骨關節(jié)炎與代謝綜合征相關機制的系統(tǒng)綜述

李波

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是關節(jié)軟骨進行性惡化及滑膜結構性改變?yōu)樘卣鞯囊活惣膊?，可累及關節(jié)內滑膜、韌帶、脂肪組織和軟骨下骨，其發(fā)病和進展是細胞、分子、機械一系列復雜動態(tài)因素相互作用的結果［1］。多種危險因素共同作用于OA患者末端骨質、軟骨、軟骨下骨及滑膜，炎癥、代謝、免疫等全身因素也起到至關重要的作用［2］。2020年的一項流行病學顯示：OA嚴重影響全球約7%的人口，數(shù)目超過5億人，其中女性患病率最高，通常與心臟病、糖尿病和精神健康問題共存［3］，勞動力喪失和高額醫(yī)療費用給家庭乃至社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔［4］。以往因為缺乏對OA的認識，淡化了此類疾病的嚴重性，認為OA是機體正常衰老過程，并忽視其異質性及共患病的存在［3］。Berenbaum等［5］提出以腹部肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、高膽固醇血癥和高血壓為代表的代謝綜合征（metabolic syndrome，Mets）與OA存在密切聯(lián)系，59%的OA患者合并Mets，相關橫斷面研究也證實了二者在機體新陳代謝方面存在必然聯(lián)系。Liu等［6］一項涉及7項橫斷面研究及4項隊列研究的meta分析顯示：Mets與OA之間存在雙向關聯(lián)性，Mets作用于血管導致軟骨下缺血、缺氧以及營養(yǎng)交換減少導致OA的發(fā)生，此外患有OA的人群久坐的生活方式與Mets發(fā)病正相關，Mets是OA患者的必然結果?；贠A與Mets的復雜關系，旨在進一步探究OA與Mets之間發(fā)病的潛在機理，故進行以下綜述。

1 氧化應激機制

全身范圍氧化應激不僅使機體容易患上Mets，還加速局部關節(jié)OA進展。Tootsi等［7］通過記錄55例髖關節(jié)或膝關節(jié)置換患者術前血清葡萄糖、胰島素、C肽、膽固醇和氧化應激（OxS）標記物水平，證實了OA與Mets存在共同的氧化應激機制，即活性氧（ROS）數(shù)量增加和抗氧化能力降低。軟骨細胞特有的代謝活性在葡萄糖轉運、膽固醇外流、脂肪酸代謝、膜脂代謝以及線粒體氧化能量方面尤為突出，這些代謝活性不僅維持著關節(jié)軟骨細胞穩(wěn)態(tài)，還參與了OA的整個病理生理學過程［8］。線粒體參與機體呼吸鏈能量（ATP）產(chǎn)生、碳水化合物、氨基酸和脂類的代謝，通過NADPH氧化酶和過氧化物酶等產(chǎn)生活性氧（ROS），因ROS消除不平衡導致氧化應激［9］。ROS幾乎參與了所有的生物反應，導致氧化損傷，Monserrat-Mesquida等［10］研究發(fā)現(xiàn)與健康患者相比，Mets患者血漿中抗氧化酶的活性減低，氧化損傷水平升高，血管功能遭到破壞，有利于形成動脈粥樣硬化、血栓及血管類疾病。機體為抵抗ROS產(chǎn)生多種抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px），但在疾病發(fā)生發(fā)展的過程中，這些酶類水平不斷下調，同樣加劇了氧化應激和包括關節(jié)炎在內的許多病理過程［11］。

2 炎癥反應機制

全身炎癥水平在Mets及OA之間起橋梁作用。Kluzek等［12］研究認為OA與Mets在某種意義上均可理解為機體慢性炎癥，與機體代謝當量失衡和脂肪組織中巨噬細胞累積有關。全身性炎癥水平升高，包括軟骨中免疫細胞（T淋巴細胞、巨噬細胞等）和分泌炎癥因子（如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、TNFα）升高［13］，這些免疫促炎介質是參與Mets和OA發(fā)病的共有基礎［14］。Guss等［15］通過喂食高脂肪飲食使小鼠腸道屏障滲透性增強，致使脂多糖水平升高引發(fā)關節(jié)內局部炎癥反應，增加關節(jié)機械負荷及持續(xù)時間，可以加快OA病程進展。Herrero-Beaumont等［16］也提出肥厚脂肪細胞、慢性高血糖、胰島素抵抗均可誘導生成促炎介質，產(chǎn)生慢性低度炎癥，加速OA的進展，循環(huán)脂質的增加也可在巨噬細胞浸潤和組織結構破壞方面促進滑膜炎癥發(fā)生。

3 血管內皮損傷機制

血管內皮損傷導致組織缺血缺氧，與氧化應激相輔相成。Zhang等［17］通過對48只大鼠進行連續(xù)4周分組喂養(yǎng)并離體其主動脈段血管體外研究顯示：內皮損傷源于代謝產(chǎn)物一氧化氮（NO）信號破壞，NO對于維持血管張力、細胞粘附和血小板聚集極其重要，而NO信號通路的破壞導致動脈粥樣硬化和血栓形成，這是致死性心血管事件的主要危險因素，也是關節(jié)軟骨缺血缺氧的根本原因。高血壓是內皮損傷代表性疾病，可導致血管收縮及降低NO利用度，盡管關節(jié)軟骨的營養(yǎng)物質和氧氣依靠滑膜液和軟骨下骨彌散到達軟骨細胞，但軟骨下骨的血流減少，勢必造成營養(yǎng)和氧氣缺失，引發(fā)軟骨退行性改變［18］。血管收縮及末端血管血流減慢還可造成靜脈淤塞及軟骨下血管微栓子的形成，造成關節(jié)軟骨損傷進一步惡化［19］。此外，研究還證實高膽固醇與脂質代謝紊亂和內皮功能障礙也存在相關性，與肌腱組織損傷直接關聯(lián)，導致骨密度下降和骨關節(jié)炎性損傷［20］。

4 遺傳基因易感機制

近年來對于Mets與OA的遺傳基因研究眾多，同樣存在爭議。在相關文獻報告中，Bortoluzzi等［21］認為骨關節(jié)炎疾病基因獨立于環(huán)境因素，并提及遺傳基因對膝OA和手OA的影響分別占39%至65%，對髖OA的影響也高達60%［21］；Berenbaum等［22］則認為遺傳基因變異和環(huán)境不斷變化之間的不匹配才是OA疾病發(fā)病的導火索。在過去的半個世紀中，發(fā)達國家OA患病率急劇上升，肥胖、代謝綜合征、飲食變化和缺乏運動等重要因素為預防OA發(fā)病提供了重要線索［21］。Zhang等［23］通過對122位受試者進行基因多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)OA患者的Back-2蛋白表達明顯高于健康受試者，且基因多態(tài)性與老年人Mets相關，此外Back基因還參與鈣磷等微量元素的代謝，敲除此基因，鈣、磷的吸收率顯著降低，基因突變可誘發(fā)隱性遺傳性骨病。Kostopoulou等［24］通過定量PCR檢測證實內源性miR-33a基因可通過抑制正向調控ATP結合盒轉運體A1（ABCA1）表達而增加血漿高密度脂蛋白（HDL）水平，可作為治療血脂異常、心血管疾病的工具，然而此基因也是OA軟骨細胞中膽固醇合成和膽固醇外流基因的雙向調控者，調節(jié)膽固醇的逆向轉運降低造成膽固醇累積是OA發(fā)病的重要機制。

5 激素分泌失調機制

相關流行病學顯示女性Mets和OA的發(fā)病率明顯高于男性，女性膝OA發(fā)病風險伴隨Mets成分數(shù)量的增加而增加，而且影響OA的進展速度［25］。在45~64歲女性中OA的發(fā)病率相當于男性的3倍，這歸因于雌激素的丟失，雌激素可以促進軟骨細胞產(chǎn)生蛋白多糖，抑制環(huán)氧合酶、ROS等危險介質生成，誘導NO合成酶和核因子-kb生成減輕軟骨損傷，還可調節(jié)成骨細胞活性、骨生長、重塑、礦化，減少骨贅的產(chǎn)生［25］。另一種在癥狀性OA中起重要作用的激素是甲狀腺激素，血清總三碘甲腺原氨酸（T3）細胞可刺激軟骨細胞分化肥大，啟動終末分化和鈣化，通過改變特異性膠原和軟骨特異性蛋白水解酶的表達，造成基質鈣化，減弱了軟骨活力［26］。與之相關的還有胰島素，Askari等［27］提出胰島素在促進軟骨細胞增殖的同時，抑制其分化，通過阻止成熟軟骨細胞的形成來減緩軟骨的形成過程，高胰島素血癥降低了循環(huán)中的血清T4水平，特別是T4向T3的轉化，軟骨細胞成熟所必需的甲狀腺激素減少對關節(jié)表面的軟骨產(chǎn)生負面影響，容易導致OA。

6 代謝異常通路機制

機體代謝通路異常在Mets患者中較為常見。Rada等［28］的一個系統(tǒng)性綜述文闡述Toll樣受體（Toll-like receptor，簡稱TLR）的異常代謝通路激活在Mets中是慢性促炎過程的重要組成部分，這種低級別炎癥狀態(tài)與內分泌和代謝紊亂相關，可以顯著增加患者死亡率和共患病風險。TLR家族中的一個或多個亞型在樹突狀細胞的病原體識別和先天免疫激活機制與OA的發(fā)病密切相關，研究顯示TLR-10的基因多態(tài)性與臨床骨關節(jié)炎患者的易感性相關，TLR-4也能促進肥胖誘導OA的發(fā)生［29］。TLR屬于膜相關識別受體，可識別纖連蛋白、透明質酸、聚糖等軟骨細胞外基質，誘導細菌脂肽和脂多糖的片段激活核因子κB聯(lián)合細胞活化，產(chǎn)生細胞因子、趨化因子及基質金屬蛋白酶（MMP），減少膠原和蛋白聚糖的合成，對關節(jié)軟骨造成不可逆損傷［30］。

7 肥胖相關機制

Mets與中心型肥胖相關，以腰圍升高、空腹血糖濃度升高、甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低和高血壓為特征，與OA的發(fā)病機制密切相關［31］。肥胖不僅會增加關節(jié)的負重，還會增加脂肪組織產(chǎn)生的脂肪因子，包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、趨化素、IL-6以及TNF-α，導致關節(jié)炎癥和自身免疫性疾?。?2］。Liu等［33］進行滑膜和髕下脂肪墊等組織中脂肪因子的表達實驗發(fā)現(xiàn)：合并Mets的OA患者瘦素分泌增多和脂聯(lián)素分泌減少，瘦素可通過非受體型酪氨酸蛋白激酶JAK2、磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶等途徑刺激軟骨細胞分泌軟骨降解介質，脂聯(lián)素也可通過抑制金屬蛋白MMP-13釋放上調Ⅱ型和X型等具有保護作用的膠原表達，此外抵抗素誘導前列腺素E、金屬蛋白MMP-1和13產(chǎn)生抑制軟骨細胞中蛋白多糖和Ⅱ型膠原的生成對關節(jié)軟骨形成傷害。

8 生物力學改變機制

當前主流觀點正如Silvestre等［34］將肥胖和炎癥作為骨關節(jié)炎發(fā)病的先決條件，但肥胖引起的關節(jié)機械負荷影響生長因子生物利用度和基質降解，加之腸道菌群的低級別的自身炎癥，打破軟骨或骨原有的力學穩(wěn)態(tài)。軟骨異常負荷破壞軟骨基質的膠原原纖維和蛋白多糖結構，引起軟骨降解、磨損和撕裂，刺激軟骨細胞金屬蛋白酶（MMP）產(chǎn)生從而觸發(fā)軟骨細胞表面的力學感受器，釋放到關節(jié)腔基質碎片可引發(fā)滑膜細胞和巨噬細胞的一系列反應，進一步釋放促炎和分解代謝的介質［22］。此外，異常負荷造成軟骨下骨重建、軟骨損傷及骨髓病變，不僅僅是關節(jié)軟骨的機械磨損，還參與關節(jié)周圍組織的多因素炎癥過程，所以創(chuàng)傷或損傷部位的熱炎癥，起初是由機械應力引起，后期則是由代謝應力引起的脂肪組織系統(tǒng)性冷炎癥或超炎癥釋放，最多見于手部OA［35］。

9 高血壓、血脂異常相關機制

Mets主要表現(xiàn)在代謝當量減退，包括胰島素抵抗、中樞性肥胖、血脂異常和高血壓［36］。Xie等［37］一項涉及40篇文獻的Meta研究表明代謝綜合征和高血壓均與膝關節(jié)OA相關，治療或預防代謝綜合征及其組成部分可能有助于降低OA的臨床患病率。高血壓涉及腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS），血管緊張素Ⅱ通過激活血管緊張素Ⅰ受體介導低密度脂蛋白受體（LOX-1 receptor）激活，造成血管收縮從而發(fā)揮各種生理和病理作用，包括動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、氧化應激及炎癥釋放等，LOX-1作為一種正常血壓因子啟動了心血管和OA疾?。?8］。高血壓中血管動脈硬化直接影響軟骨下骨缺血，導致關節(jié)細胞代謝的改變，在Mets患者血漿中檢測到的高濃度促炎過氧化物脂質，加速了基質降解，直接影響關節(jié)軟骨［22］。脂質異常也有助于OA病理過程，OA患者高膽固醇血癥表明膽固醇是全身性的危險因素，高密度脂蛋白（HDL）代謝途徑中斷及游離脂肪酸水平升高，均可通過TLR-2/4激活巨噬細胞加重脂肪組織炎癥，導致軟骨重建過程的不平衡，破壞骨穩(wěn)態(tài)［39］。Onkarappa等［40］對41例OA患者進行血清標志物研究發(fā)現(xiàn)53.66%存在代謝綜合征，高甘油三酯血癥與軟骨合成代謝和分解代謝獨立相關，高甘油三酯血癥對軟骨代謝有顯著的獨立影響，使軟骨穩(wěn)態(tài)向退行性改變。

綜上，骨關節(jié)炎疾病屬于全身系統(tǒng)性疾病，其嚴重程度不亞于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕、強直性脊柱炎等免疫系統(tǒng)疾病，與機體整體氧化應激、炎癥反應、血管內皮損傷、遺傳基因、激素分泌、代謝異常、肥胖、生物力學改變、高血壓及脂質代謝異常等分子機制相關。這些發(fā)病機制可能延伸至全身多個臟器，積極控制代謝綜合征，通過全身性治療可能有助于延緩骨關節(jié)炎發(fā)病進展，同樣改善骨關節(jié)炎活動障礙也可能減輕代謝綜合征。整體觀念為臨床骨關節(jié)炎的診斷及治療提供了另一種思維模式。