胸椎旁神經(jīng)阻滯復(fù)合全身麻醉聯(lián)合靜脈自控鎮(zhèn)痛對(duì)老年肺癌根治術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)、氧化應(yīng)激及細(xì)胞因子的影響

彭要要，劉守知，張建國(guó)

平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院胸心外科，河南 平頂山 467000

外科手術(shù)是治療肺癌的首選方案，單操作孔胸腔鏡肺癌根治術(shù)因微創(chuàng)、恢復(fù)快、耐受性好目前已廣泛用于老年肺癌患者治療中。而圍手術(shù)期麻醉管理直接影響患者術(shù)后恢復(fù)，一般胸腔鏡肺癌根治術(shù)常用全身麻醉，需輔助應(yīng)用大量麻醉鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜藥物，易引起患者術(shù)后痛覺過敏，加重免疫抑制，不利于患者術(shù)后恢復(fù)。如何控制肺癌根治術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，減少全身麻醉藥物及阿片類鎮(zhèn)痛用量，控制切口疼痛，加速患者術(shù)后康復(fù)目前已成為研究者關(guān)注的重點(diǎn)課題。胸腔鏡手術(shù)傷害性刺激多來源于患側(cè)胸壁損傷、胸腔鏡套管閉式引流刺激，而胸椎旁神經(jīng)阻滯（thoracic paravertebal blockede，TPVB）可阻滯患側(cè)傷害性刺激進(jìn)入脊神經(jīng)前支、肋間神經(jīng)各分支，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)，配合術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）可控性好、操作方便，可減輕肺癌患者術(shù)后的疼痛應(yīng)激。近年來有學(xué)者將TPVB復(fù)合全身麻醉用于乳腺癌根治術(shù)中，發(fā)現(xiàn)其可減輕患者術(shù)后機(jī)體免疫抑制及神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)。但對(duì)TPVB復(fù)合全身麻醉及PCIA用于老年肺癌根治術(shù)患者中的可行性尚少見報(bào)道。本研究旨在探討TPVB復(fù)合全身麻醉及PCIA對(duì)老年肺癌根治術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)、氧化應(yīng)激及相關(guān)細(xì)胞因子水平的影響，以期為老年肺癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期管理提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月至2019年1月于平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院行胸腔鏡下肺癌根治術(shù)的老年患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)手術(shù)病理確診為肺癌；年齡≥60歲；滿足胸腔鏡肺癌根治術(shù)手術(shù)指征；美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)分級(jí)（American Society of Anesthesiologists classification，ASA）Ⅰ～Ⅱ級(jí)；接受胸腔鏡肺癌根治術(shù)治療；采用全身麻醉聯(lián)合PCIA或全身麻醉復(fù)合TPVB+PCIA鎮(zhèn)痛；臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心肝腎功能不全；嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病；嚴(yán)重腦血管疾??；凝血功能障礙；血液系統(tǒng)疾病；合并其他惡性腫瘤；合并內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)疾?。患韧邮芊呕熁蚱渌鼓[瘤治療；脊柱畸形；肺功能異常；存在穿刺禁忌證；對(duì)麻醉藥物過敏。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入98例行胸腔鏡下肺癌根治術(shù)的老年患者，將其按麻醉方式的不同分為A組（

n

=56，應(yīng)用單純?nèi)砺樽恚?、B組（

n

=42，采用TPVB復(fù)合全身麻醉），兩組患者術(shù)后均采應(yīng)用PCIA鎮(zhèn)痛。A組中男32例，女24例；年齡60～79歲，平均（69.5±5.4）歲；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)26例，Ⅱ級(jí)30例；臨床分期：Ⅰ期21例，Ⅱ期35例；手術(shù)時(shí)間（165.1±13.6）min。B組中男26例，女16例；年齡61～79歲，平均（69.7±5.6）歲；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)18例，Ⅱ級(jí)24例；臨床分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期26例；手術(shù)時(shí)間（165.6±13.3）min。兩組患者性別、年齡、ASA分級(jí)、臨床分期、手術(shù)時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者進(jìn)入手術(shù)室后均建立右側(cè)頸內(nèi)靜脈通路，用于補(bǔ)充液體，橈動(dòng)脈置管監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓。

A組患者采用單純?nèi)砺樽砺?lián)合PCIA鎮(zhèn)痛。麻醉誘導(dǎo)：靜注舒芬太尼0.5 μg/kg+丙泊酚1.5～2.0 mg/kg，麻醉生效后，靜注維庫溴銨0.1 mg/kg，輔助吸氧，喉鏡引導(dǎo)下雙腔氣管插管，連接麻醉機(jī)，設(shè)定呼吸頻率13～15次/min，潮氣量6～8 ml/kg，氧流量1 L/min，吸呼比1∶2，靶控輸注丙泊酚4 mg（/kg·h）+瑞芬太尼0.05～0.20 μg（/kg·min），吸入七氟醚1%～3%維持麻醉深度，間斷注射0.05 mg/kg順苯磺阿曲庫銨維持肌松，術(shù)中維持心率（heart rate，HR）、平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）在正常范圍內(nèi)，維持腦電雙頻指數(shù)為45～60，HR、MAP波動(dòng)超過基線20%時(shí)予瑞芬太尼、地佐辛鎮(zhèn)痛，縫皮前10 min停止輸注瑞芬太尼，靜注托烷司瓊預(yù)防術(shù)后惡心、嘔吐，術(shù)畢停止吸入七氟醚。手術(shù)結(jié)束連接靜脈自控鎮(zhèn)痛泵，鎮(zhèn)痛泵配方：舒芬太尼2 μg/kg+氟比洛芬酯100 mg+托烷司瓊10 mg，生理鹽水稀釋至100 ml，每次按壓劑量0.5 ml，鎖定時(shí)間15 min，背景流量2 ml/h，持續(xù)至術(shù)后48 h。

B組患者采用TPVB復(fù)合全身麻醉聯(lián)合PCIA鎮(zhèn)痛，側(cè)臥位，患側(cè)在上，麻醉誘導(dǎo)前行TPVB，美國(guó)Sonosite公司S-Nerbe便攜式超聲引導(dǎo)下定位T4/5、T6/7椎間旁間隙位置，消毒鋪巾，胸椎旁長(zhǎng)軸平面內(nèi)穿刺，自外向內(nèi)進(jìn)針，突破肋橫突上韌帶至椎間旁間隙，回抽無血、無氣后，注射10 ml 0.5%羅哌卡因，兩點(diǎn)共20 ml，超聲確定麻醉藥物聚集于胸椎旁間隙，20 min確定阻滯滿意后（阻滯平面不低于T3～T8）行麻醉誘導(dǎo)，術(shù)畢PCIA鎮(zhèn)痛，方法同A組。

1.3 觀察指標(biāo)

①血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：記錄患者入室后（T）、胸腔鏡套管置入5 min（T）、拔管時(shí)（T）、拔管后30 min（T）、術(shù)畢6 h（T）的HR、MAP。②氧化應(yīng)激指標(biāo)：T～T點(diǎn)分別采集右側(cè)頸內(nèi)靜脈血樣，酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測(cè)定去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司；化學(xué)發(fā)光酶免疫法測(cè)定皮質(zhì)醇（cortisol，Cor）水平，試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物科技有限公司；使用日本日立公司7180全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血糖水平。③疼痛評(píng)估：術(shù)后2、6、24、48、72 h均采用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)定患者疼痛程度，0～10分，0分表示無痛，10分表示劇痛，評(píng)分越低表示疼痛程度越低。④鎮(zhèn)痛情況：記錄兩組患者術(shù)后24 h PCIA鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)及鎮(zhèn)痛藥物瑞芬太尼、地佐辛用量。⑤肺功能指標(biāo)：術(shù)前、術(shù)后48 h均采用德國(guó)Jaeger公司的Master Screen肺功能測(cè)定儀測(cè)定患者第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、每分鐘最大通氣流量（maximal voluntary ventilation，MVV）、最大呼氣中段流量（maximal mid-expiratory flow curve，MMF）。⑥細(xì)胞因子水平：術(shù)前、術(shù)后48 h采集外周靜脈血，應(yīng)用美國(guó)貝克曼庫爾特公司EPICS-XL型流式細(xì)胞儀測(cè)定CD3、CD4、CD8、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞水平，計(jì)算CD4/CD8；ELISA測(cè)定白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、轉(zhuǎn)化生子因子-β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）水平，試劑盒均購(gòu)自福州邁新生物科技有限公司。⑦記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)及氧化應(yīng)激指標(biāo)化水平的比較

兩組患者T點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；兩組患者T點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。兩組患者T點(diǎn)HR均低于本組 T，T點(diǎn) HR 均高于本組 T，T點(diǎn) MAP、NE、Cor、血糖均高于本組T，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。B組患者T點(diǎn)HR、NE、Cor及血糖均低于A組，T、T、T點(diǎn)MAP低于A組（

P

＜0.05）。（表1、表2）

表1 兩組患者圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平的比較（±s）

表2 兩組患者圍手術(shù)期氧化應(yīng)激指標(biāo)水平的比較（±s）

2.2 VAS評(píng)分的比較

術(shù)后6、24、48、72 h，兩組患者VAS評(píng)分均低于本組術(shù)后2 h（

P

＜0.05），且術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)B組患者VAS評(píng)分均低于A組（

P

＜0.05）。（表3）

表3 不同時(shí)間兩組患者VAS評(píng)分的比較（±s）

2.3 鎮(zhèn)痛情況的比較

術(shù)后24 h，B組患者PCIA按壓次數(shù)、瑞芬太尼用量、地佐辛用量均少于A組（

P

＜0.05）。（表4）

表4 術(shù)后24 h兩組患者鎮(zhèn)痛情況的比較（±s）

2.4 肺功能指標(biāo)的比較

術(shù)前，兩組患者FEV、VC、MVV、MMF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。術(shù)后48 h，兩組患者VC均高于本組術(shù)前，MVV、MMF均低于本組術(shù)前，A組患者FEV低于本組術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。術(shù)后48 h，B組患者FEV、VC、MVV、MMF均高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表5）

表5 手術(shù)前后兩組患者肺功能指標(biāo)的比較（±s）

2.5 各細(xì)胞因子水平的比較

術(shù)前，兩組患者各細(xì)胞因子水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。術(shù)后48 h，兩組患者CD3、CD4、CD4/CD8、NK細(xì)胞水平均低于本組術(shù)前（

P

＜0.05），IL-6、TGF-β1水平均高于本組術(shù)前（

P

＜0.05），兩組患者CD8與本組術(shù)前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。術(shù)后48 h，B組患者CD3、CD4、CD4/CD8、NK細(xì)胞水平均高于A組（

P

＜0.05），IL-6、TGF-β1水平均低于 A組（

P

＜0.05）。（表6）

表6 手術(shù)前后兩組患者各細(xì)胞因子水平的比較（±s）

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

A組患者術(shù)后發(fā)生胃腸道反應(yīng)2例、頭痛2例、煩躁1例，B組患者術(shù)后發(fā)生胃腸道反應(yīng)2例、頭痛1例、煩躁2例，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較（8.93%

vs

11.90%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=0.232，

P

＞0.05）。

3 討論

胸腔鏡手術(shù)是目前肺癌治療的主流術(shù)式，但手術(shù)使機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈應(yīng)激，尤其老年群體，耐受性差，術(shù)后疼痛程度高。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后疼痛可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低，影響術(shù)后恢復(fù)。肺癌根治術(shù)患者術(shù)后疼痛刺激其中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致內(nèi)源性應(yīng)激產(chǎn)物及局部炎性介質(zhì)釋放，介導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制及炎癥反應(yīng)，故需重視對(duì)老年胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期管理。全身麻醉聯(lián)合PCIA鎮(zhèn)痛是肺癌根治術(shù)常用的麻醉、鎮(zhèn)痛方式，多應(yīng)用阿片類藥物鎮(zhèn)痛，但長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量阿片類藥物可能出現(xiàn)成癮性，同時(shí)存在免疫抑制、呼吸抑制。有報(bào)道指出，區(qū)域神經(jīng)阻滯可提高胸外科手術(shù)鎮(zhèn)痛效果，但存在一定的技術(shù)難點(diǎn)，穿刺并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。

本研究應(yīng)用超聲引導(dǎo)下胸椎長(zhǎng)軸平面內(nèi)技術(shù)穿刺，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)穿刺針尖位置，準(zhǔn)確定位穿刺間隙，無病例出現(xiàn)穿刺相關(guān)并發(fā)癥，并根據(jù)單操作孔胸腔鏡手術(shù)鎮(zhèn)痛要求取T4/5、T6/7間隙做TPVB可覆蓋手術(shù)所需麻醉平面，胸椎旁神經(jīng)前后支均含豐富感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維，交通支沿前側(cè)與交感神經(jīng)鏈匯合，位于椎間隙前角，經(jīng)該間隙注入局部麻醉藥物可緩解肋間神經(jīng)痛，阻斷手術(shù)刺激中樞傳導(dǎo)，避免中樞敏化形成，達(dá)到超前鎮(zhèn)痛的目的。Xie等表示，椎旁神經(jīng)阻滯復(fù)合全身麻醉可減少胸腔鏡外科手術(shù)患者圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)。本研究發(fā)現(xiàn)，B組患者術(shù)中HR、MAP波動(dòng)幅度低于A組，與上述結(jié)論相似，表明全身麻醉復(fù)合TPVB可減輕手術(shù)創(chuàng)傷所致機(jī)體應(yīng)激及血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，維持HR、MAP穩(wěn)定性，考慮與加用TPVB有關(guān)，其可阻止傷害性刺激傳入，阻滯患側(cè)相鄰多節(jié)段軀體交感神經(jīng)傳導(dǎo)，強(qiáng)化鎮(zhèn)痛效果。

Ohtaki等認(rèn)為，神經(jīng)阻滯可對(duì)圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)有較強(qiáng)的抑制作用。本研究對(duì)兩組患者圍手術(shù)期應(yīng)激指標(biāo)及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示，B組患者T點(diǎn)HR、NE、Cor及血糖均低于A組，T、T、T點(diǎn)MAP低于A組，一般認(rèn)為TPVB持續(xù)時(shí)間為8～12 h，最長(zhǎng)可達(dá)24 h。本研究術(shù)中及術(shù)后不同時(shí)間兩組患者的應(yīng)激指標(biāo)均上升，但B組患者上升幅度低于A組，提示TPVB聯(lián)合全身麻醉+PCIA有助于減輕老年肺癌根治術(shù)患者術(shù)中、術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，分析機(jī)制為TPVB通過胸椎旁神經(jīng)阻滯，抑制患側(cè)運(yùn)動(dòng)、感覺及交感神經(jīng)疼痛傳導(dǎo)，可減輕機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)。在鎮(zhèn)痛效果方面，B組患者術(shù)后不同時(shí)間疼痛評(píng)分均低于A組，PCIA鎮(zhèn)痛泵使用次數(shù)及鎮(zhèn)痛藥物用量均低于A組，提示TPVB復(fù)合全身麻醉聯(lián)合PCIA鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單純?nèi)砺樽砺?lián)合PCIA，可能原因?yàn)椴捎肨PVB超前鎮(zhèn)痛可阻止疼痛及傷害性刺激進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制術(shù)后痛覺敏感反應(yīng)形成，減輕術(shù)后疼痛程度；羅哌卡因藥效作用時(shí)間長(zhǎng)，有助于術(shù)后鎮(zhèn)痛。在肺功能指標(biāo)方面，本研究發(fā)現(xiàn)B組患者術(shù)后48 h各肺功能指標(biāo)恢復(fù)情況優(yōu)于A組，提示TPVB有利于肺癌根治術(shù)患者肺功能恢復(fù)。

研究表明，肺癌患者伴明顯免疫功能紊亂，且手術(shù)應(yīng)激及鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用均可能加重患者免疫紊亂。T細(xì)胞在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中有關(guān)鍵作用，CD3是反映細(xì)胞免疫水平的主要指標(biāo)，CD4、CD8兩者平衡是維持機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵，外周血CD4降低或CD8上升均提示機(jī)體免疫調(diào)節(jié)紊亂，存在一定程度的免疫抑制，而NK細(xì)胞減少則可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者術(shù)后48 h均呈現(xiàn)不同程度免疫抑制反應(yīng)，突出表現(xiàn)為CD3、CD4、CD4/CD8及NK細(xì)胞水平下調(diào)，但B組患者免疫抑制程度較A組輕，表明TPVB復(fù)合全身麻醉聯(lián)合PCIA可減輕機(jī)體免疫抑制程度，主要得益于TPVB可強(qiáng)化鎮(zhèn)痛效果減輕機(jī)體應(yīng)激，另外，TPVB應(yīng)用可減少阿片類藥物用量，降低其對(duì)免疫功能的影響。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)后48 h B組患者的IL-6、TGF-β1水平均低于A組，機(jī)體炎癥反應(yīng)程度低，考慮TPVB可阻斷傷害性刺激中樞傳輸，減輕機(jī)體應(yīng)激進(jìn)而抑制其所介導(dǎo)的炎癥因子分泌。在安全性監(jiān)測(cè)方面，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率相近，提示加用TPVB安全性尚可，存在可行性。

綜上所述，老年胸腔鏡肺癌根治術(shù)中采用TPVB復(fù)合全身麻醉聯(lián)合PCIA可減少圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，有助于改善患者機(jī)體免疫抑制，減輕炎癥反應(yīng)，提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，促進(jìn)肺功能恢復(fù)，安全可行。