青藤堿及其新劑型治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究進展

周瑩瑩，劉宇靈，林龍飛，石國琳，李 慧*，黃璐琦

青藤堿及其新劑型治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究進展

周瑩瑩1, 3，劉宇靈2，林龍飛2，石國琳2，李 慧2*，黃璐琦3*

1. 江西中醫(yī)藥大學(xué) 院士工作站，江西 南昌 330004 2. 中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700 3. 中國中醫(yī)科學(xué)院 中藥資源中心，北京 100700

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種長期性、頑固性、致殘性的自身免疫性疾病。目前，臨床上治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物主要包括非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等，但長期使用易產(chǎn)生惡心、胃腸道不適、肝損傷等不良反應(yīng)。青藤堿是源于青風(fēng)藤中的一種有效成分，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、降血壓等藥理作用，臨床可用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。目前，青藤堿尚存在半衰期短、生物利用度低、給藥劑量大等不足之處，青藤堿新劑型的開發(fā)有望為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療提供新的思路?；诮陙砬嗵賶A的研究進展，對青藤堿治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的基本性質(zhì)、臨床應(yīng)用、藥理作用和新劑型研究進行了綜述，為青藤堿新劑型開發(fā)及臨床應(yīng)用提供參考。

青藤堿；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；臨床應(yīng)用；新劑型；鎮(zhèn)痛；抗炎；抗菌；降血壓

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）是一種慢性自身免疫性的疾病[1]，主要病理表現(xiàn)為滑膜細(xì)胞異常增生和炎性細(xì)胞浸潤，嚴(yán)重者會導(dǎo)致滑膜增厚，形成侵襲性血管翳，引起軟骨損傷和關(guān)節(jié)破壞[2]。RA全球發(fā)病率為0.5%～1.0%，30～50歲為高發(fā)年齡段，其中以女性居多，約為男性發(fā)病率的3倍[3]。如果不及時接受治療，關(guān)節(jié)軟骨會受到侵蝕，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形甚至殘疾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。目前，臨床上治療RA主要以非甾體類抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等為主[4]。然而，長期使用這些藥物將導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，例如胃腸道反應(yīng)、致心血管病風(fēng)險、肝腎功能不全等[5]。中藥治療RA是目前臨床應(yīng)用的另一種有效選擇，《本草綱目》中記載青風(fēng)藤為“風(fēng)濕流注，歷節(jié)鶴膝，麻痹瘙癢，損傷瘡腫”[6]。青藤堿作為從青風(fēng)藤中分離出的一種生物堿類化合物，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抑制移植物排斥等藥理作用[7]。但青藤堿本身存在半衰期短、生物利用度低等缺點，導(dǎo)致臨床治療時需長期服用，劑量偏大。據(jù)報道，一線治療RA的甲氨蝶呤片每周僅服用1次，1次約10 mg，而青藤堿制劑每日服用量達(dá)到近120 mg以上[8]。雖然甲氨蝶呤服用量較低，但其長期服用易出現(xiàn)肝損傷等不良反應(yīng)，而青藤堿雖然服用量較高，但其不良反應(yīng)相對較小[6,9]。新劑型用于延長藥物半衰期、提高生物利用度等方面具有較好的應(yīng)用前景，因此，通過開發(fā)青藤堿新劑型，對提高青藤堿的生物利用度、減少臨床用量具有重要意義，這也將為RA的治療提供新的思路。

本文從青藤堿的基本性質(zhì)、臨床應(yīng)用、藥理作用和新劑型研究等方面綜述了青藤堿在治療RA方面近年來的研究進展，為今后青藤堿的新劑型開發(fā)及其臨床應(yīng)用提供參考。

1 青藤堿的基本性質(zhì)

青藤堿，首次由Ishiwari于20世紀(jì)20年代自青風(fēng)藤中分離出的化合物[10-12]?；瘜W(xué)名為(9α,13α,14α)-7,8-二脫氫-4-羥基-3,7-二甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮，屬于嗎啡烷類生物堿，由氫化菲核與乙胺橋組成[13]，結(jié)構(gòu)見圖1。青藤堿為類白色或淺黃色結(jié)晶粉末，分子式為C19H23NO4，相對分子質(zhì)量為329.38，熔點為161 ℃，可溶于乙醇、丙酮、氯仿和稀堿，微溶于水、乙醚和苯[14]。青藤堿還屬于高滲透性藥物，在大鼠各腸段均有較好的吸收[15]，表觀油水分配系數(shù)為1.98[16]，青藤堿可歸屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)II類化合物[17]。青藤堿在體內(nèi)消除快[18]，口服生物利用度低，約為30%[19]，在一定程度上限制了其臨床使用，因此進行青藤堿的新劑型研究具有重要的科學(xué)意義。

圖1 青藤堿的結(jié)構(gòu)

2 青藤堿治療RA的臨床研究

目前使用的青藤堿相關(guān)制劑主要有鹽酸青藤堿片、鹽酸青藤堿腸溶片、鹽酸青藤堿注射液、正清風(fēng)痛寧片、正清風(fēng)痛寧緩釋片等，均取得了良好的臨床效果[20-22]。正清風(fēng)痛寧穴位注射治療治療RA總有效率為92.0%，患者關(guān)節(jié)腫痛有好轉(zhuǎn)[23]。程玉蓮[24]將患者隨機分為正清風(fēng)痛寧片治療組、甲氨蝶呤對照組，比較RA治療后患者晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，結(jié)果表明，正清風(fēng)痛寧片的療效優(yōu)于甲氨蝶呤，且不良反應(yīng)低。同時，報道顯示使用正清風(fēng)痛寧治療后，患者晨僵、雙手握力等方面均得到明顯改善，血沉、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、免疫球蛋白G、A（immunoglobulin G、A，IgG、IgA）均有所降低[25-26]。

青藤堿與甲氨蝶呤、雙氯芬酸鈉、來氟米特、塞來昔布、硫酸羥氯喹、柳氮磺吡啶等聯(lián)合用藥發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，治療RA效果顯著[27]。治療后，患者關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)功能指數(shù)及晨僵時間均明顯降低，各項指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)，見表1。

3 青藤堿治療RA作用機制

3.1 減輕炎癥反應(yīng)

RA的炎癥反應(yīng)與炎性細(xì)胞因子密切相關(guān)，RA中抗炎癥因子（anti-inflammatory cytokines，AIC）水平降低，導(dǎo)致促炎癥因子（pro-inflammatory cytokines，PIC）水平升高，炎癥反應(yīng)加重，可能為RA進展的重要原因之一[40]，AIC對炎癥起到抑制作用，PIC可以促進滑膜細(xì)胞增殖、破骨細(xì)胞的活化[41]。研究表明，青藤堿能顯著抑制大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎（adjuvant arthritis，AA）繼發(fā)性病變，使AA大鼠血清及關(guān)節(jié)浸液中IL-1、TNF-α促炎因子水平降低，IL-4、IL-10抗炎因子水平升高[42]，從而達(dá)到降低炎癥反應(yīng)的目的。趙靜等[43]進一步證明了青藤堿可以通過調(diào)節(jié)PIC和AIC表達(dá)水平的平衡，降低血清CRP水平，進而改善RA關(guān)節(jié)損傷。研究發(fā)現(xiàn)，在RA的發(fā)病過程中，抑制Toll樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）/髓樣分化因子88（Myeloid differentiation factor 88，My D88）/核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclearfactorκB，NF-κB）信號通路及JAK激酶（janus kinase，JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducers and activators of transcription，STAT）信號通路的激活也與RA炎癥密切相關(guān)，對該通路進行抑制，將在RA治療中起重要作用[44]。實驗表明，青藤堿干預(yù)膠原誘導(dǎo)型（collagen-induced arthritis，CIA）小鼠可以通過抑制TLR4/MyD88信號通路，減輕CIA小鼠關(guān)節(jié)腫脹、改善關(guān)節(jié)炎癥[45]。青藤堿還可通過抑制JAK2/STAT3通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低AA大鼠血清RF、CRP水平，同時抑制炎癥反應(yīng)，控制關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)展，發(fā)揮治療RA的作用[46]。

表1 青藤堿與其他藥物聯(lián)合用藥臨床研究

續(xù)表1

—文獻中未提及

—not mentioned in the literature

3.2 免疫抑制作用

RA是一種慢性自身免疫性疾病，有多種免疫細(xì)胞，包括T、B淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等，參與并介導(dǎo)RA的發(fā)病機制[47]。在體內(nèi)外給予青藤堿均能誘導(dǎo)小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖，抑制白細(xì)胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）4＋細(xì)胞，下調(diào)CD4＋/ CD8＋比值，提示青藤堿對T、B細(xì)胞活化有抑制作用[48]。此外，另有研究表明，青藤堿還可以顯著降低T細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子TNF-γ和TNF-α的分子表達(dá)，并呈劑量依賴性性[49]。輔助性T細(xì)胞17（helper T cells 17，Th17）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T-cell，Treg）都是T細(xì)胞，但兩者在人體內(nèi)兩者的功能是互相拮抗的[50]。Th17與Treg的失衡是RA發(fā)病的重要原因之一，因此通過抑制Th17細(xì)胞分化，增強Treg的活性，使體內(nèi)Th17/Treg達(dá)到平衡，可實現(xiàn)治療RA的目的[51]。李凝等[52]認(rèn)為青藤堿可能通過降低致炎細(xì)胞Th17、升高Tregs細(xì)胞的比例，而對RA起到治療作用。同樣，Tong等[53]發(fā)現(xiàn)青藤堿可以降低CIA大鼠血清中IL-17的水平，升高IL-10水平，同時降低Th17細(xì)胞百分率，增加Treg細(xì)胞的百分率，表明青藤堿能夠通過調(diào)節(jié)Th17/Treg的平衡來緩解RA。樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）作為已知最強的抗原呈遞細(xì)胞，在淋巴細(xì)胞的活化和免疫調(diào)節(jié)方面有著重要作用，可以調(diào)節(jié)各種效應(yīng)細(xì)胞的功能，并在調(diào)控免疫應(yīng)答中發(fā)揮核心作用。研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿以劑量依賴性的方式抑制DC分泌IL-12；最終質(zhì)量濃度為20 μg/mL的青藤堿最能抑制DC2.4細(xì)胞的生物學(xué)活性，減少DC中炎癥因子的分泌[54]。青藤堿具有抑制DC刺激同種異體T細(xì)胞的能力，減少樹突狀細(xì)胞分泌IL-12和表面分子的表達(dá)，達(dá)到治療RA的效果[55]。青藤堿還能抑制樹突狀細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子-κB的活性，阻斷其分化成熟，阻止其在RA發(fā)病過程中的抗原呈遞作用[56]。

3.3 抑制滑膜增生

RA的主要表現(xiàn)之一是滑膜細(xì)胞的過度增殖，進而導(dǎo)致滑膜增厚，血管翳形成，使骨關(guān)節(jié)遭到破壞，甚至喪失功能[56]。因此，抑制滑膜細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞凋亡是治療RA的重要方法之一。青藤堿通過上調(diào)RA成纖維樣滑膜細(xì)胞中微小RNA-23b-3p及成纖維細(xì)胞生長因子9的表達(dá)，促進RA-成纖維樣滑膜細(xì)胞（fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LS）凋亡[57]。青藤堿還可通過影響TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制RA-FLS中MyD88和TRAF-6基因蛋白的表達(dá)，延緩FLS細(xì)胞的增殖[58]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LS增殖與α7煙堿型乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptors，nAChR）、TLR2和TLR4的表達(dá)有關(guān)，且青藤堿可抑制FLS增殖，下調(diào)α7nAChR、TLR2和TLR4的表達(dá)[59]。

3.4 減輕骨破壞

骨破壞在RA的發(fā)生和發(fā)展中占有重要地位，是RA患者關(guān)節(jié)畸形、僵直和功能障礙的主要原因之一[60]。研究表明，核因子-κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）/核因子-κB受體基（receptoractivator of nuclear factor-κB，RANKL）/骨保護素（osteoprotegerin，OPG）作為一組破骨細(xì)胞分化調(diào)節(jié)信號因子，在RA骨質(zhì)破壞過程中起關(guān)鍵作用[61]。青藤堿可以通過刺激破骨細(xì)胞（osteoclast，OC）增加OPG的分泌，減少RANKL的分泌，促進成骨細(xì)胞分化和成熟，抑制骨破壞[62]。同樣，青藤堿也可通過作用于鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin，CaN）/活化T細(xì)胞因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）信號通路來抑制OC的分化，從而改善骨破壞[63]。在建立的CIA大鼠模型中，青藤堿通過影響OPG和RANKL的表達(dá)，提高外周血中OPG/RANKL比值，發(fā)揮骨保護作用[64]。

4 青藤堿的新劑型研究

基于目前臨床上以青藤堿制劑治療RA效果顯著，但其半衰期短，生物利用度低，臨床用藥劑量偏大[65]，而新技術(shù)、新方法的引入有望解決上述不足之處。近年來，研究者通過開展青藤堿脂質(zhì)體、傳遞體、醇質(zhì)體、傳遞醇質(zhì)體、微乳、微球等新劑型的研究，以探索青藤堿新劑型在治療RA方面的應(yīng)用。

4.1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體具有類似細(xì)胞膜的雙分子層結(jié)構(gòu)，具有良好的生物相容性，有助于增強藥物的吸收，改變藥物在體內(nèi)的分布，提高治療效果，進而減少用藥劑量[66]。王巖等[67]研究發(fā)現(xiàn)，以薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法及注入法制備得到的脂質(zhì)體包封率均較低，最高僅為68.91%。而鄭杭生等[68]采用pH梯度主動載藥法在脂質(zhì)體內(nèi)外水相形成梯度，使外水相的藥物更多的進入內(nèi)水相，可將脂質(zhì)體的包封率提高至99%以上[67-68]。Shen等[69]采用pH梯度法制備了一種新型鹽酸青藤堿熱敏脂質(zhì)體，經(jīng)體內(nèi)外研究表明，結(jié)合微波熱療時，使Wistar RA大鼠關(guān)節(jié)的腫脹程度減輕，TNF-α、IL-1β水平得到降低且無細(xì)胞毒性。

4.2 傳遞體

傳遞體作為由磷脂、膽固醇和表面活性劑組成的第二代脂質(zhì)體，其雙分子層具有良好的變形性，可攜帶藥物更快穿透微小的皮膚角質(zhì)層孔道，提高藥物的透皮效率。與水溶液相比，青藤堿傳遞體在經(jīng)皮給藥時，其皮膚累計透過量較青藤堿溶液顯著提高，同時可升高血藥濃度，增強鎮(zhèn)痛效果[70]。藥效實驗表明，乙醇注入法制備的鹽酸青藤堿傳遞體能顯著減輕RA大鼠關(guān)節(jié)腫脹程度，降低血清中TNF-α和IL-1β的水平，顯著減輕炎癥反應(yīng)，有效改善踝關(guān)節(jié)病理組織形態(tài)[71]。

4.3 醇質(zhì)體

以色列科學(xué)家 Touitou 首次制備出一種含有高濃度生物相容性醇（乙醇、丙二醇等）的柔性納米脂質(zhì)體——醇質(zhì)體[72-75]。鹽酸青藤堿制成醇質(zhì)體后，高濃度醇能增強其流動性，破壞角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，使藥物更易于進入皮膚深層，提高其生物利用度[75]。宋玲等[76]通過對比研究發(fā)現(xiàn)，與普通凝膠相比青藤堿醇質(zhì)體凝膠具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛效果，并且對皮膚無明顯刺激性。

4.4 傳遞醇質(zhì)體

傳遞醇質(zhì)體是以傳遞體、醇質(zhì)體為基礎(chǔ)，結(jié)合了二者的優(yōu)勢開發(fā)而來一種新型載體，由于在囊泡中引入了特定種類的表面活性劑，能夠顯著提升透皮效率。以抗壞血酸修飾的鹽酸青藤堿傳遞醇質(zhì)體可以更好地富集于炎癥部位，有效降低踝關(guān)節(jié)腫脹程度及其他相關(guān)炎癥指標(biāo)，進一步抑制了骨損傷[74]。

4.5 微乳

微乳作為一種熱力學(xué)、動力學(xué)穩(wěn)定體系，作為藥物載體時，主要用于增加難溶性藥物溶解度、提高生物利用度[77]。張先洲等[78]以Franz擴散池考察青藤堿微乳的透皮行為，結(jié)果顯示青藤堿微乳的透皮速率為116.44 μg/(cm2·h)，大于青藤堿凝膠的透皮速率[89.93 μg/(cm2·h)]，并且在處方中加入了促滲劑能進一步提高青藤堿微乳的透皮吸收速率[79]。相比于青藤堿微乳，青藤堿微乳水凝膠有較高的黏度, 更適合經(jīng)皮給藥。實驗表明，青藤堿微乳水凝膠能顯著減輕AA大鼠足腫脹程度，降低多發(fā)性關(guān)節(jié)炎指數(shù)及血液中TNF-α、IL-1和前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）的水平，對關(guān)節(jié)炎繼發(fā)性炎癥反應(yīng)有良好的治療效果[80]。

4.6 微球

微球是藥物分散于或被吸附于高分子聚合物基質(zhì)中而形成的微小球?qū)嶓w，具有長效緩釋，提高生物利用度的優(yōu)點[81]。采用明膠作為載體材料，以乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備鹽酸青藤堿微球，體外釋放實驗表明，鹽酸青藤堿微球在磷酸緩沖鹽溶液中約4.97 h累積釋放率為50%，是原料藥的2.84倍[82]。郭軍[83-84]采用相同方法制得鹽酸青藤堿微球，通過家兔體內(nèi)藥動學(xué)研究表明該微球具有顯著的緩釋作用，相對生物利用度為89.91%，進一步通過局部組織刺激性實驗證明了青藤堿微球良好的組織相容性，且長期用藥不會造成關(guān)節(jié)組織損傷。

上述所涉及的載體材料及其體內(nèi)藥效學(xué)評價，見表2。

表2 青藤堿新劑型體內(nèi)藥效評價

5 展望

RA作為一種慢性、進行性免疫疾病，其顯著特點是滑膜組織增生、關(guān)節(jié)破壞，臨床癥狀表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹以及功能下降。青藤堿具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用，可以下調(diào)炎癥因子表達(dá)，抑制免疫細(xì)胞活性，進而抑制滑膜增生，減輕骨破壞，起到治療RA的效果。

目前，已獲批的青藤堿制劑種類較少，僅有片劑、注射劑2類。據(jù)報道，青藤堿注射劑例如青藤堿注射液與雙氯芬酸鈉注射液同時使用，會導(dǎo)致pH值增加，產(chǎn)生白色沉淀物，進而影響用藥安全[85]。同時有研究發(fā)現(xiàn)，注射劑的處方中抗氧劑亞硫酸鈉與鹽酸青藤堿易發(fā)生加成反應(yīng)，生成雜質(zhì)，隨靜脈注射進入體內(nèi)，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生[86]。今后需要注意青藤堿注射劑的臨床配伍使用，對處方進一步優(yōu)化，加強雜質(zhì)限量分析，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

近年來，隨著新劑型技術(shù)的發(fā)展，青藤堿新劑型在治療RA方面有一定的研究應(yīng)用，但相關(guān)研究仍尚且存在不足之處有待進一步研究，如載藥量較低、載體材料缺乏安全性驗證、體內(nèi)降解機制不明確。此外，當(dāng)前相關(guān)研究尚處于體外基礎(chǔ)研究階段，以工藝考察與體外釋藥研究居多，而對于藥效、安全性的研究相對較少。因此，有必要篩選安全穩(wěn)定的載體材料、深入研究青藤堿的體內(nèi)藥效作用、利用新制劑技術(shù)提高青藤堿的生物利用度，并發(fā)揮緩釋作用，進而減少服藥次數(shù)，最大程度發(fā)揮青藤堿治療RA的療效。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress of sinomenine and its new formulations in treatment of rheumatoid arthritis

ZHOU Ying-ying1, 3, LIU Yu-ling2, LIN Long-fei2, SHI Guo-lin2, LI Hui2, HUANG Lu-qi3

1. Academician Workstation of Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 2. Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China 3. National Resource Center for Chinese Materia Medical, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China

Rheumatoid arthritis is a kind of autoimmune disease with long-term, intractability and disability. At present, the clinical treatment of rheumatoid arthritis drugs mainly include non-steroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, immunomodulators and so on. However, long-term use of these drugs is prone to nausea, gastrointestinal discomfort, liver injury and other adverse reactions. Sinomenine is an effective component from Qingfengteng (), which has analgesic, anti-inflammatory, antibacterial, antihypertensive and other pharmacological effects. Sinomenine can be used to treat rheumatoid arthritis and other diseases in clinic. At present, sinomenine still has some disadvantages, such as short half-life, low bioavailability and large dosage. The development of new dosage forms of sinomenine is expected to provide new ideas for the treatment of rheumatoid arthritis. In this paper, based on the research progress of sinomenine in recent years, the basic properties, clinical application, pharmacological effects and new dosage forms of sinomenine in the treatment of rheumatoid arthritis were reviewed, so as to provide reference for the development and clinical application of new dosage forms of sinomenine.

sinomenine; rheumatoid arthritis; clinical application; new dosage form; analgesic activity; anti-inflammation; antibacterial; antihypertensive activity

R28；R283.5

A

0253 - 2670(2021)24 - 7709 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.24.033

2021-05-29

中國中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程項目資助（CI2021A04301），中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費專項資金資助（ZZ13-035-08）；國家科技重大專項（2019ZX09301160）；國家科技重大專項（2019ZX09721001-005-002）

周瑩瑩（1994—），女，碩士。E-mail: zhou1234y@163.com

黃璐琦，男，中國工程院院士，研究員，研究方向為中藥資源與分子生藥學(xué)。Tel: (010)64014411-2955 E-mail: huangluqi01@126.com

李 慧，女，博士生導(dǎo)師，研究員，研究方向為中藥新劑型研究與新藥開發(fā)。Tel: (010)64087670 E-mail: lihuiyiren@163.com

[責(zé)任編輯 王文倩]