Ras鳥苷酸釋放蛋白家族的功能研究新進(jìn)展

楊 柳，陶 娟，涂亞庭，2

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院皮膚科，湖北 武漢 430022)

Ras鳥苷酸釋放蛋白家族的功能研究新進(jìn)展

楊 柳1，陶 娟1，涂亞庭1，2

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院皮膚科，湖北 武漢 430022)

Ras鳥苷酸釋放蛋白家族(Ras guanyl nucleotide releasing proteins，RasGRPs)是鳥嘌呤核苷酸交換因子(guanine nucleotide exchange factors，GEFs)中的一員，由4種類型的蛋白質(zhì)組成。RasGRPs能通過交換鳥嘌呤核苷酸將Ras蛋白從無活性的GDP形式變成有活性的GTP形式，從而活化Ras。4種不同類型的RasGRP蛋白擁有共同的分子結(jié)構(gòu)。其結(jié)構(gòu)包括一個(gè)由Ras 交換中心和CDC25區(qū)域組成的催化中心，同時(shí)還擁有一對非典型的EF臂及C1端。異常表達(dá)的不同RasGRP蛋白在不同的疾病發(fā)病過程中發(fā)揮作用。

Ras；Ras鳥苷酸釋放蛋白；活化

Ras是一種膜結(jié)合的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，能調(diào)控細(xì)胞對外界刺激的反應(yīng)。一旦Ras活化能粘附到細(xì)胞膜上形成信號傳遞的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，影響到下游的信號通路[1]。Ras蛋白以無活性的Ras-GDP和有活性的Ras-GTP兩種形式存在。其活性被GEFs和GTP酶活化蛋白調(diào)控[2]。RasGRP家族是GEFs中的一員，由4種類型的蛋白質(zhì)組成。它們擁有共同的分子結(jié)構(gòu)。能通過交換鳥嘌呤核苷酸將無活性的RasGDP變成有活性的GTP形式。而同時(shí)RasGRPs的活化受到細(xì)胞內(nèi)甘油二酯(diglyceride，DAG)的調(diào)控。RasGRPs有一個(gè)由Ras 交換中心和CDC25區(qū)域組成的催化中心，同時(shí)還擁有一對非典型的EF臂，這個(gè)臂在體內(nèi)能與鈣離子相結(jié)合。而C1端類似于蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)的DAG結(jié)合區(qū)域，細(xì)胞膜受體激活后，DAG能直接與RasGRPs的C1端結(jié)合而使其活化。RasGRPs活化Ras后引起下游信號通路的活化[3]。其中最有特征的是Raf-Mek-Erk酶級聯(lián)通路，蛋白激酶ERK能磷酸化許多底物，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、分化和存活[4]。RasGRP蛋白的交叉信號級聯(lián)和廣泛的組織表達(dá)，使它們在細(xì)胞功能中具有很大的作用。它們能導(dǎo)致T細(xì)胞的成熟和產(chǎn)生功能，B細(xì)胞的活化，血小板的聚集和肥大細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)。還在細(xì)胞的癌變中起到一定的作用[5]。本文分別闡述RasGRP家族中4個(gè)成員的功能以及與疾病的關(guān)系。

1 RasGRP1

1.1 RasGRP1的結(jié)構(gòu) RasGRP1擁有典型的結(jié)構(gòu)，由Ras交換區(qū)域和CDC25相關(guān)領(lǐng)域組成的催化區(qū)域，一對結(jié)構(gòu)為螺旋-環(huán)-螺旋的鈣結(jié)合區(qū)域也叫做EF臂。以及能與DAG結(jié)合的C1區(qū)。此外，還有一個(gè)未知意義的羧基末端尾巴。RasGRP1的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致了一個(gè)假說[6]，這個(gè)蛋白能傳遞磷脂酶C(phospholipase C，PLC)和Ras之間的作用。PLC導(dǎo)致的磷酸肌醇4，5二磷酸(phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP2)的水解能導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)膜DAG水平的增加。而PIP2水解的結(jié)果，也能夠提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，占用EF區(qū)域，有利于通過變構(gòu)機(jī)制激活RasGRP1。將RasGRP1綁定到細(xì)胞膜附近的DAG能夠使其靠近Ras，使無活性的Ras-GDP的形式轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚訰as-GTP。

1.2 RasGRP1的功能 RasGRP1主要表達(dá)在T細(xì)胞中，在B細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、肥大細(xì)胞和一些腎臟組織細(xì)胞有低表達(dá)。Jurkat T細(xì)胞株常被用來研究T細(xì)胞受體的下游RasGRP1的功能。Jurkat T細(xì)胞中RasGRP1的過度表達(dá)能夠?qū)е翿as-Erk信號通路的活化增加。使用鈣離子載體及DAG的類似物12-十四酸佛波酯-13-乙酸鹽(phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA)刺激T細(xì)胞后RasGRP1過度表達(dá)，同時(shí)IL-2的表達(dá)也增高。而PLC-γ1的抑制劑能夠減少T細(xì)胞受體刺激后的反應(yīng)和Ras活化和ERK磷酸化的水平[7]。這些研究可以證明，RasGRP1可能傳遞T細(xì)胞受體介導(dǎo)的PLC-γ1和Ras之間的信號。RasGRP1缺陷T細(xì)胞能表現(xiàn)出很多功能異常。他們表現(xiàn)出低效的穩(wěn)態(tài)擴(kuò)展。同時(shí)通過表面標(biāo)志物分析，他們表現(xiàn)出激活疲勞的跡象。當(dāng)缺乏RasGRP1后，CD8+T細(xì)胞對于病原體的反應(yīng)有更高的閾值。增殖減少，凋亡增加，細(xì)胞因子IL-2的生成也減少。在對表達(dá)RasGRP1缺陷小鼠的研究中，可以進(jìn)一步證實(shí)此觀點(diǎn)[8]。敲除RasGRP1的小鼠表現(xiàn)出胸腺細(xì)胞的成熟缺陷，脾臟中的T細(xì)胞數(shù)量也減少，使其不能對病毒或者細(xì)菌性病原體發(fā)生免疫反應(yīng)。有趣的是在敲除RasGRP1的成年小鼠中，他們能發(fā)展為自身免疫性淋巴組織增生。合并脾臟腫大。但是這種現(xiàn)象不是存在所有的群體中[9]。增大的脾臟中反常的包括大量的CD4+的細(xì)胞。在這樣的小鼠的血清中發(fā)現(xiàn)抗核抗體及IgG水平的升高。RasGRP1的缺失可能造成異常T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)擴(kuò)展，因此對B細(xì)胞的功能有著間接的影響。在胸腺中過度表達(dá)RasGRP1的轉(zhuǎn)基因小鼠的研究表明，此蛋白能影響胸腺的發(fā)育。從近端啟動子表達(dá)RasGRP1的胸腺能發(fā)育成雙陽性的胸腺細(xì)胞[10]。在體內(nèi)，他們對T細(xì)胞繼發(fā)的增殖具有高反應(yīng)性。動物實(shí)驗(yàn)所得出的結(jié)果基礎(chǔ)與RasGRP1的調(diào)控機(jī)制的假說一致。有研究顯示，SOS蛋白質(zhì)也是鳥嘌呤核苷酸交換因子家族中的一種蛋白質(zhì)，其作用也是活化Ras。以前人們認(rèn)為在T細(xì)胞受體活化后，SOS是與RasGRP1一起調(diào)控Ras的活化。但后來的研究表明[11]，T細(xì)胞抗原受體介導(dǎo)的ERK活化需要RasGRP1的參與，而并非Grb2/Sos。然而，Grb2/Sos 參與IL-2介導(dǎo)的ERK活化，這個(gè)過程沒有RasGRP1的參與。由此可見，RasGRP1與Grb2/Sos在T細(xì)胞受到不同的刺激后參與Ras的活化。而并非以前所認(rèn)為的同時(shí)作用于T細(xì)胞受體的下游。

RasGRP1在T細(xì)胞受體活化后在位點(diǎn)T184處磷酸化而產(chǎn)生功能，使用抗磷酸化T184能證明這個(gè)現(xiàn)象。將RasGRP1的CDNA中的位點(diǎn)T184替代突變成不能磷酸化的蛋白，當(dāng)PMA刺激T細(xì)胞時(shí)，T細(xì)胞將不能活化。然而T184磷酸化在RasGRP1分子功能中的作用還不清楚。磷酸化的位點(diǎn)位于CDC25的氨基末端，可能通過改變CDC25與REM的聯(lián)系提高 RasGRP1的催化功能[12]。

除此之外，RasGRP1在IgE介導(dǎo)的信號傳遞和肥大細(xì)胞的功能中有重要的作用。敲除了RasGRP1的小鼠肥大細(xì)胞中IgE的脫顆粒受到影響，小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的IgE缺陷性系統(tǒng)性過敏反應(yīng)[13]。而Ras的活化也發(fā)生在NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)和IFN-γ的產(chǎn)生中[14]。敲除了RasGRP1后的NK細(xì)胞中，其細(xì)胞功能下降，這些包括細(xì)胞殺傷效應(yīng)和免疫受體酪氨酸激活序列(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)介導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生。與RasGRP1功能缺失的胸腺一樣，敲除RasGRP1后的NK細(xì)胞能表現(xiàn)出Ras-MAPK信號途徑的活化受損。這意味著在NK細(xì)胞中RasGRP1也能傳遞PLC-γ的活化至Ras-MAPK通路。

1.3 RasGRP1與疾病的關(guān)系 除了在免疫細(xì)胞中表達(dá)，RasGRP1在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中也有表達(dá)，其作用是在佛波醇酯的刺激下介導(dǎo)Ras的活化。在角質(zhì)形成細(xì)胞中，通過體外細(xì)胞轉(zhuǎn)染或者轉(zhuǎn)基因小鼠的方法導(dǎo)致RasGRP1的過度表達(dá)，可以導(dǎo)致RasGTP水平的增高[15]。12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate，TPA)是一種致癌物。對K5.RasGRP1轉(zhuǎn)基因小鼠的研究表明[16]，此種小鼠在TPA的誘導(dǎo)下更容易出現(xiàn)自發(fā)性皮膚鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤和鱗狀細(xì)胞癌，同時(shí)更容易出現(xiàn)在受傷部位。這是因?yàn)楸砥み^度表達(dá)RasGRP1能通過Ras活化使表皮在再生時(shí)對腫瘤刺激物更敏感。K5.PasGRP1轉(zhuǎn)基因小鼠對表皮創(chuàng)傷或者TPA誘導(dǎo)的敏感增加暗示著表皮修復(fù)的再生性增生可能活化角質(zhì)形成細(xì)胞中RasGRP1-Ras軸，導(dǎo)致癌變。很重要的一點(diǎn)是，在許多人類的鱗狀細(xì)胞癌中，Ras顯示出活化狀態(tài)，而有些腫瘤并未帶有突變的Ras致癌基因。因此，在那些沒有出現(xiàn)ras突變的腫瘤中，增加的RasGRP1的水平能解釋Ras的異?；罨?。曾經(jīng)有研究顯示RasGRP1和RasGRP4可能引起白血病的發(fā)生，但后來學(xué)者們證實(shí)了RasGRP1在T細(xì)胞致瘤中的作用，尤其是人類T細(xì)胞惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)RasGRP1的異常表達(dá)。在小鼠的骨髓移植模型中[17]，RasGRP1和RasGRP4都能誘發(fā)白血病的發(fā)生，RasGRP1能在很短的時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤，而RasGRP4需要更長的時(shí)間。而轉(zhuǎn)染了RasGRP1的Ba/F3細(xì)胞，當(dāng)去除生長因子或者在TPA的刺激之下比那些轉(zhuǎn)染RasGRP4的細(xì)胞存活時(shí)間更長。這可能是因?yàn)镽as的有效激活。有趣的是，77%RasGRP1介導(dǎo)的小鼠T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤中發(fā)現(xiàn) NOTCH1的突變，而且在人類T細(xì)胞瘤中 NOTCH1的突變伴隨著RasGRP1的表達(dá)。在小鼠模型中，RasGRP1和NOTCH1信號通路可能存在協(xié)同關(guān)系。RasGRP1的基因位點(diǎn)rs7403531，可能作為一個(gè)能預(yù)測兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病或淋巴瘤患者長期服藥后藥物引發(fā)的肝中毒的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)[18]。

RasGRP1還與1型糖尿病的發(fā)病相關(guān)。最新發(fā)現(xiàn)的1型糖尿病的Chr15q14 易感基因位點(diǎn)位于RasGRP1的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的上游[19]。而在紅斑狼瘡的患者中，淋巴細(xì)胞RasGRP1的表達(dá)是下降的，能引起細(xì)胞凋亡的增加[20]。

2 RasGRP2

2.1 RasGRP2的結(jié)構(gòu)和調(diào)控 RasGRP2最初是在基因測序項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)，并命名為HCDC25L(人類CDC25類似物)。在對大腦的新型轉(zhuǎn)錄子的研究中，它再次被不同的研究發(fā)現(xiàn)，并命名為CalDAG-GEFI.，這個(gè)名字意味著它可能被DAG和鈣離子調(diào)節(jié)。后來這個(gè)蛋白獨(dú)立被發(fā)現(xiàn)，并命名為RasGRP2。RasGRP2的結(jié)構(gòu)與RasGRP1類似，但其C1端是不綁定DAG的，而且RasGRP2在體內(nèi)受到DAG的類似物刺激后不貼近細(xì)胞膜。RasGRP2以兩種形式表達(dá)，一種傳統(tǒng)的形式和一種變異了的結(jié)構(gòu)更長的形式。區(qū)別在于結(jié)構(gòu)的末端有一個(gè)62個(gè)氨基酸的出現(xiàn)，這個(gè)末端能編碼豆蔻?；?棕櫚酰化蛋白[21]。較多見的短片段位于質(zhì)膜，主要是和Rap1和Rap2結(jié)合。盡管有報(bào)道提示RasGRP2能活化Ras，但人們目前公認(rèn)，它是直接與Ras的類似物Rap結(jié)合。Rap與Ras類似，同樣具有GDP和GTP兩種形式。在T細(xì)胞中，RasGRP2和Rap能調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)的白細(xì)胞功能相關(guān)抗原(leukocyte function antigen-1，LFA-1)和細(xì)胞間粘附分子(intercelluar cell adhesion molecule，ICAM)的作用，因此能調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的穩(wěn)定性。在許多細(xì)胞中，Rap能活化B-Raf，類似于Ras作用于Raf-1。RasGRP2可能整合鈣離子和DAG通路，通過活化Rap，介導(dǎo)血小板的粘附。而且，Rap能調(diào)節(jié)血小板顆粒的釋放，包括調(diào)節(jié)因子血栓素A，能通過活化表面受體來活化血小板[22]。

2.2 RasGRP2與疾病的關(guān)系 RasGRP2在家族性疾病淋巴細(xì)胞粘附缺陷病III存在突變，然而這樣的突變表現(xiàn)為自然多態(tài)性[23]。Bergmeier等研究顯示敲除了RasGRP2的小鼠的血小板Rap活化功能有缺陷，而整合素介導(dǎo)的血小板粘附和血栓劑誘導(dǎo)的血栓形成增多[24]。RasGRP2的缺陷和PKC的阻斷可以阻止αIIbβ3活化及血小板聚集。西門塔爾牛的研究發(fā)現(xiàn)，出血性疾病存在著RasGRP2的突變。由于RasGRP2的C1端不直接結(jié)合DAG，因此RAsGRP2的活化可能是通過PKC完成的。敲除RasGRP2后的小鼠分離出的中性粒細(xì)胞在Rap的活化中也存在缺陷。在炎癥發(fā)生時(shí)，它們很難粘附到纖維連接蛋白、纖維蛋白原和腸系膜靜脈，遷移到腹腔。非洲爪蟾胚胎的mRNA的敲除和過度表達(dá)顯示，RasGRP2在誘導(dǎo)血管生成中起到一定作用[25]。

3 RasGRP3

3.1 RasGRP3的功能 RasGRP3首次是在大規(guī)模的cDNA序列項(xiàng)目中被發(fā)現(xiàn)的。使用RasGRP3的抗體檢測，發(fā)現(xiàn)許多B細(xì)胞系中有高表達(dá)。同時(shí)還表達(dá)于一些內(nèi)皮細(xì)胞中。B細(xì)胞中RasGRP3的表達(dá)意味著它可能是B細(xì)胞受體的下游分子，這樣的調(diào)控途徑類似于T細(xì)胞中的RasGRP1。RasGRP3在DAG類似物的刺激下也能靠近細(xì)胞膜。RasGRP3的活化也是通過磷酸化來實(shí)現(xiàn)的。在雞DT40細(xì)胞、人類B細(xì)胞系和小鼠原發(fā)性B細(xì)胞中，都能發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)T133的磷酸化[26]。敲除RasGRP3的小鼠出現(xiàn)低水平的免疫球蛋白。同時(shí)，在體外能減少B細(xì)胞受體調(diào)節(jié)的Ras-Erk信號通路。但B細(xì)胞的分化功能沒有受損。同時(shí)敲除RasGRP3及RasGRP1的小鼠在Ras-Erk信號通路及增殖的缺陷比單個(gè)突變更加明顯[27]。B細(xì)胞能同時(shí)表達(dá)RasGRP1和RasGRP3，在對單缺失和聯(lián)合缺失的突變小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，RasGRP1和RasGRP3都對B細(xì)胞受體介導(dǎo)的Ras活化有作用，但單獨(dú)的RasGRP3的表達(dá)就能維持RasGTP的基礎(chǔ)水平。缺乏RasGRP3的小鼠表現(xiàn)出免疫球蛋白的低下，但沒有顯示脾腫大或自身免疫。同時(shí)缺失RasGRP1和RasGRP3的小鼠Ras的活化能力是正常的，但能表現(xiàn)出體液免疫的缺陷[27]。

RasGRP3能在巨噬細(xì)胞吞噬功能中起作用。當(dāng)細(xì)胞進(jìn)行吞噬功能時(shí)，RasGRP3通過PLC和DAG到達(dá)細(xì)胞表面。這種吞噬功能不受MEK阻滯劑影響，因此RasGRP3在吞噬細(xì)胞中的作用可能是通過Rap而不是Ras[28]。內(nèi)皮細(xì)胞表面也表達(dá)少量的RasGRP3，但RasGRP3的缺失不會影響正常的血管發(fā)育。然而敲除RasGRP3的內(nèi)皮細(xì)胞對DAG的刺激物反應(yīng)下降。RasGRP3可能是調(diào)控血管生成的不太重要的調(diào)節(jié)途徑[29]。

3.2 RasGRP3與疾病的關(guān)系 高表達(dá)的RasGRP3已經(jīng)出現(xiàn)在人類伯基特淋巴瘤，人前B細(xì)胞白血病和人類自然殺傷樣T細(xì)胞白血病中[30]。在對人類前列腺癌細(xì)胞系PC-3和DU145的研究中，也發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的RasGRP3對前列腺癌的形成和發(fā)展有促進(jìn)作用。下調(diào)RasGRP3的表達(dá)能夠減少RasGTP的形成，抑制細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[31]。在對惡性黑素瘤的研究中，RasGRP3能導(dǎo)致良性痣惡變?yōu)楹谒亓?，進(jìn)一步以其為靶點(diǎn)敲除RasGRP3能抑制黑素瘤細(xì)胞生長以及誘導(dǎo)化療藥物的敏感。通過沉默RasGRP3，在體外可抑制多種黑素瘤細(xì)胞系生長，抑制經(jīng)HGF/EGF誘導(dǎo)AKT的磷酸化；通過microarray方法發(fā)現(xiàn)RasGRP3敲除可誘導(dǎo)c-MET(HGF的受體，促進(jìn)黑素瘤生長轉(zhuǎn)移)表達(dá)減少[32]。

4 RasGRP4

4.1 RasGRP4的功能 RasGRP4主要在肥大細(xì)胞和骨髓細(xì)胞中表達(dá)，也是肥大細(xì)胞特有的蛋白質(zhì)。從急性髓細(xì)胞性白血病的外周血白細(xì)胞中也能分離出 RasGRP4的CDNA的序列。RasGRP4的結(jié)構(gòu)與RasGRP1、2、3有36%～39%的相似。盡管缺乏跨膜區(qū)域，但大部分的結(jié)構(gòu)在肥大細(xì)胞質(zhì)膜靠胞漿一側(cè)。但與其不同的是，RasGRP4是酪氨酸激酶受體c-kit的下游。所有的肥大細(xì)胞都能表達(dá)RasGRP4和c-kit。而c-kit是肥大細(xì)胞內(nèi)唯一的細(xì)胞因子受體。RasGRP4向下調(diào)控細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子(microphthalmia-associated transcription factor，MITF)，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞從多能祖細(xì)胞發(fā)育[33]。雖然RasGRP4在肥大細(xì)胞中高表達(dá)，但敲除RasGRP4的肥大細(xì)胞在體內(nèi)和體外都能正常發(fā)育。肥大細(xì)胞內(nèi)RasGRP4的缺失僅僅導(dǎo)致了FcεRI 介導(dǎo)的脫顆粒和細(xì)胞因子的生長輕度減少。有趣的是，RasGRP4和RasGRP1同時(shí)缺失能更嚴(yán)重的阻止FcεRI 介導(dǎo)的信號途徑和肥大細(xì)胞的功能。在HMC-1細(xì)胞系中，RasGRP4能調(diào)節(jié)很多基因的表達(dá)，包括前列腺素D2合酶、轉(zhuǎn)錄因子GATA-1和IL-13抑制受體[34]。體外實(shí)驗(yàn)證明，定植在小鼠和大鼠的腹腔中的高表達(dá)RasGRP4的成熟肥大細(xì)胞更容易將花生四烯酸代謝為前列腺素，因?yàn)樗鼈兏弑磉_(dá)前列腺素D2合酶。

4.2 RasGRP4與疾病的關(guān)系 RasGRP4表達(dá)于健康人的外周單個(gè)核細(xì)胞中CD14陽性的髓細(xì)胞內(nèi)。然而在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，外周血單個(gè)核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有缺陷的RasGRP4，提示失調(diào)的RasGRP4可能是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的一個(gè)因素。同時(shí)RasGRP4在白血病的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。轉(zhuǎn)入RasGRP4的骨髓細(xì)胞移植入C57BL/6 J 小鼠的體內(nèi)后，小鼠死于T細(xì)胞性白血病或髓系白血病。將急性髓性白血病突變體和RasGRP4同時(shí)轉(zhuǎn)導(dǎo)的骨髓細(xì)胞轉(zhuǎn)入BMT小鼠模型中，可以導(dǎo)致小鼠發(fā)生早發(fā)型細(xì)胞白血病，而如果僅轉(zhuǎn)入急性髓性白血病突變體而沒有轉(zhuǎn)入RasGRP4則不會出現(xiàn)這種現(xiàn)象。因此RasGRP4在T細(xì)胞白血病中，可能與急性髓性白血病突變體聯(lián)合作用導(dǎo)致發(fā)病[35，36]。

綜上所述，RasGRP家族除了在免疫細(xì)胞的發(fā)育及效應(yīng)中起到重要的作用，還能促進(jìn)細(xì)胞的癌變導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。在疾病中的異常表達(dá)使其可能成為某些自身免疫性疾病或者腫瘤的生物治療靶點(diǎn)。對于RasGRP家族的調(diào)控機(jī)制和功能還需要更多深入的探索。

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The research progress on function of Ras guanyl nucleotide releasing protein family

YANGLiu，TAOJuan，TUYa-ting

(DepartmentofDermatology，AffiliatedUnionHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430022，China)

TUYa-ting

Ras guanyl nucleotide releasing proteins (RasGRPs) were one of guanine nucleotide exchange factors.They consist of four types of proteins.RasGRPs can activate Ras from GDP form to GTP form through the exchange of guanine nucleotide.Four different types of RasGRP proteins share a common molecular structure.The structure consists of a catalytic center including Ras exchange centers and CDC25 region.They also have a pair of atypical EF arms and C1 side.The abnormal expressions of different RasGRP proteins play a role in different diseases.

Ras；Ras guanyl nucleotide releasing protein；Activation

國家自然青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號：81301364)

涂亞庭，男，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會常務(wù)委員兼性病學(xué)組副組長，中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會常委，中國中西醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)專業(yè)委員會委員兼免疫學(xué)組副組長，湖北省皮膚性病學(xué)會主任委員，湖北省皮膚科醫(yī)師協(xié)會副會長，湖北省微生物學(xué)會常務(wù)理事。主要研究方向：銀屑病的發(fā)病機(jī)制、性病等。

R394

A

1672-6170(2015)02-0008-05

2014-12-30)