)胞檢測(cè)到，受體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激活［13］。小膠質(zhì)細(xì)胞便是最早對(duì)DAMPs作出反應(yīng)的細(xì)胞群之一。通過(guò)記錄小膠質(zhì)細(xì)胞高度表達(dá)的轉(zhuǎn)位蛋白放射性配體（PK11195），進(jìn)行PET掃描發(fā)現(xiàn)活化小膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)病1周內(nèi)聚集，幾個(gè)月后在遠(yuǎn)隔區(qū)域檢測(cè)到［14］。PET和MRI彌散張量聯(lián)合成像顯示，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞沿錐體束分布到丘腦和橋腦，暗示了順行性變和炎癥之間存在聯(lián)系［15］。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)亞急性期（卒中后13～28 d）非梗死側(cè)的PK11195結(jié)合增加，與PET在腦缺血后期測(cè)定的該區(qū)域的神經(jīng)元丟失一致，為小膠質(zhì)細(xì)胞活化和遠(yuǎn)端繼發(fā)性神經(jīng)退行性變存在關(guān)聯(lián)提供了直接證據(jù)［16］。因此，卒中后全腦炎的小膠質(zhì)細(xì)胞活化可能是CCD發(fā)生機(jī)制的另一種解釋。

1.4 神經(jīng)傳導(dǎo)通路的中斷或抑制 這是目前無(wú)論從分子水平還是解剖學(xué)結(jié)構(gòu)都可以較好地解釋CCD現(xiàn)象發(fā)生的較公認(rèn)的理論和假說(shuō)。其解剖學(xué)基礎(chǔ)是皮質(zhì)-橋腦-小腦（CPC）纖維束通路。CPC纖維束源自大腦皮質(zhì)（額、頂葉皮質(zhì)，以中央前回及中央后回為主），經(jīng)內(nèi)囊傳導(dǎo)至同側(cè)腦橋，再跨中線經(jīng)對(duì)側(cè)小腦中腳到達(dá)對(duì)側(cè)小腦皮質(zhì)。幕上腦損傷后，病灶處神經(jīng)纖維的軸突發(fā)生華勒氏變性，軸索、髓鞘斷裂或損傷以致病灶遠(yuǎn)側(cè)軸突得不到胞體的營(yíng)養(yǎng)支持逐漸變性解體，造成通路中斷，傳導(dǎo)至對(duì)側(cè)小腦半球的神經(jīng)沖動(dòng)減少或消失，從而導(dǎo)致小腦功能障礙，產(chǎn)生CCD現(xiàn)象［17］。Serteser等［18］通過(guò)測(cè)定大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞后的大腦皮層和對(duì)側(cè)小腦的一氧化氮指標(biāo)（亞硝酸鹽和環(huán)磷酸鳥苷）和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物（丙二醛和共軛二烯）的水平，發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)小腦半球一氧化氮指標(biāo)和脂質(zhì)過(guò)氧化物的水平均顯著高于同側(cè)小腦半球，發(fā)現(xiàn)了CCD產(chǎn)生的生化證據(jù)，從而從分子水平上支持了CPC通路的中斷導(dǎo)致CCD發(fā)生。Kelly等［19］在研究自閉癥患者作用于小腦功能障礙的神經(jīng)通路時(shí)，發(fā)現(xiàn)前內(nèi)側(cè)額葉和對(duì)側(cè)小腦半球確實(shí)存在功能連接。

2 CCD影像學(xué)檢查技術(shù)的研究進(jìn)展

2.1 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層（SPECT）/PET成像 SPECT/PET成像技術(shù)是檢測(cè)血流灌注的金標(biāo)準(zhǔn)。自Baron使用PET成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)CCD現(xiàn)象以來(lái)，隨后更多學(xué)者使用SPECT和PET技術(shù)對(duì)這種現(xiàn)象進(jìn)行深入研究，以評(píng)測(cè)對(duì)側(cè)小腦血流量、氧代謝率以及攝氧分?jǐn)?shù)等參數(shù)指標(biāo)［20］。Komaba等［21］在研究CCD發(fā)生的影響因素時(shí)，運(yùn)用SPECT技術(shù)對(duì)113例單側(cè)幕上腦梗死患者的顱腦進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)影響CCD發(fā)生的主要決定性因素是幕上梗死灶的位置而不是嚴(yán)重程度，其中又以中央后回和緣上回為主。Sin等［22］對(duì)74例出血性腦卒中患者行顱腦SPECT檢查發(fā)現(xiàn)，病灶位置和出血體積是CCD的誘因，而CCD與出血性腦卒中患者6個(gè)月以上運(yùn)動(dòng)恢復(fù)不良有關(guān)，進(jìn)一步表明了SPECT技術(shù)在CCD診斷中的價(jià)值。Joya等［9］研究大鼠腦缺血后CCD現(xiàn)象與神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)系時(shí)，利用PET技術(shù)觀察大鼠腦缺血再灌注后小腦代謝情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦缺血后CCD的程度是神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，表明了PET成像在CCD現(xiàn)象研究中可行性。但由于PET成像成本高、費(fèi)用高，空間分辨率不高，具有輻射性等缺點(diǎn)，所以其在臨床中的應(yīng)用也受到一定的限制。

2.2 CT灌注成像（CTP） CTP成像是指經(jīng)靜脈注射對(duì)比劑對(duì)感興趣層面連續(xù)多次掃描，來(lái)獲得該層面每一像素的時(shí)間-密度曲線，從而反映器官組織灌注量的變化。評(píng)價(jià)參數(shù)［23］有腦血流（CBF）、腦血容量（CBV）、平均通過(guò)時(shí)間（MTT）和達(dá)峰時(shí)間（TTP）、殘余功能的達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、表面通透性（PS）。劉帥良等［24］使用320排低劑量容積CT對(duì)158例慢性腦缺血患者行全腦CTP檢查，分析大腦各供血區(qū)及小腦半球的各灌注參數(shù)值，發(fā)現(xiàn)CTP可直觀和定量的描述慢性腦缺血患者腦組織異常灌注區(qū)微循環(huán)狀況，還可反映各個(gè)腦區(qū)與小腦聯(lián)系程度。Sommer等［25］認(rèn)為，利用全腦CTP檢查技術(shù)可以檢測(cè)到腦梗死后CCD現(xiàn)象，并得出CCD的影響因素主要是幕上梗死灶的位置和灌注減低程度。Fu等［26］亦曾運(yùn)用320排CT對(duì)62例單側(cè)幕上腦出血患者行CTP檢查，發(fā)現(xiàn)TTP是檢測(cè)幕上自發(fā)性腦出血患者CCD現(xiàn)象的最敏感指標(biāo)，表明CTP成像技術(shù)腦出血患者是一種穩(wěn)健可靠的檢查方法。但CTP成像技術(shù)因需要注射對(duì)比劑，具有輻射性，灌注參數(shù)和圖像質(zhì)量受掃描條件和患者心功能等多種因素影響等特點(diǎn)，也使其目前在臨床中的應(yīng)用尚有一定的局限性。

2.3 磁共振灌注成像（PWI） 磁共振灌注成像是基于團(tuán)注對(duì)比劑追蹤技術(shù)，通過(guò)測(cè)量血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)創(chuàng)地評(píng)價(jià)組織血流灌注狀態(tài)。根據(jù)內(nèi)源性對(duì)比劑和外源性對(duì)比劑的使用，CCD檢測(cè)常用的PWI技術(shù)又分為動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比成像（DSC）和動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像（ASL）。

2.3.1 DSC DSC-PWI成像采用外源性對(duì)比劑（如釓對(duì)比劑），屬于對(duì)比劑首過(guò)法。常用的評(píng)價(jià)參數(shù)有CBF、CBV、MTT 和 TTP。Lin等［27］采用 DSC-PWI技術(shù)對(duì)301例急性腦卒中的患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)DSC-PWI成像可以用于CCD的檢測(cè)。研究表明，DSC-PWI檢測(cè)CCD的陽(yáng)性率約為20%［28］，而SPECT/PET的檢測(cè)率可達(dá)50%［29］，所以PWI對(duì)CCD的檢出率有待提高。除此之外，因受磁敏感偽影干擾及需要注射對(duì)比劑等限制，DSC-PWI在CCD檢測(cè)中的應(yīng)用尚需進(jìn)一步評(píng)估。

2.3.2 ASL ASL是一種無(wú)需注射外源性對(duì)比劑，而以動(dòng)脈血液中水分子為內(nèi)源性示蹤劑來(lái)反映血流灌注的磁共振檢查技術(shù)。通過(guò)測(cè)量局部腦組織CBF值來(lái)反映血流動(dòng)力學(xué)信息，對(duì)腦部疾病的臨床診斷、治療及評(píng)估有著重要的參考價(jià)值［30］。有研究對(duì)130例腦膠質(zhì)瘤患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療（手術(shù)切除聯(lián)合放化療）后的CCD現(xiàn)象進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)放射冠、基底節(jié)、島葉的病灶與CCD的發(fā)生顯著相關(guān)，ASL-CBF圖和DSC-rCBF圖的診斷性能較高［31］。ASL對(duì)超急性腦梗死后CCD的檢出率是75%［32］，對(duì)亞急性腦梗死后CCD的檢出率為52%，與PET/SPECT的檢出率一致［33］，表明ASL成像無(wú)論從對(duì)比劑使用、結(jié)果可重復(fù)性還是陽(yáng)性結(jié)果檢出率方面都具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，為未來(lái)CCD的研究提供了可靠的檢查手段，可以作為一種替代SPECT/PET的無(wú)創(chuàng)性檢查方法［4，32，34］。

2.4 磁共振功能成像

2.4.1 磁共振彌散成加權(quán)成像（DWI） DWI是指在常規(guī)MRI序列的基礎(chǔ)上，在x、y、z軸這三個(gè)彼此相互垂直的方向上加上彌散敏感梯度，以此得到反映體內(nèi)水分子擴(kuò)散變化情況的磁共振圖像。DWI能夠間接反映腦組織的微觀結(jié)構(gòu)及變化情況，是目前僅有的能夠檢測(cè)活體內(nèi)組織水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)情況的無(wú)創(chuàng)性檢查方法。在DWI成像方法中以表觀彌散系數(shù)（ADC）代表組織內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)的快慢情況，并得到ADC圖。由于普通的DWI成像僅顯示出不同組織內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)情況，不能顯示腦內(nèi)血流灌注及代謝變化，所以單獨(dú)使用DWI成像對(duì)CCD進(jìn)行研究的報(bào)道較少，多為DWI聯(lián)合其他成像技術(shù)研究CCD的情況。

2.4.2 彌散張量成像（DTI） DTI是以DWI技術(shù)為基礎(chǔ)的一種磁共振成像方法，通過(guò)給予6個(gè)以上方向的擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)，從而在三維空間內(nèi)能全面的得到體素內(nèi)水分子的自由擴(kuò)散速率和方向。DTI是目前僅有的可以在活體狀態(tài)下對(duì)大腦白質(zhì)纖維束的結(jié)構(gòu)狀態(tài)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)檢查的成像方法，較常用的參數(shù)有平均彌散率（MD）和各向異性分?jǐn)?shù)（FA）［35］。Kim等［36］使用PET聯(lián)合DTI成像技術(shù)，對(duì)22例慢性腦卒中患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明，DTI成像可以顯示慢性腦卒中后CCD患者皮質(zhì)-小腦通路的改變，這在傳統(tǒng)MR成像上是難以顯示的。由于DTI能夠從結(jié)構(gòu)方面顯示腦卒中后檢測(cè)CCD的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，使其成為CCD研究的新方法。

2.4.3 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（IVIM） 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)是一種以DWI成像為基礎(chǔ)的雙指數(shù)模型，能同時(shí)得到組織灌注信息和擴(kuò)散信息。常用的評(píng)價(jià)參數(shù)有：真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)（即慢速擴(kuò)散系數(shù)，D），主要反映組織的擴(kuò)散受限情況；偽擴(kuò)散系數(shù)（即快速擴(kuò)散系數(shù)，D*），與血管中血液的移動(dòng)有關(guān)，主要反映組織里的灌注情況；毛細(xì)血管網(wǎng)的體積分?jǐn)?shù)（f），反映每個(gè)體素中由于血管隔離而產(chǎn)生的不相干信號(hào)分?jǐn)?shù)。Wang等［37］運(yùn)用IVIM、SPECT、ASL聯(lián)合成像技術(shù)對(duì)39例亞急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行比較研究，以探討IVIM在診斷CCD方面的價(jià)值，結(jié)果表明IVIM的參數(shù)D*可以用于CCD的評(píng)估檢測(cè)。由于IVIM成像技術(shù)發(fā)展較晚，用于CCD研究的相對(duì)較少，但I(xiàn)VIM可以同時(shí)反映組織灌注和擴(kuò)散方面的信息，且不需要注射對(duì)比劑，在CCD及其他腦疾病方面的應(yīng)用會(huì)越來(lái)越廣泛。

2.4.4 磁共振血氧水平依賴（BOLD）腦功能成像BOLD是利用大腦內(nèi)神經(jīng)元興奮時(shí)，該腦區(qū)血液中氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白的比例變化會(huì)引發(fā)局部磁場(chǎng)信號(hào)變化，進(jìn)而被特定MRI序列檢測(cè)到，以此間接地反映腦內(nèi)神經(jīng)元活動(dòng)的位置及強(qiáng)度等情況。主要的評(píng)價(jià)參數(shù)為血管反應(yīng)性（CVR）。Seb?k等［38］在最近一項(xiàng)對(duì)25例單側(cè)腦血管閉塞的患者CCD現(xiàn)象進(jìn)行研究時(shí)，以PET結(jié)果為參照，發(fā)現(xiàn)BOLD檢測(cè)CCD的靈敏性為0.91，特異性為0.81，從而得出了BOLD與PET在檢測(cè)CCD方面具有相似敏感性的結(jié)論。這一發(fā)現(xiàn)提示，BOLD有可能成為未來(lái)CCD研究的又一重要手段。由于目前關(guān)于BOLD的診斷價(jià)值研究較少，依然需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證BOLD在CCD研究中的應(yīng)用價(jià)值。

3 小結(jié)及展望

綜上所述，多模態(tài)成像方式在CCD研究中各有其優(yōu)缺點(diǎn)。隨著磁共振成像技術(shù)的發(fā)展和其無(wú)創(chuàng)性、無(wú)輻射的優(yōu)點(diǎn)，將會(huì)有越來(lái)越多的成像技術(shù)被用于CCD的研究，然而由于PET在功能成像方面無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)，其在CCD研究中的使用短時(shí)間內(nèi)不會(huì)被取代，且各種MRI成像序列亦有各自的局限性。因此，未來(lái)PET-CT、PET-MRI或多種MRI序列（尤以反映組織灌注為代表的ASL、IVIM序列和以反映組織結(jié)構(gòu)信息為主的DTI序列）聯(lián)合的成像技術(shù)可能更多地被應(yīng)用于臨床研究，以各自的優(yōu)勢(shì)彌補(bǔ)相互之間的不足。