胡蘆巴丸化裁方抗氧化應(yīng)激改善糖尿病腎病陽虛證的臨床研究

龔敏敏 秦鑫 鞏靜 徐麗君 董慧 陸付耳 趙炎

摘要 目的：探究胡蘆巴丸化裁方治療早期糖尿病腎?。―N）陽虛證的臨床療效，并探索其機(jī)制是否與改善氧化應(yīng)激有關(guān)。方法：選取2016年6月至2019年8月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院收治的Ⅲ期DN且中醫(yī)辨證分型為腎陽虛證患者30例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組15例。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服胡蘆巴丸化裁方，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上不做另外干預(yù)，2組均治療12周。比較2組血糖、血脂、肝腎功能、臨床療效及血漿抗氧化指標(biāo)。結(jié)果：觀察組總有效率為85%，明顯高于對(duì)照組20%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，2組的空腹血糖、糖化血紅蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組的血脂、肝腎功能、尿蛋白排泄率（UAER）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）在治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。12周治療后，2組的空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、肝腎功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組的尿白蛋白排泄率較于對(duì)照組明顯降低（P<0.05）。觀察組的血漿MOD水平低于對(duì)照組（P<0.05），而血漿SOD水平顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。在隨訪過程中無不良反應(yīng)的發(fā)生。結(jié)論：胡蘆巴丸化裁方治療早期DN療效顯著，可明顯降低患者尿白蛋白排泄率，且安全性高，其機(jī)制可能和改善氧化應(yīng)激有關(guān)。

關(guān)鍵詞 胡蘆巴丸化裁方;糖尿病腎病;血糖;尿白蛋白排泄率;氧化應(yīng)激

Abstract Objective：To investigate the clinical efficacy of modified-Hulubawan on early diabetic kidney disease（DN） with deficiency of kidney yang，and to explore whether its mechanism is related to improving oxidative stress.Methods：A total of 30 cases of patients diagnosed as stage Ⅲ diabetic kidney disease with deficiency of kidney yang who were admitted to Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology from June 2016 to August 2019 were selected as research objects.They were divided into the control group and modified-Hulubawan treatment group according to the random number table method，15 cases in each group.The treatment group was given additionally oral modified-Hulubawan on the basis of conventional treatment，and the control group have no special intervention besides basic treatment.All the cases were treated for 12 weeks.The blood glucose，blood lipids，liver and kidney functions，clinical effect and plasma antioxidant indexes were compared between the two groups.Results：The total effective rate of modified-Hulubawan treatment group was 85%，which was significantly higher than that of control group（20%），and the difference was statistically significant（P<0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in the comparison of fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin between the two groups（P>0.05），there were also no statistically significant differences in serum lipid，liver and kidney function and urinary albumin excretory rate（UAER） between the two groups（P>0.05）.There was no statistically significant difference between superoxide dismutase（SOD） and malondialdehyde（MDA） before treatment（P>0.05）.After 12 weeks of treatment，there were no statistically significant differences in FBG，HbA1c，blood lipid，liver and kidney function between the two groups（P>0.05）.The urinary albumin excretion rate of the treatment group was significantly lower than that of the control group（P<0.05）.The plasma MOD level of treatment group was lower than that of control group（P<0.05），and the plasma SOD level was much higher than that of control group（P<0.05）.No adverse events occurred during the follow-up.Conclusion：Modified-hulubawan showed significant efficacy on early diabetic kidney disease and it could sharply reduce urinary albumin excretory rate and it had high safety.The mechanism might be related to improving oxidative stress of diabetic kidney disease.

Keywords Modified-Hulubawan; Diabetic kidney disease; Blood glucose; Urinary albumin excretion rate; Oxidative stress

中圖分類號(hào)：R587.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.004

2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）以高血糖、胰島素抵抗為典型特征，在疾病進(jìn)展的過程中，胰島B細(xì)胞功能減退直至衰竭。微血管病變是T2DM嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）是其中之一，近年來發(fā)病率不斷攀升[1]。我國(guó)社區(qū)及三甲醫(yī)院住院的人群中，糖尿病已超過腎小球腎炎，成為慢性腎臟病發(fā)病的主因;在導(dǎo)致終末期腎病各病因中，糖尿病占比更是高達(dá)50%。糖尿病患者尿微量白蛋白升高等早期DN表現(xiàn)一旦出現(xiàn)，進(jìn)展為終末期腎病速度約為其他腎病的18倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。DN起病隱匿，進(jìn)展緩慢，典型病理特征是腎小球結(jié)構(gòu)及功能改變。微量白蛋白尿是DN的早期診斷指標(biāo)，白蛋白尿是腎小球?yàn)V過屏障受損和腎小球超濾過的共同結(jié)果[2]。若不早期診斷，及時(shí)治療，DN可導(dǎo)致腎功能減退，進(jìn)而發(fā)展為終末期腎病，嚴(yán)重威脅患者的生命質(zhì)量與生命安全。

目前治療DN的手段有限，主要包括改善生活方式，積極控制高血糖及腎臟替代治療。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類藥物作為DN治療的主要用藥，可減少白蛋白尿，延緩終末期腎病的發(fā)生，但其對(duì)患者的生存率并無顯著改善[1]。而中醫(yī)藥作為天然藥物的寶庫，可在防治DN方面發(fā)揮極大的優(yōu)勢(shì)。

陸付耳教授在辨證論治與辨病論治的基礎(chǔ)上闡釋DN的治法治則，他認(rèn)為在糖尿病病機(jī)中既有氣陰兩虛，亦兼有陽虛，尚有糖毒內(nèi)虐，創(chuàng)新性地提出“糖尿病從毒論治”的假說和“中醫(yī)治療糖尿病從強(qiáng)調(diào)益氣養(yǎng)陰到兼顧解毒扶陽”的觀點(diǎn)[3-4]。根據(jù)補(bǔ)腎扶陽解毒法，陸付耳教授將補(bǔ)腎名方《楊氏家藏方》胡蘆巴丸與扶陽解毒代表方《韓氏醫(yī)通》交泰丸合方加減，形成補(bǔ)腎扶陽解毒法代表方-胡蘆巴丸化裁方。胡蘆巴丸化裁方由胡蘆巴、黃連、肉桂、懷牛膝4味藥組成。《楊氏家藏方》中胡蘆巴丸原由胡蘆巴、補(bǔ)骨脂組成，具有補(bǔ)腎壯腰、溫固下元的功效，主治腎陽虛證。且研究發(fā)現(xiàn)胡蘆巴有調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗氧化、抗炎等多重作用[5]。因現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂有一定肝毒性，故本方以兼具補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨、解毒除濕之效的懷牛膝易之。交泰丸原用于心腎不交、夜寐不寧等癥，黃連與肉桂水火既濟(jì)，交通心腎之法實(shí)則平衡陰陽，更可理解為解毒扶陽，臨證靈活配伍，寒熱互制可免藥性偏頗之弊。故本研究旨在探討胡蘆巴丸化裁方治療早期DN的具體療效，觀察其對(duì)患者血糖、尿白蛋白排泄率及肝腎功能等的影響，同時(shí)，從氧化應(yīng)激方面初步探索其改善DN的機(jī)制，為后續(xù)研究其治療DN的分子靶點(diǎn)做鋪墊，從而為治療DN提供新的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2019年8月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院收治的DN患者30例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組15例。在12周的隨訪時(shí)間內(nèi)，觀察組中患者主動(dòng)脫落1例。對(duì)照組中男8例，女7例，年齡44～71歲，平均年齡（53.53±10.62）歲;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21.33～30.42 kg/m2，平均BMI（24.15±2.81）kg/m2，糖尿病病程0.5～15年，平均病程為（7.77±5.45）年，收縮壓105～140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），平均收縮壓（123.91±11.23）mm Hg，舒張壓60～90 mm Hg，平均舒張壓（77.27±10.94）mm Hg;觀察組中男6例，女8例，年齡47～71歲，平均年齡（55.43±7.12）歲，BMI 17.84～30.07 kg/m2，平均BMI（23.52±3.86）kg/m2，糖尿病病程0.5～40年，平均病程（8.40±9.78）年，收縮壓110～130 mm Hg，平均收縮壓（122.22±6.29）mm Hg，舒張壓70～90 mm Hg，平均舒張壓（78.22±5.65）mm Hg。2組患者的年齡、BMI、病程資料、血壓等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），具有可比性。

此次研究為單中心、隨機(jī)、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為ChiCTR-IOR-17010620。同時(shí)，本研究已通過華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：S192）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2017年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，凡符合下列條件之一者可確診：靜脈空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L（126 mg/dL）;或餐后2 h血糖（2 h PBG）≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）;或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）。

1.2.2 早期T2DM腎病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《腎臟病學(xué)（第3版）》（王海燕主編，人民衛(wèi)生出版社，2009年）和國(guó)際通用Mogensen分期診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）有確切的T2DM病史。2）尿白蛋白/肌酐比值（ACR）在6個(gè)月內(nèi)連續(xù)2次或以上在30～300 mg/g。并可排除其他可能引起UAE、ACR增加的原因（如：酮癥酸中毒、泌尿系感染、原發(fā)性高血壓、心力衰竭等）。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);2）符合早期DN（Mogensen Ⅲ期）診斷標(biāo)準(zhǔn)，尿微量白蛋白排泄率（UAER）在6個(gè)月內(nèi)連續(xù)2次或以上在20～200 μg/min，尿白蛋白/肌酐比值（ACR）在30～300 mg/g;3）符合消渴病腎病陽虛證中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：a.畏寒肢冷;b.腰膝怕冷;c.面足水腫;d.夜尿頻多;e.舌胖苔白;f.脈沉細(xì)緩;具備兩項(xiàng)可以診斷。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 具備以下任一情況者皆排除：1型糖尿病;血清白蛋白低于25 g/L;導(dǎo)入期末糖化血紅蛋白（HbA1c）≥8.5%，空腹血糖（FBG≥9 mmol/L，血壓>140/90 mm Hg;合并心腦血管嚴(yán)重原發(fā)疾病、肝功能障礙（GPT≥1.5倍正常值上限）及患有造血系統(tǒng)疾病者;感染、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂等加重因素未得到控制或病情不穩(wěn)定者;除外多種原發(fā)性、繼發(fā)性腎臟疾病與高血壓、心力衰竭、酸中毒、泌尿系感染引起的尿微量白蛋白排泄率和尿蛋白增高的疾病患者;妊娠或準(zhǔn)備妊娠、哺乳期婦女;近3個(gè)月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗(yàn)者;很難控制的高血壓，或繼發(fā)性高血壓者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 脫落標(biāo)準(zhǔn) 1）患者自行退出（自覺療效太差，出現(xiàn)不良反應(yīng)而拒絕繼續(xù)堅(jiān)持等）;2）患者失訪;3）研究者勸其退出（患者依從性差;出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或不良事件等）;4）雖然完成試驗(yàn)，但試驗(yàn)期間用藥量不在80%～120%。脫落的病例應(yīng)詳細(xì)記錄原因，并將其最后一次的療效檢測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)接為最終結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其研究病歷應(yīng)保留備查。

1.5.2 剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）受試者不符合納入標(biāo)準(zhǔn);2）符合排除標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)者;3）雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)而納入后未曾用藥者;4）無任何復(fù)診記錄者;5）受試者于試驗(yàn)期間違背方案自行換藥或加用非規(guī)定范圍內(nèi)治療用藥，特別是合用可能影響對(duì)受試藥物評(píng)價(jià)的藥物，影響有效性和安全性判斷者。

1.6 治療方法

要求2組受試者低鹽飲食，并適當(dāng)限制飲水量，控制蛋白攝入量;2組患者均予以常規(guī)糖尿病優(yōu)化治療，高脂血癥者予以降脂治療，入組期間禁止服用中藥。對(duì)照組患者中服用二甲雙胍9例，糖苷酶抑制劑10例，磺脲類4例，格列奈類5例，胰島素治療3例，他汀類5例。觀察組患者中服用二甲雙胍8例，糖苷酶抑制劑8例，磺脲類5例，格列奈類3例，胰島素治療2例，他汀類4例。由于糖尿病患者個(gè)體降糖方案存在較大差異，具體用藥情況不能一一列舉[6-7]，但2組間用藥情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療外不給予中藥治療，觀察組除基礎(chǔ)治療外口服胡蘆巴丸化裁方免煎顆粒沖服（北京康仁堂藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20170120），全方由胡蘆巴、黃連、肉桂、懷牛膝4味藥組成，2次/d，1包/次。2組患者各隨訪12周。

1.7 觀察指標(biāo)

患者入組時(shí)搜集人口學(xué)資料：性別、年齡、身高、體質(zhì)量、職業(yè)，糖尿病病程、服用藥物情況等;患者入組后每月隨訪1次，檢查療效指標(biāo)包括中醫(yī)證候積分、24 h尿微量白蛋白定量及尿白蛋白排泄率、空腹血糖、糖化血紅蛋白等;同時(shí)監(jiān)測(cè)安全性指標(biāo)，包括生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等。其中肝功能包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及清蛋白;腎功能包括尿素氮、肌酐、腎小球?yàn)V過率eGFR。利用三諾全自動(dòng)血糖儀（三諾，型號(hào)：GA-3）檢測(cè)空腹血糖水平，采用免疫比濁法檢測(cè)糖化血紅蛋白水平。采用LX20免疫化學(xué)分析儀（Beckman公司，美國(guó)，型號(hào)：DXC800）測(cè)定尿微量白蛋白，計(jì)算尿白蛋白排泄率（UAER）。以上實(shí)驗(yàn)室檢查均在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。收集受試者治療前后的全血，離心后保存血漿，待試驗(yàn)全部結(jié)束后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA）測(cè)定血漿丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）水平。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定以下標(biāo)準(zhǔn)：臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無效：中醫(yī)臨床癥狀體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。注：計(jì)算公式（尼莫地平法）為：（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。參照《消渴病腎?。ㄌ悄虿∧I疾?。┰\療方案》（2011年）制定尿白蛋白排泄率療效評(píng)價(jià)：顯效：降低≥50%;有效：30%≤降低<50%;無效：上述實(shí)驗(yàn)室檢查無改善或加重。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Graphpad Prism統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，不同觀察組各次就診的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。對(duì)于篩選期基礎(chǔ)值及干預(yù)結(jié)束結(jié)局指標(biāo)的比較，若為正態(tài)分布則采用t檢驗(yàn);若為非正態(tài)分布，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。不同觀察組各次就診的計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。2組治療前后的變化采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線期2組患者實(shí)驗(yàn)室檢查特征

在基線期，對(duì)照組和觀察組的空腹血糖分別為（7.77±3.03）mmol/L，（6.57±1.41）mmol/L，糖化血紅蛋白分別為（7.13±0.83）%，（6.55±0.77）%，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組患者的血糖均控制良好。2組患者中的總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等血脂水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。2組患者的肝功能、腎功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)開始前24 h尿白蛋白定量與尿白蛋白排泄率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。見表1。

2.2 臨床療效觀察

2.2.1 2組患者血糖水平比較 2組患者在干預(yù)結(jié)束后的平均空腹血糖、平均糖化血紅蛋白比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。見表2。

2.2.2 2組患者血脂水平比較 2組患者的總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白，低密度脂蛋白在干預(yù)結(jié)束后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.2.3 2組患者尿微量白蛋白排泄率比較

尿白蛋白排泄率（UAER）在2組干預(yù)結(jié)束后平均值因個(gè)體差異較大，樣本量較小，2組數(shù)據(jù)均不是正態(tài)分布，故將2組數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)變換，轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布后，2組的數(shù)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）。見表4。

2.3.4 2組患者臨床療效比較 2組受試者干預(yù)結(jié)束后，按照擬定的臨床療效標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組顯效2例，有效1例，總有效率為20%;而觀察組顯效8例，有效4例，總有效率為85%。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

2.4 2組患者血漿SOD及MDA含量測(cè)定 2組患者基線期MOD和SOD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而治療后，觀察組的MDA相較于對(duì)照組明顯降低，SOD顯著增加（P<0.05）。同時(shí)，觀察組治療后與治療前比較，SOD和MDA的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者安全性評(píng)估指標(biāo)比較 2組患者的肝功能均在正常范圍內(nèi)，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），同時(shí)2組患者的腎功能（肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過率eGFR）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

3 討論

糖尿病在中醫(yī)體系中屬于“消渴”，陸付耳教授認(rèn)為致人發(fā)消渴之“毒源”有三，一是過食肥甘致胃腸積熱為毒，二是七情不暢、氣滯血瘀轉(zhuǎn)為熱毒，三是外感六淫入里化為熱毒[3]。除熱毒外，在病機(jī)演變過程中，由于臟腑虧損、氣血津液代謝失常，催生水濕、痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物夾雜為患，而痰濕瘀血與熱毒膠結(jié)又可化為濕毒、瘀毒。DN在中醫(yī)體系中屬于“消渴”并發(fā)“水腫”“虛勞”“腰痛”“尿濁”等范疇。陳士鐸《石室秘錄》指出“消渴之證，雖有上中下之分，其實(shí)皆腎水不足也”。宋代《圣濟(jì)總錄》曰：

“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣衰竭，氣化失常，開闔不利，能為水腫?！蹦I氣不足，封藏固攝失職，則精微下注，形成腎消之尿頻、尿濁;腎陽虧虛，不能溫化水氣，水濕泛濫而見顏面肢體腫脹。故而消渴病腎病的病因病機(jī)中，腎氣虧虛、陽氣不足是內(nèi)在基礎(chǔ)，“毒”邪內(nèi)伏是關(guān)鍵因素?！瓣枤庹?，若天與日，失其所則折壽而不彰”，陽氣具有溫煦、推動(dòng)、興奮等作用。胡蘆巴丸化裁方全方有胡蘆巴、黃連、肉桂、懷牛膝4味藥，胡蘆巴、肉桂溫腎扶陽，黃連解毒，牛膝補(bǔ)腎活血，全方寒溫并用，攻補(bǔ)兼施，補(bǔ)腎溫陽扶正不助邪，清熱解毒祛邪不傷陽。交泰丸交通心腎之法可平衡陰陽，更可理解為解毒扶陽。根據(jù)患者陰陽偏勝偏衰將二者以合適比例靈活配伍后，適用于糖尿病及其并發(fā)癥的辨證治療，而且寒熱互制可免藥性過激之偏，充分體現(xiàn)了“謹(jǐn)查陰陽所在而調(diào)之，以平為期”的思想。葫蘆巴丸既能補(bǔ)腎溫陽以扶正祛邪，又使黃連等解毒藥無過寒傷陽之弊。全方位體現(xiàn)了“從毒論治，解毒扶陽”的治則治法。

本研究主要納入了早期DN血糖控制良好的患者，研究的結(jié)果顯示，胡蘆巴丸化裁方可顯著降低患者24 h尿蛋白定量及尿白蛋白排泄率，可明顯改善尿蛋白的嚴(yán)重程度。但對(duì)患者的血糖、血脂無明顯影響，同時(shí)胡蘆巴丸化裁方對(duì)腎功能無影響，可能原因?yàn)榇舜渭{入的患者均為早期DN患者，其腎功能基本在正常范圍內(nèi)，故而無法體現(xiàn)胡蘆巴丸化裁方對(duì)患者腎小球?yàn)V過率的影響。氧化應(yīng)激是糖尿病進(jìn)展過程中重要發(fā)病機(jī)制之一[7]，胡蘆巴丸化裁方可顯著減少患者血漿過氧化產(chǎn)物MDA，增加抗氧化酶SOD活性，改善機(jī)體抗氧化水平。在12周的隨訪過程中，胡蘆巴丸化裁方對(duì)患者的不良反應(yīng)少，說明了胡蘆巴丸化裁方的安全性好，也說明其作用機(jī)制可能和改善DN患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。

DN是糖尿病并發(fā)癥微血管病變的一種，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，以往的研究認(rèn)為早期DN的病變主要在于腎小球，包括濾過屏障及足細(xì)胞的損傷[9]，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)腎小管重吸收蛋白能力的下降也可能是微量清蛋白尿發(fā)生的原因[10]，腎小管的損傷也在超濾過程中發(fā)揮著重要作用。此外，根據(jù)胡蘆巴丸化裁方的組分分析，其黃連的主要單體成分有鹽酸小檗堿、鹽酸藥根堿，肉桂的單體成分有肉桂醛，胡蘆巴的主要成分有胡蘆巴堿等。腎小球足細(xì)胞是高度分化的終末細(xì)胞，足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過屏障最為細(xì)密的一層，足細(xì)胞的丟失是DN早期重要的病理改變。足細(xì)胞的凋亡脫落，使其維持腎小球?yàn)V過屏障的能力降低，蛋白尿和腎小球硬化相繼發(fā)生[11-12]。本課題組前期的研究發(fā)現(xiàn)DN動(dòng)物模型及高脂誘導(dǎo)的細(xì)胞模型中，足細(xì)胞有足突的損傷，足細(xì)胞線粒體分裂增加，細(xì)胞凋亡增多，而小檗堿干預(yù)后，足細(xì)胞線粒體分裂及凋亡損傷減少，小檗堿還可明顯改善足細(xì)胞動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)[13]。此外有研究表明，胡蘆巴堿具有改善高脂飲食的肥胖小鼠氧化應(yīng)激、慢性炎癥及降低肝腎糖脂毒性的作用[14]，還可保護(hù)DN大鼠腎臟結(jié)構(gòu)和功能[15]。

綜上所述，胡蘆巴丸化裁方體現(xiàn)了確切的臨床療效，但是DN作用機(jī)制復(fù)雜，胡蘆巴丸化裁方治療DN的作用靶點(diǎn)和通路尚不十分明確。

因此，胡蘆巴丸化裁方治療早期DN患者療效顯著，可明顯改善患者尿白蛋白排泄率，且安全性高。高效液相色譜法的結(jié)果顯示，胡蘆巴丸化裁方的單體包括鹽酸小檗堿、肉桂醛、胡蘆巴堿等，鑒于中藥多通路、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，其具體作用機(jī)制還須進(jìn)一步探究?？偠灾?，胡蘆巴丸化裁方療效確切，可在DN的治療方案中占有一席之地。

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（2021-08-10收稿 責(zé)任編輯：王明）