腎性貧血的診治進(jìn)展

陳曉農(nóng)，高琛妮

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟內(nèi)科，上海 200025）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）研究是我國一項(xiàng)重要的公共衛(wèi)生課題，CKD 患病率約占中國成年人群的10.8%[1]，而腎性貧血則是CKD 患者較常見的并發(fā)癥之一。貧血是人體外周血單位內(nèi)血紅蛋白（hemoglobin，Hb）量、紅細(xì)胞數(shù)和（或）比容低于參考范圍低限的現(xiàn)象；而腎性貧血則是指由各類腎臟疾病造成促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）相對或絕對不足，或尿毒癥患者血漿中某些毒性物質(zhì)通過干擾紅細(xì)胞生成和代謝而導(dǎo)致的貧血。2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）[2]定義腎性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)為年齡＞15 歲，男性Hb＜130 g/L，女性Hb＜120 g/L。世界衛(wèi)生組織[3]與我國的腎性貧血診斷與治療專家共識[4]在診斷標(biāo)準(zhǔn)上納入了海拔因素，定義居住于海平面水平地區(qū)的成年人男性Hb＜130 g/L，非妊娠女性Hb＜120 g/L，妊娠女性Hb＜110 g/L，可診斷為貧血。

腎性貧血的流行病學(xué)

腎性貧血是CKD 患者常見的臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥。一項(xiàng)納入2 420 例非透析CKD 患者的多中心橫斷面調(diào)查顯示，貧血患病率為51.5%，貧血患者中男性51.3%，女性48.7%。隨著CKD 病程進(jìn)展，貧血患病率也逐漸增高，CKD 1～5 期分別為22.4%、30.0%、51.1%、79.2%及90.2%[5]。一項(xiàng)納入95 例初始血液透析（hemodialysis，HD）貧血患者的研究發(fā)現(xiàn)，所有患者均有不同程度貧血，平均Hb 水平為（74.89±18.23） g/L，而中、重度貧血患者比例高達(dá)61.2%[6]，說明處于腎臟替代治療初始階段CKD 患者的貧血發(fā)病率極高，不容小覷。2012 年對我國6 個城市9 個大型透析中心透析患者的調(diào)查結(jié)果顯示，613 例腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者中貧血發(fā)生率為53.35%，其中中、重度貧血患者占18.4%[7]。我國是參與透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究（Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study，DOPPS）的國家之一，其中21%納入研究的透析患者Hb＜90 g/L，12%的透析患者Hb＜80 g/L[8]。2019 年發(fā)表的一項(xiàng)納入28 個透析中心8 392 例維持性HD（maintenance hemodialysis，MHD）患者的研究發(fā)現(xiàn)，MHD 患者Hb 平均水平為 （108.3±16.0） g/L；Hb ＜80 g/L 的患者 占4.96%，80～100 g/L 者 占20.14%，而40.4%的患者Hb 在110～130 g/L 之間[9]。

貧血的危害

如CKD 患者的貧血無法得到有效糾正，不僅會影響患者的生存質(zhì)量[10]，同時會加速CKD 疾病進(jìn)展[11]，更是心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]，影響CKD 患者的預(yù)后與結(jié)局。歐洲一項(xiàng)針對5 個國家1 993 例非透析CKD 患者的橫斷面調(diào)查研究顯示，貧血發(fā)生率高達(dá)61.4%，合并貧血的CKD 患者較無貧血患者的心腦血管相關(guān)合并癥更多 （1.27 項(xiàng)比0.95 項(xiàng)，P＜0.001），合并冠心病、周圍血管病變、心功能不全、心律失常、心肌梗死的比例也顯著高于未合并貧血的CKD 患者。同時，多元線性回歸分析提示合并CKD 患者貧血與歐洲五維健康量表（EuroQol five dimensions questionnair，EQ-5D）視覺模擬標(biāo)尺評分降低有關(guān) （回歸系數(shù)=-5.68，P=0.028），其生活質(zhì)量顯著低于未合并貧血患者[13]。

貧血的治療

一、鐵劑治療

鐵在人體代謝過程中發(fā)揮重要作用。對于合并貧血的CKD 患者，如出現(xiàn)運(yùn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TS）≤20%，和（或）鐵蛋白（serum ferritin，SF）≤100 μg/L（HD 患者為≤200 μg/L）為補(bǔ)鐵指征；治療目標(biāo)為20%＜TS＜50%，且100 μg/L＜SF＜500 μg/L（HD 患者為200 μg/L＜SF＜500 μg/L）[4]。如果患者合并膿毒癥、菌血癥等未受控制的感染，或是正在接受抗感染治療，需要暫緩補(bǔ)鐵治療[14]。

補(bǔ)鐵治療可通過口服或靜脈2 種途徑：靜脈補(bǔ)鐵起效更迅速，耐受程度更好[15]；口服補(bǔ)鐵更經(jīng)濟(jì)且便于調(diào)整劑量。非透析患者可嘗試口服補(bǔ)鐵；透析患者尤其是HD 患者建議直接靜脈補(bǔ)鐵[16]。薈萃分析顯示，CKD 患者口服補(bǔ)鐵和靜脈補(bǔ)鐵2 種方式在安全性上并無差別，全因死亡率[相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）=0.94，95%置信區(qū)間（confidence interval,CI）：0.55～1.63]、不良事件及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率均無明顯差異[17]。

靜脈補(bǔ)鐵分為初始期及維持期，初始期補(bǔ)充蔗糖鐵或右旋糖酐鐵1 000 mg，如鐵代謝未達(dá)標(biāo)可重復(fù)給藥，直至達(dá)標(biāo)進(jìn)入維持階段，并根據(jù)患者情況進(jìn)行劑量調(diào)整[4]。2019 年發(fā)表的Pivotal 研究比較了大劑量 （每月400 mg 直至SF＞700 μg/L 或TS≥40%）與小劑量（每月0～400 mg 直至SF＞200 μg/L或TS≥20%）靜脈補(bǔ)鐵對于HD 患者的安全性及有效性[18]。大劑量組每月補(bǔ)鐵中位劑量為264[四分位間距（interquartile range,IQR） 200～336] mg，小劑量組僅為145 （IQR 100～190） mg。2 組間病死率（22.5%比25.7%，RR=0.84，95%CI：0.71～1.00）、嚴(yán)重心血管事件及感染發(fā)生率并無明顯差異。但大劑量補(bǔ)鐵可以減少紅細(xì)胞生成刺激劑（erythropoiesis stimulating agent，ESA）的使用劑量、減少輸血次數(shù)及因心力衰竭住院的次數(shù)。Pivotal 研究是首個針對MHD 患者不同劑量補(bǔ)鐵策略的隨機(jī)對照研究，其結(jié)論與許多觀察性研究的結(jié)論大相徑庭，有力證明了對MHD 患者的主動高劑量靜脈補(bǔ)鐵策略不僅安全，還具有心血管保護(hù)作用[19]。

枸櫞酸鐵目前已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療成人CKD 患者缺鐵性貧血，并可有效降低血磷[20]，能夠同時糾正貧血和高磷血癥這兩大CKD 并發(fā)癥[21]。一項(xiàng)納入60 例中、重度CKD 患者的隨機(jī)對照研究比較了枸櫞酸鐵和傳統(tǒng)藥物硫酸亞鐵對鐵指標(biāo)、Hb 和成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23）的影響，隨訪時間為12 周。結(jié)果顯示，從基線至用藥后12 周，枸櫞酸鐵組受試者平均TS 增加了8%（95%CI：1%～14%，P=0.02），SF 組增加 了37 mg/L （95%CI：10～64 mg/L，P=0.009），提示枸櫞酸鐵可有效改善CKD 貧血患者鐵指標(biāo)。但2 組間Hb 及FGF23 無顯著差異，可能與隨訪時間不足有關(guān)[22]。

二、ESA 治療

2018 年腎性貧血診斷與治療中國專家共識[4]建議，非透析CKD 患者Hb＜100 g/L、透析CKD 患者Hb 在90～100 g/L 時開始ESA 治療，并在治療之前糾正包括鐵缺乏及炎癥狀態(tài)等一切可逆因素。ESA 的初始劑量建議每周100～150 U/kg，分2～3 次注射；或者10 000 U 每周1 次給藥。初始目標(biāo)為每月Hb 增加10～20 g/L，治療目標(biāo)為Hb≥115 g/L，但不建議超過130 g/L。

ESA 可根據(jù)藥物作用的半衰期分為長效和短效2 種。日本一項(xiàng)納入194 698 例HD 患者、隨訪2 年的全國性隊(duì)列研究比較長效[達(dá)依泊?。╠arbepoetinum）α 或聚乙二醇依泊汀β]和短效ESA（依泊汀α/β 或依泊汀κ） 的相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。多因素Cox模型顯示，使用長效ESA 患者的死亡率較短效ESA 高13%。亞組分析顯示，達(dá)依泊汀α 組的HD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)最高。此外，長效ESA 還增加心血管疾病及感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。這項(xiàng)研究表明了ESA 劑型選擇在HD 患者貧血管理中的重要性。

ESA 雖然在減少CKD 患者輸血、改善貧血癥狀等方面有重要意義，但也需要重視ESA 潛在的心腦血管事件、血栓栓塞和腫瘤等并發(fā)癥[24]。一項(xiàng)納入4 574 例MHD 患者的巢式病例對照研究表明，使用ESA 顯著增加惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[優(yōu)勢比（odds ratio，OR）=1.04，95%CI：1.02～1.07]；與未使用ESA 組相比，大劑量ESA 組（達(dá)依泊汀α 每周劑量＞70 μg）惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.77 倍（95%CI：1.18～2.66）[25]。

目前認(rèn)為當(dāng)Hb＜100 g/L 時開始ESA 治療獲益明確；Hb 在100～130 g/L 時臨床獲益不明確；而Hb＞130 g/L 時產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)將明顯大于獲益[26]。

腎性貧血治療新藥物

一、羅沙司他

低氧誘導(dǎo)因子 （hypoxia-inducible factor，HIF）是調(diào)控EPO 基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，而脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase，PHD）是調(diào)節(jié)HIF 降解的限速酶。PHD 抑制劑 （prolyl hydroxylase inhibitor，PHI）可以通過穩(wěn)定HIF 從而促進(jìn)EPO 表達(dá)。作為HIF-PHI，新型腎性貧血口服藥物羅沙司他可以模擬人體缺氧狀態(tài)，從EPO 和鐵這兩個關(guān)鍵因素上促進(jìn)紅細(xì)胞生成，改善CKD 患者的貧血狀態(tài)[27]。來自我國29 所醫(yī)院參與的隨機(jī)、多中心、對照研究分別證實(shí)了羅沙司他在治療透析[28]和非透析[29]CKD 患者中的有效性。

針對透析CKD 人群的研究共納入304 例患者，以2∶1 的比例隨機(jī)分為羅沙司他組及依泊汀α組。患者基線Hb 水平平均104 g/L，治療靶目標(biāo)為糾正Hb 至100～120 g/L，隨訪26 周。治療結(jié)束后，羅沙司他組Hb 較基線值升高（7±11） g/L；運(yùn)鐵蛋白水平升高 （變化值差異0.43 g/L，95%CI：0.32～0.53 g/L），維持血清鐵水平（變化值差異250 μg/L，95%CI：170～330 μg/L）。同時，羅沙司他組的鐵調(diào)素（hepcidin）水平下降30.2 μg/L，依泊汀α 組僅下降2.3 μg/L。在安全性方面，羅沙司他組高鉀血癥和上呼吸道感染較多見，依泊汀α 組高血壓發(fā)生率更高[28]。該研究表明對于接收透析的CKD 貧血患者，羅沙司他的療效不劣于依泊汀α[28]。

針對非透析CKD 人群共納入154 例患者，同樣以2∶1 的比例隨機(jī)分為羅沙司他組及安慰劑組。在前8 周給予羅沙司他或安慰劑治療以維持Hb在100～120 g/L 之間；隨后進(jìn)入開放期，所有患者均給予羅沙司他治療，共計(jì)18 周。主要終點(diǎn)是第7～9 周時的Hb 水平與基線相比的平均變化值。羅沙司他組Hb 水平較基線升高[（19±12） g/L]，而安慰劑組下降[（4±8）g/L]。同樣，羅沙司他組的鐵調(diào)素水平下降56.14 μg/L，依泊汀α 組僅下降15.10 μg/L。在隨后的開放期內(nèi)，羅沙司他仍然可以有效糾正并維持非透析CKD 患者的Hb 水平[29]。

目前，羅沙司他在日本非透析及透析CKD 患者中均已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，證實(shí)了對于透析和非透析CKD 患者的安全性及有效性[30-31]。另一項(xiàng)納入1 010 例患者的薈萃分析研究提示，接受羅沙司他口服治療后可有效提升非透析CKD 患者的Hb 水平，有效維持透析CKD 患者的Hb 水平；短期使用羅沙司他并不增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[32]。羅沙司他的安全性及有效性也是目前研究的熱點(diǎn)。美國腎臟病學(xué)會2020 年年會中，有學(xué)者報(bào)道了羅沙司他能夠降低透析患者因心力衰竭導(dǎo)致的住院風(fēng)險(xiǎn)；同時并不增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及視網(wǎng)膜出血風(fēng)險(xiǎn)。初步的研究結(jié)果提示了羅沙司他在糾正貧血的同時，也有較好的安全性。

全球范圍內(nèi)已經(jīng)有多個HIF-PHI 藥物正在開展或已經(jīng)完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)納入271 例MHD 患者的Ⅲ期隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)證實(shí)daprodustat 在用藥第40～52 周的安全性及有效性不劣于達(dá)依泊汀α[33]。針對42 例PD 患者的Ⅲ期開放標(biāo)簽的單臂研究證實(shí)使用vadadustat 24 周后可將Hb 達(dá)標(biāo)率由基線的22.2%提升至61.5%[34]。Molidustat 治療透析[35]及非透析[36]CKD 貧血患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也正在積極開展中。

二、鐵調(diào)素抑制劑

鐵調(diào)素由肝細(xì)胞合成，是人體內(nèi)調(diào)節(jié)鐵吸收與利用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[37]。血清鐵濃度、機(jī)體鐵儲備、感染和炎癥狀態(tài)均能夠影響鐵調(diào)素的表達(dá)[38]。鐵調(diào)素水平上升時抑制腸道吸收鐵進(jìn)入血液循環(huán)，同時增加腸道鐵排泄，使人體鐵降低，導(dǎo)致貧血加重。目前，鐵調(diào)素結(jié)合蛋白PRS-080[39]、鐵調(diào)素單克隆抗體LY2928057[40]、骨形態(tài)發(fā)生蛋白抑制劑LY3113593[41]均已完成了Ⅰ期臨床試驗(yàn)。以鐵調(diào)素為靶點(diǎn)的治療策略給予CKD 貧血患者新的選擇。

輸血治療

CKD 患者，尤其是合適器官移植的患者，在病情允許的情況下，應(yīng)盡量避免輸注紅細(xì)胞，以減少輸血反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及同種致敏風(fēng)險(xiǎn)。如部分CKD患者需要提高攜氧能力、出現(xiàn)貧血導(dǎo)致的心肌缺氧或心力衰竭、對貧血耐受較差的高?；颊摺⒓毙猿鲅?、術(shù)前糾正貧血時，可以考慮輸注紅細(xì)胞進(jìn)行治療。

總之，貧血是CKD 患者常見而重要的并發(fā)癥，影響CKD 患者的生活質(zhì)量及生存預(yù)后。目前臨床上較為成熟的糾正方法是補(bǔ)充ESA 和鐵劑。HIFPHI 制劑已經(jīng)上市，能夠通過口服的方式促進(jìn)EPO的生成，安全性及有效性不劣于長效ESA，給予腎性貧血患者更多的選擇。其他治療方式，包括新興鐵劑、作用于鐵調(diào)素的生物制劑等，目前正在進(jìn)行各項(xiàng)臨床試驗(yàn)，相信在未來也會給腎性貧血患者帶來更多福音。隨著中國腎性貧血診治的臨床實(shí)踐指南的正式頒布與推廣，相信在未來，腎性貧血一定能得到更規(guī)范的診治、更合理的藥物應(yīng)用及更系統(tǒng)化的疾病管理，從而進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量、改善患者預(yù)后，并在全球腎性貧血的診治舞臺上更好地推廣“中國經(jīng)驗(yàn)”、唱響“中國聲音”。