骨盆骨髓劑量限定調(diào)強放療同步化療治療淋巴結(jié)陽性宮頸癌患者的劑量學(xué)研究

開麗曼·阿不都巴熱，祁小麗，趙輝

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院放療中心，烏魯木齊 830011

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于乳腺癌，在婦科惡性腫瘤中居第二位。宮頸癌在中國每年新發(fā)病例約13萬，每年約3萬女性死于該疾病。宮頸癌的病因尚不明確，早期可無明顯臨床表現(xiàn)，隨著病情的發(fā)展，主要表現(xiàn)為接觸性出血、陰道異常排液以及腫瘤細胞向周圍侵犯，引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。宮頸癌的轉(zhuǎn)移途徑以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，也是最常見的轉(zhuǎn)移途徑，早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移。有研究數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌ⅠB期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為16.0%～19.8%，ⅡA期為25.6%～33.0%，ⅡB期為36.1%～36.5%，且約有4%宮頸癌患者發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，給患者造成生命危險。目前，同步放化療是有效的治療方法，能有效降低局部復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率，降低患者病死率。然而，同步放化療的治療方式也會引起多種不良反應(yīng)。有研究顯示，約60%的患者接受同步放化療后出現(xiàn)2級以上血液不良反應(yīng)，出現(xiàn)血細胞三系減少，引起感染、出血、乏力等表現(xiàn)。有研究表明，血液不良反應(yīng)的發(fā)生率與骨盆骨髓放射劑量學(xué)參數(shù)有關(guān)，可通過勾畫骨盆骨并進行劑量限定來減少血液不良反應(yīng)。調(diào)強放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）是通過精確的優(yōu)化算法將放射線的劑量盡可能集中在靶區(qū)域，減少或避免周圍正常組織的照射，IMRT在骨盆骨髓劑量限制方面有其獨特的優(yōu)越性。但骨盆骨髓劑量限定調(diào)強放療（pelvic bone marrow sparing intensity modulated radiotherapy，PBMSIMRT）的劑量尚不確定。本研究旨在從劑量學(xué)角度探討PBMS-IMRT同步化療對淋巴結(jié)陽性宮頸癌患者并發(fā)癥的影響，預(yù)防同步放化療治療時出現(xiàn)血液不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年5月至2019年11月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院收治的ⅡA～ⅣA期盆腹淋巴結(jié)陽性宮頸癌初治患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查證實為宮頸癌，并確診伴有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③所有患者均為初治，未行手術(shù)治療，既往無放化療史；④首選放化療結(jié)合的綜合治療；⑤國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為ⅡA～ⅣA期；⑥無放化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤；②對化療藥物過敏；③依從性差。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入40例宮頸癌患者，按照隨機數(shù)字表法分為PBMS-IMRT組和IMRT組，每組20例。PBMS-IMRT組患者，年齡48～69歲，平均（57.76±8.62）歲；FIGO分期：ⅡA期5例，ⅡB期5例，ⅢA期3例，ⅢB期6例，ⅣA期1例。IMRT組患者，年齡47～68歲，平均（56.96±9.12）歲；FIGO分期：ⅡA期5例，ⅡB期4例，ⅢA期3例，ⅢB期7例，ⅣA期1例。兩組患者年齡、FIGO分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 放射治療 ①兩組計劃處方劑量均為45 Gy/25 f，每次1.8 Gy。同時給予轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)計劃腫瘤體積（metastatic lymph node planned tumor volume，pGTVnd）60 Gy/25 f，每次2.4 Gy。靶區(qū)劑量要求95%計劃腫瘤體積（planned target volume，PTV）受照劑量不低于處方劑量，靶區(qū)最高劑量不高于處方劑量的107%。②直腸V＜40%，同時盡量降低V、V。③膀胱V＜40%，同時盡量降低V、V、V。④小腸 V＜60%，V＜50%，V＜30%，V＜5%，盡量滿足條件。⑤脊髓最大劑量（maximal dose，D）＜46 Gy。⑥對 PBMS-IMRT組進行骨盆劑量限制：V＜95%，V＜90%，V＜80%，V＜50%。反復(fù)調(diào)節(jié)優(yōu)化參數(shù)，使靶區(qū)及各危及器官受量達到設(shè)計要求。

1.2.2 同步化療 放療期間化療方案使用順鉑（DDP）方案。DDP方案：順鉑40 mg/m，靜脈滴注，每周1次。同步放化療期間患者每周復(fù)查血常規(guī)，出現(xiàn)以下情況則停止下次化療：①血小板＜50×10/L，白細胞＜2.0×10/L，中性粒細胞＜1.0×10/L；②患者體力狀態(tài)（performance status，PS）評分下降明顯，自覺難以耐受同步化療。出現(xiàn)血液不良反應(yīng)后立即給予升白細胞、升血小板等對癥處理。當(dāng)白細胞≥2.0×10/L、血小板≥50×10/L時繼續(xù)放療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù) 目標(biāo)靶區(qū)劑量參數(shù)：PTV、pGTVnd受照的 D、最小劑量（minimal dose，D）和平均劑量（mean dose，D）。靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)包括劑量不均勻指數(shù)（homogeneity index，HI）與適形指數(shù)（conformity index，CI）。

1.3.2 危及器官劑量學(xué)參數(shù) 直腸V、V、V、D、D表示直腸組織中接受≥50、40、30 Gy劑量照射的體積百分?jǐn)?shù)和平均劑量、最大劑量。膀胱V、V、V、D、D表示膀胱組織中接受≥50、40、30 Gy劑量照射的體積百分?jǐn)?shù)和平均劑量、最大劑量。小腸 V、V、V、D、D表示小腸組織中接受≥50、40、30 Gy劑量照射的體積百分?jǐn)?shù)和平均劑量、最大劑量。

1.3.3 骨盆劑量學(xué)參數(shù) 骨盆 V、V、V、V、V、V、D、D、D表示骨盆組織中接受≥50、40、30、20、10、5 Gy劑量照射的體積百分?jǐn)?shù)和平均劑量、最小劑量、最大劑量。

1.3.4 血液不良反應(yīng) 血液不良反應(yīng)主要特征為白細胞減少和中性粒細胞減少，0級：白細胞計數(shù)＞4.0×10/L、中性粒細胞計數(shù)＞1.9×10/L；1級：白細胞計數(shù)為（3.0～4.0）×10/L、中性粒細胞計數(shù)為（1.5～1.9）×10/L；2級：白細胞計數(shù)為（2.0～2.9）×10/L、中性粒細胞計數(shù)為（1.0～1.4）×10/L；3級：白細胞計數(shù)為（1.0～1.9）×10/L、中性粒細胞計數(shù)為（0.5～0.9）×10/L；4級：白細胞計數(shù)＜1.0×10/L、中性粒細胞計數(shù)＜0.5×10/L或者敗血癥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)的比較

PBMS-IMRT組患者PTV靶區(qū)劑量中CI、HI均高于IMRT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）；兩組患者pGTVnd靶區(qū)劑量中CI、HI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)的比較（±s）

2.2 危及器官劑量學(xué)參數(shù)的比較

PBMS-IMRT組患者膀胱D低于IMRT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）；兩組患者膀胱D、V、V、V及直腸、小腸的 D、D、V、V、V比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者危及器官劑量學(xué)參數(shù)的比較

2.3 骨盆劑量學(xué)參數(shù)的比較

PBMS-IMRT 組患者骨盆 D、D、D及 V、V、V、V、V、V均低于IMRT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者骨盆劑量學(xué)參數(shù)的比較

2.4 血液不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

PBMS-IMRT組患者發(fā)生2級及以上血液不良反應(yīng)的例數(shù)較少，以0～1級的血液不良反應(yīng)為主；IMRT組患者發(fā)生2級及以上血液不良反應(yīng)例數(shù)較多。PBMS-IMRT組患者血液不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯優(yōu)于IMRT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

U

=2.797，

P

＜0.01）。（表4）

表4 兩組患者血液不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

宮頸癌是僅次于乳腺癌的女性常見惡性腫瘤，可發(fā)生早期的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。放療、化療、手術(shù)等綜合治療是宮頸癌的常用治療手段，同步放化療是有效的治療方法，能有效降低局部復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率，降低患者病死率。然而，宮頸癌患者的盆腔區(qū)域放療時需要大范圍照射，范圍覆蓋膀胱、輸尿管、乙狀結(jié)腸、直腸、腹主動脈旁淋巴結(jié)等部位，并發(fā)癥的發(fā)生難以避免。且放療會產(chǎn)生血液不良反應(yīng)，骨髓的造血細胞對射線較為敏感，可出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制導(dǎo)致放療被迫終止，影響患者的生存率。此外，放療聯(lián)合同步化療時，血液不良反應(yīng)明顯增加，降低患者生活質(zhì)量。有研究表明，宮頸癌患者發(fā)生盆腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行放療時靶區(qū)覆蓋范圍更大，需要更高的劑量，而骨髓受到廣泛且大劑量的照射后，加上同步鉑類的化療，患者可發(fā)生急性骨髓抑制。IMRT不但能提高靶區(qū)的放射劑量，還能明顯降低鄰近器官結(jié)構(gòu)的劑量，使不良反應(yīng)發(fā)生率降低。有研究認(rèn)為PBMS-IMRT能提高靶區(qū)的適形度，不增加危及器官的受量，且能減小骨髓低劑量受照體積，使骨髓抑制的發(fā)生率和嚴(yán)重程度降低，與IMRT相比具有顯著的優(yōu)勢。本研究在保證覆蓋靶區(qū)腫瘤和保護危及器官的條件下，對PBMS-IMRT組使用骨髓外輪廓進行骨髓劑量限制，探討其對患者骨髓受照體積、劑量的影響及血液不良反應(yīng)發(fā)生情況。

本研究結(jié)果顯示，PTV靶區(qū)劑量中，PBMSIMRT組患者PTV靶區(qū)劑量中CI、HI均高于IMRT組（

P

＜0.05），說明PBMS-IMRT組PTV均勻性不如IMRT組，但適形度優(yōu)于IMRT組。PBMS-IMRT組患者膀胱D低于IMRT組（

P

＜0.05），總體上PBMS-IMRT組全部危及器官的受量均普遍低于IMRT組。結(jié)果提示在計劃過程中對骨盆進行單獨劑量限制能有效提高靶區(qū)的適形度，且對其他危及器官的受量無明顯影響。此外，在保護骨髓方面，PBMS-IMRT組比IMRT組具有更明顯的優(yōu)勢，在不影響靶區(qū)及其他危及器官劑量的條件下，通過勾畫骨盆來降低骨髓受量，效果顯著。PBMS-IMRT組患者血液不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯優(yōu)于IMRT組（

P

＜0.01）。血液學(xué)的結(jié)果進一步驗證了上述結(jié)果，與國外多個研究結(jié)果一致。放療期間發(fā)生骨髓損傷是由照射骨髓的劑量和體積決定的。若骨髓受量達到30～50 Gy，骨髓造血功能恢復(fù)時間較長，甚至發(fā)生不可逆性的損傷。Klopp等和Mell等研究發(fā)現(xiàn)骨盆骨髓平均劑量與血液不良反應(yīng)發(fā)生率有關(guān)。根據(jù)研究結(jié)果和眾多文獻參考，V＜41%，V＜9%是血液不良反應(yīng)的保護性因素，能降低血液不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，對骨盆骨髓劑量進行嚴(yán)格限制可減少血液不良反應(yīng)發(fā)生。本研究結(jié)果樣本量較小，需更大的樣本量及前瞻性研究來進一步佐證。

綜上所述，PBMS-IMRT同步化療治療淋巴結(jié)陽性宮頸癌患者能有效提高靶區(qū)的適形度，且對其他危及器官的受量無明顯影響，通過勾畫骨盆來降低骨髓受量，明顯降低血液不良反應(yīng)發(fā)生率。