不同劑量氨甲蝶呤治療急性淋巴細(xì)胞白血病的療效及對(duì)患者造血功能、免疫功能的影響

孫琳，陶有為，張會(huì)娜，李現(xiàn)金

解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九九〇醫(yī)院血液內(nèi)科，河南 駐馬店 463000

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphocytic leukemia，ALL）是臨床常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病因素至今仍未明確，多認(rèn)為ALL的發(fā)生可能與遺傳易感性、化療、機(jī)體免疫狀態(tài)等多種因素有關(guān)。對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療可有效改善預(yù)后?；熓桥R床常用的ALL治療手段之一，但有研究發(fā)現(xiàn)，化療對(duì)患者臨床療效的影響較大。但由于化療劑量把握較為困難，化療不足或過(guò)度，均不利于患者康復(fù)，甚至?xí)又夭∏?，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。化療藥物劑量過(guò)大可在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)損傷正常細(xì)胞，影響患者的造血功能和免疫功能，影響患者的預(yù)后。氨甲蝶呤是ALL化療方案中的關(guān)鍵組成藥物，但該藥有一定的毒性，用藥不當(dāng)可能導(dǎo)致治療指數(shù)低，患者因藥物排泄緩慢，導(dǎo)致血藥濃度高，導(dǎo)致多種不良反應(yīng)。目前，對(duì)ALL患者采用何種劑量的氨甲蝶呤治療，仍未有明確定論。本研究旨在探討不同劑量氨甲蝶呤聯(lián)合長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+醋酸潑尼松（VDP）方案治療ALL的療效，及對(duì)患者造血功能、不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2021年3月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九九〇醫(yī)院收治的ALL患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床、血常規(guī)確診為ALL；②病歷資料完整；③治療依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①納入研究前1個(gè)月內(nèi)，服用過(guò)影響激素水平的藥物或接受過(guò)相關(guān)治療；②合并心、肝、腎等器官、系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；③合并惡性腫瘤；④合并慢性髓系白血病、慢性骨髓增殖性疾病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入98例ALL患者，根據(jù)氨甲喋呤劑量不同分為大劑量組（

n

=48）和小劑量組（

n

=50），大劑量組患者給予5.0 g/m氨甲蝶呤，小劑量組患者給予3.0 g/m氨甲蝶呤。大劑量組中男30例，女18例；平均年齡（43.44±6.55）歲。小劑量組中男31例，女19例；平均年齡（43.35±6.71）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均給予VDP方案化療：長(zhǎng)春新堿2 mg靜脈注射，每周1次；柔紅霉素45 mg/m靜脈滴注，每天1～3次；醋酸潑尼松60 mg靜脈注射，每天1次。第15天開(kāi)始減量，1～2周內(nèi)減停，以28天為1個(gè)治療周期。大劑量組患者給予氨甲蝶呤5.0 g/m，小劑量組患者給予氨甲蝶呤3.0 g/m治療，于30 min內(nèi)快速靜脈滴注突擊量（總劑量的1/6），剩余劑量在23.5 h內(nèi)滴注完成，同時(shí)，完成突擊量后鞘內(nèi)注射氨甲蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松三聯(lián)藥物1次。大劑量氨甲蝶呤用藥1～4天內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行水化和堿化，水化量3000 ml（/m·d），堿化采用5%碳酸氫鈉3～5 ml/kg靜脈滴注，使尿液pH≥7。兩組進(jìn)行VDP+氨甲蝶呤治療期間密切監(jiān)測(cè)血漿氨甲蝶呤濃度，血漿氨甲蝶呤濃度≤0.1 μmol/L時(shí)，可停止治療。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療前及治療2個(gè)療程后，清晨抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，抗凝、離心處理后，分離血清，-80℃保存待檢，檢測(cè)兩組患者造血功能指標(biāo)，包括血紅蛋白（haemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)。②治療前及治療2個(gè)療程后，清晨抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，檢測(cè)兩組患者免疫功能指標(biāo)，包括 CD4、CD8，計(jì)算CD4/CD8。③化療2個(gè)周期后，根據(jù)《中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南》中ALL治療反應(yīng)定義判定療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）與疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？傆行剩?）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（%）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肛周炎、口腔黏膜炎。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 造血功能指標(biāo)的比較

治療前后，兩組患者Hb、PLT水平組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組Hb、PLT水平均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者造血功能指標(biāo)的比較（±s）

2.2 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD4、CD8水平和CD4/CD8比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組患者CD4水平和CD4/CD8均高于本組治療前，CD8水平均低于本組治療前，且大劑量組患者CD4水平和CD4/CD8均高于小劑量組，CD8水平低于小劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.3 療效的比較

小劑量組患者的治療總有效率為50.00%（25/50），低于大劑量組患者的70.83%（34/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=4.436，

P

=0.035）；小劑量組患者的疾病控制率為76.00%（38/50），低于大劑量組患者的91.67%（44/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=4.400，

P

=0.036）。（表3）

表3 兩組患的臨床療效[ n（%）]*

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

小劑量組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為28.00%（14/50），低于大劑量組患者的47.92%（23/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=4.134，

P

=0.042）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

ALL發(fā)病時(shí)骨髓中異常的原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞大量增殖并可抑制正常的造血功能，可廣泛侵犯患者的肝、脾、淋巴結(jié)等多種臟器。研究發(fā)現(xiàn)，若不對(duì)ALL患者進(jìn)行針對(duì)性的治療，患者平均生存期僅為3個(gè)月左右，甚至可在確診數(shù)天后即死亡。ALL的根治難度較大，給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不利于社會(huì)發(fā)展。以氨甲蝶呤為主，結(jié)合VDP的解救治療方案成為治療ALL的主要方案之一。雖然關(guān)于氨甲蝶呤的最佳使用劑量的相關(guān)研究較多，但最佳的使用劑量仍未明確。

氨甲蝶呤是一種與葉酸結(jié)構(gòu)相似的抗代謝藥物，具有抑制DNA合成的作用。血液中的氨甲蝶呤達(dá)到一定濃度后會(huì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，但由于不同個(gè)體對(duì)氨甲蝶呤的吸收、生物轉(zhuǎn)化及排泄存在差異。因此，ALL患者接受氨甲蝶呤治療后，會(huì)出現(xiàn)不同程度的毒性反應(yīng)，影響了治療效果。且氨甲蝶呤的使用劑量決定了不良反應(yīng)的發(fā)生率，大劑量氨甲蝶呤可在機(jī)體蓄積，使藥物在體內(nèi)的消除減慢，增加了不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究將氨甲蝶呤的使用劑量分為小劑量（3.0 g/m）和大劑量（5.0 g/m）兩種，結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的Hb、PLT水平均明顯升高，但組間比較無(wú)明顯差異，表明無(wú)論是小劑量氨甲蝶呤+VDP治療還是采用大劑量氨甲蝶呤+VDP治療，均對(duì)維持ALL患者的正常造血功能發(fā)揮了較好的治療療效。本研究結(jié)果顯示，大劑量組CD4水平和CD4/CD8高于小劑量組，CD8水平低于小劑量組，表明大劑量氨甲蝶呤+VDP方案對(duì)ALL患者的免疫功能改善效果更好。

本研究結(jié)果顯示，小劑量組患者的治療總有效率為50.00%，低于大劑量組患者的70.83%，小劑量組患者的疾病控制率為76.00%，低于大劑量組患者的91.67%。表明大劑量氨甲蝶呤+VDP方案治療對(duì)ALL患者的病情控制效果更好，臨床療效更佳，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本相符。本研究結(jié)果顯示，小劑量組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為28.00%，低于大劑量組患者的47.92%。表明小劑量氨甲蝶呤+VDP方案治療的安全性更高，患者的耐受度更好。本研究采用小劑量氨甲蝶呤+VDP治療ALL的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。也有研究發(fā)現(xiàn)，中劑量氨甲蝶呤（4.0 g/m）+VDP方案治療ALL的臨床療效與大劑量氨甲蝶呤+VDP方案治療的療效相近，且可明顯降低因氨甲蝶呤用藥劑量過(guò)大而引起的諸多不良反應(yīng)。對(duì)于年老體弱的患者也需減少氨甲蝶呤的給藥劑量，提高患者的機(jī)體耐受性，獲得最佳的抗腫瘤療效。同時(shí)，臨床需積極監(jiān)測(cè)患者的血藥濃度，對(duì)ALL患者采取對(duì)癥治療，選擇合理劑量的氨甲蝶呤，盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。后續(xù)將進(jìn)一步深入分析小劑量（3.0 g/m）、中劑量（4.0 g/m）、大劑量（5.0 g/m）氨甲蝶呤在ALL患者中的應(yīng)用效果，以更好地指導(dǎo)臨床治療。

綜上所述，不同劑量的氨甲蝶呤對(duì)ALL患者造血功能的影響類似，大劑量氨甲蝶呤+VDP方案治療ALL的療效更佳，改善患者免疫功能的效果更好，但小劑量氨甲蝶呤+VDP治療不良反應(yīng)更少。