白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的臨床價(jià)值分析

余花艷，倉(cāng)順東，史中州

1平頂山市第二人民醫(yī)院腫瘤科，河南 平頂山 467000

2河南省人民醫(yī)院腫瘤中心腫瘤一病區(qū)，鄭州 450003

曾有研究報(bào)道，三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的發(fā)生與乳腺肌上皮的“基底樣癌”密切相關(guān)，具有易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等臨床特征。對(duì)于該疾病的治療，臨床上以全身化療為主要治療手段，但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，不同患者間對(duì)化療藥物的反應(yīng)存在較大的個(gè)體差異。因此，化療藥物的選擇具有重要意義。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是以人血白蛋白作為載體的新型紫杉類化療藥物，具有降低藥物毒性、減少過(guò)敏反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)在臨床得到廣泛普及?，F(xiàn)階段鉑類藥物包括卡鉑、順鉑、奧利沙鉑等，研究發(fā)現(xiàn)鉑類物質(zhì)可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而抑制乳腺癌腫瘤細(xì)胞的增殖。本研究采用兩種藥物聯(lián)合使用，與常規(guī)化療進(jìn)行對(duì)比，旨在分析白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療晚期轉(zhuǎn)移性TNBC的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年4月至2017年5月平頂山市第二人民醫(yī)院收治的TNBC患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均進(jìn)行影像學(xué)檢查并確診為晚期轉(zhuǎn)移性TNBC，雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）與人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均表現(xiàn)為陰性；②生存期＞3個(gè)月；③未進(jìn)行其他化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重免疫缺陷、心血管疾?。虎诤喜⑵渌l(fā)性惡性腫瘤；③臨床資料不齊全。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入68例TNBC患者，按治療方式不同分為觀察組與對(duì)照組，每組34例。對(duì)照組中，年齡35～72歲，平均（54.79±3.22）歲；骨轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移16例，腦轉(zhuǎn)移10例。觀察組中，年齡36～73歲，平均（55.59±3.34）歲；骨轉(zhuǎn)移9例，肺轉(zhuǎn)移17例，腦轉(zhuǎn)移8例。兩組患者年齡、轉(zhuǎn)移部位比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者在住院期間給予常規(guī)靜脈營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，維持水電解質(zhì)平衡，對(duì)照組患者給予常規(guī)化療方案治療（化療第1天，靜脈滴注50 mg/m吡柔比星；化療第1、8天，靜脈滴注500 mg/m環(huán)磷酰胺），21天為1個(gè)周期。觀察組患者給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇（劑量260 mg/m，每100 mg加入生理鹽水20 ml，進(jìn)行靜脈滴注，每次30 min左右，每3周1次，21天為1個(gè)周期）聯(lián)合鉑類藥物[順鉑劑量25 mg（/m·d）]治療。所有患者均連續(xù)用藥兩個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）對(duì)患者療效進(jìn)行評(píng)估。完全緩解（CR）：病灶均完全消失；部分緩解（PR）：病灶直徑之和與基線水平相比降低≥30%；進(jìn)展（PD）：以靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑與基線水平相對(duì)增加至少20%，或出現(xiàn)新的病灶；穩(wěn)定（SD）：靶病灶減小或增大的程度介于PR與PD之間?？陀^緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)不良事件（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Event，NCI-CTCAE）3.0 版對(duì)治療期間不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)評(píng)估，每項(xiàng)癥狀分為0～4級(jí)，0級(jí)表示無(wú)癥狀，4級(jí)表示癥狀最嚴(yán)重。主要不良反應(yīng)包括：貧血、惡心、嘔吐、白細(xì)胞異常、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常、腎功能異常、外周神經(jīng)毒性。

1.4 隨訪

所有患者在化療結(jié)束后進(jìn)行復(fù)查，進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物和B超等影像學(xué)檢查，查看病灶縮小情況并進(jìn)行標(biāo)記，化療期間密切監(jiān)測(cè)患者白細(xì)胞變化情況，當(dāng)白細(xì)胞≤3.0×10/L時(shí)應(yīng)給予治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)并記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，情況嚴(yán)重時(shí)應(yīng)及時(shí)對(duì)癥處理。一過(guò)性反應(yīng)不予特殊處理，對(duì)于耐受度較差的患者，可采用5-羥色胺3（5-hydroxytryptamine 3，5-HT3）受體拮抗劑進(jìn)行預(yù)處理；貧血可以進(jìn)行輸血、補(bǔ)充促紅細(xì)胞生成素等對(duì)癥治療；肝損傷者可以給予保肝藥物，暫?；蛲七t化療時(shí)間。對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪率100%，隨訪時(shí)間截至2018年8月或患者死亡，記錄患者治療后1年的生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者客觀緩解率為82.35%（28/34），高于對(duì)照組的58.82%（20/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=4.533，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]*

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者3～4級(jí)貧血、惡心、嘔吐、白細(xì)胞異常、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常、腎功能異常、外周神經(jīng)毒性不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=4.221、4.221、4.221、3.981、3.981、5.314、4.250、5.397、4.250，

P

＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

2.3 1年生存率的比較

觀察組患者1年生存率為64.71%（22/34），高于對(duì)照組的38.24%（13/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=4.769，

P

=0.029）。

3 討論

3.1 化療藥物作用機(jī)制

既往文獻(xiàn)表明，在所有乳腺癌亞型中，TNBC可占15%～20%，且大部分呈散發(fā)性，在病情進(jìn)展中易轉(zhuǎn)移，且具有較高復(fù)發(fā)率。臨床資料顯示，蒽環(huán)類、紫杉類與環(huán)磷酰胺是臨床常用化療輔助用藥。但單純紫杉類用藥在治療過(guò)程中易引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的出現(xiàn)，同時(shí)具有一定的血液毒性與神經(jīng)毒性，易增加患者并發(fā)癥的發(fā)生率。白蛋白結(jié)合型紫杉醇明顯減輕了上述不良反應(yīng)，且增加機(jī)體對(duì)藥物的吸收，增強(qiáng)化療療效。鉑類藥物作用于TNBC成為醫(yī)學(xué)界焦點(diǎn)，有學(xué)者報(bào)道，在單獨(dú)使用順鉑治療TNBC中，客觀緩解率可達(dá)50%，且對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有一定抑制作用。研究報(bào)道，順鉑作為DNA膠黏劑，在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后與細(xì)胞中DNA交叉聯(lián)結(jié)，引起腫瘤細(xì)胞的DNA雙鏈斷裂，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

3.2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療的療效與不良反應(yīng)觀察

本研究中采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期轉(zhuǎn)移性TNBC患者，客觀緩解率明顯高于對(duì)照組，表明與常規(guī)化療相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑更有利于病灶的縮小或各臨床癥狀的緩解，本結(jié)果與熊云棋等研究結(jié)果一致。數(shù)據(jù)顯示，鉑類藥物在對(duì)抗腫瘤時(shí)的主要作用機(jī)制是通過(guò)與腫瘤DNA結(jié)合，誘發(fā)鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)，引起腫瘤雙鏈DNA的解離，從而使細(xì)胞發(fā)展停滯，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。白蛋白紫杉醇在化療中，白蛋白可與機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的白蛋白表面受體結(jié)合，同時(shí)將紫杉醇通過(guò)胞吞形式運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)藥代動(dòng)力學(xué)線性關(guān)系的形成。兩者聯(lián)合使用，在抑制腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)，大大減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者對(duì)化療的耐受力。文獻(xiàn)報(bào)道，在常規(guī)化療中，常見不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板降低、惡心、嘔吐、肝腎功能異常等。本研究中，根據(jù)NCI-CTCAE進(jìn)行分級(jí)評(píng)估，等級(jí)越高，表示癥狀越嚴(yán)重，結(jié)果顯示，觀察組患者3～4級(jí)貧血、惡心、嘔吐、白細(xì)胞異常、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常、腎功能異常、外周神經(jīng)毒性不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，其中，惡心、嘔吐、貧血是化療過(guò)程中發(fā)生最多的不良反應(yīng)，且對(duì)照組患者嚴(yán)重程度明顯高于觀察組，兩組患者均出現(xiàn)不同程度的肝腎功能異常與外周神經(jīng)毒性，但數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合用藥后上述反應(yīng)均明顯減輕。文獻(xiàn)報(bào)道，在長(zhǎng)期化療中，化療藥物在殺死病灶的同時(shí)對(duì)周圍組織與細(xì)胞均造成不同程度的傷害，引起患者免疫力低下。而白蛋白可在一定程度上對(duì)患者免疫力進(jìn)行補(bǔ)充，因此，兩者聯(lián)合用藥可在最大程度上降低化療對(duì)機(jī)體的損傷。在隨訪中發(fā)現(xiàn)，觀察組患者1年生存率高于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥后患者生存率得到提高。有文獻(xiàn)表明，晚期轉(zhuǎn)移性TNBC惡性程度高，預(yù)后生存率較低，推斷原因可能由于本研究中樣本量過(guò)少或隨訪時(shí)間過(guò)短有關(guān)，因此有些結(jié)果還需進(jìn)一步深入探討。綜上所述，與常規(guī)化療方案比較，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性TNBC的臨床療效相對(duì)較好，同時(shí)降低各不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，提高患者化療耐受力，近期療效較好。