年齡與三陰性乳腺癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系

楊宏偉，陳茂山，李芳芳，尹恒，牟德武，樊莉，黃云輝

（四川省遂寧市中心醫(yī)院1.乳腺甲狀腺外科2.手術(shù)室，四川遂寧629000）

乳腺癌是女性最常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率均位居女性惡性腫瘤首位，嚴(yán)重危害女性身心健康[1]。隨著對(duì)乳腺癌認(rèn)識(shí)的不斷深入，乳腺癌診療已進(jìn)入基于分子分型的分類時(shí)代[2-3]。根據(jù)免疫組化檢測(cè)的雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR） 和人表皮生長(zhǎng)因子受體2 （human epidermal growth factor receptor-2，HER-2） 將乳腺癌劃分為luminal 型、HER-2 型和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）等亞型[2]。研究顯示，乳腺癌患者的患病年齡與發(fā)病病因、腫瘤生物學(xué)特性及預(yù)后密切相關(guān)，臨床中常把年齡作為臨床決策的重要參考因素[3-7]。Dorling 等[6]對(duì)60 466 例乳腺癌和53 461 例對(duì)照人群進(jìn)行34 個(gè)乳腺癌潛在發(fā)病相關(guān)基因進(jìn)行分析，結(jié)果顯示乳腺癌相關(guān)發(fā)病基因在不同年齡段患者的分布存在差異。不同年齡段乳腺癌的腫瘤特征亦存在一定差異，年輕乳腺癌更多為T(mén)NBC 亞型，高齡患者luminal 型更為常見(jiàn)[7]。有研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的診斷年齡與luminal 型乳腺癌預(yù)后呈線“U”形關(guān)系。luminal 型乳腺癌為激素依賴性亞型，該類乳腺癌需進(jìn)行內(nèi)分泌治療，由于不同年齡患者體內(nèi)的性激素水平存在生理性差異，此外不同年齡段患者的內(nèi)分泌治療方案亦有差異，這可能是不同年齡段luminal 型乳腺癌的預(yù)后存在差異的重要原因[8-10]。TNBC 的ER、PR 和HER-2 均為陰性，缺乏ER 和PR 的表達(dá)屬非激素依賴亞型，對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感，具有發(fā)病年齡年輕、腫瘤侵襲性強(qiáng)及預(yù)后差的特點(diǎn)[11]。國(guó)內(nèi)兩項(xiàng)單中心小樣本回顧性研究[12-13]顯示，年輕TNBC 較高齡患者的預(yù)后更差。然而，有研究[8,10]卻提示高齡的激素受體（hormone receptor，HR）陰性患者較陽(yáng)性患者的預(yù)后更差。由于TNBC 與luminal 型生物學(xué)特性和治療策略存在顯著不同，患者的患病年齡與TNBC 的腫瘤特性及預(yù)后是否也存在密切關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

美國(guó)癌癥監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（the Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)是美國(guó)國(guó)立癌癥研究所1973年建立的北美最具代表性的大型腫瘤登記數(shù)據(jù)庫(kù)之一，包括18 個(gè)登記站收集了覆蓋約28%美國(guó)人口癌癥患者的診療數(shù)據(jù)和隨訪數(shù)據(jù)，申請(qǐng)權(quán)限后可免費(fèi)獲取[14]。因此，本研究利用SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中的大樣本TNBC病例資料，回顧性分析患者乳腺癌的診斷年齡與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源

通過(guò)SEER*Stat（8.3.9 版）軟件提取美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)（https://seer.cancer.gov）中符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)病例：⑴診斷年份為2010—2016年；⑵診斷年齡≥18 歲；⑶性別女；⑷病理診斷為乳腺癌；⑸單側(cè)性腫瘤⑹乳腺癌為唯一腫瘤；⑺分子亞型為T(mén)NBC。符合以下任意一條的病例予以排除：⑴ICD-O-3 編碼≥8 800/3 的其他乳房惡性腫瘤；⑵病理類型為原位癌；⑶腫瘤TNM 分期為IV 期或分期未知；⑷乳房手術(shù)情況未知；⑸無(wú)隨訪數(shù)據(jù)。最終30 576 例患者符合要求納入分析。

1.2 研究指標(biāo)與定義

提取所有病例的診斷年份、診斷年齡、種族、婚姻狀況、腫瘤位置、病灶大小、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤TNM 分期、ER 狀態(tài)、PR 狀態(tài)、HER-2 狀態(tài)、分子分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、淋巴結(jié)清掃數(shù)、外科手術(shù)方式、是否化療、是否放療、生存時(shí)間及生存結(jié)局等資料。采用第7 版美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌TNM 分期系統(tǒng)對(duì)病例進(jìn)行腫瘤分期[15]。參照St.Gallen 專家共識(shí)，TNBC 定義為ER、PR 及HER-2 狀態(tài)均為陰性；HR 包括ER 和PR，兩者任一陽(yáng)性則為HR 陽(yáng)性，兩者均陰性則為HR 陰性[16]。病理類型劃分為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）和浸潤(rùn)性小葉癌（invasive lobular carcinoma，ILC）/其他類型2 類。本研究的生存終點(diǎn)乳腺癌特異生存（breast cancer-specific survival，BCSS）定義為確診乳腺癌至因乳腺癌死亡的時(shí)間（月），非乳腺癌相關(guān)死亡或失訪病例作為刪失數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

根據(jù)患者乳腺癌診斷年齡將病例劃分為18～39歲、40～49 歲、50～59 歲、60～69 歲及≥70 歲5 組。計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位間距（interquartile range，IQR）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述?；颊吲R床病理特征均轉(zhuǎn)換為分類資料，采用率（%）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，各年齡組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存率比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。采用單因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后相關(guān)因素分析，P＜0.1 及臨床考慮有意義的變量進(jìn)入多因素Cox 模型進(jìn)行獨(dú)立預(yù)后因素分析并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR） 及對(duì)應(yīng)的95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）。所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用Stata SE15.0軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 納入病例特征

30 576例患者納入分析，中位年齡57 歲（IQR：48～67 歲），其中18～39 歲3 007 例（9.83%）、40～49 歲6 071 例（19.86%）、 50～59 歲8 097 例（26.48%）、60～69 歲7 176 例（23.47%） 和≥70 歲6 225 例（20.36%）。各年齡組患者間的診斷年份、種族、婚姻狀態(tài)、腫瘤TNM 分期、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、手術(shù)治療及是否放化療的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）（表1）。年輕患者較高齡患者的腫瘤T 分期更高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高、腫瘤TNM 分期更晚、組織學(xué)分級(jí)更差、乳房全切率更高及接受化療率更高（表1）。

表1 各年齡段TNBC臨床病理特征對(duì)比[n(%)]Table 1 Comparison of clinicopathologic features among different age groups of TNBC patients[n(%)]

2.2 生存分析

中位隨訪32 個(gè)月（IQR：15～54 個(gè)月），乳腺癌相關(guān)死亡3 482 例（11.39%）。各年齡段患者診斷后1～5年的BCSS 率見(jiàn)表2，60～69 歲患者的BCSS高于其他年齡段患者。單因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示，患者的診斷年齡、種族、婚姻狀態(tài)、腫瘤T 分期、淋巴結(jié)分期、腫瘤TNM 分期、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、手術(shù)治療及放療與BCSS 存在相關(guān)性（均P＜0.05），化療與BCSS 無(wú)明顯關(guān)系（P=0.284）。預(yù)后相關(guān)因素及臨床考慮有意義的變量（是否化療）進(jìn)入多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型模型，因腫瘤T 分期、淋巴結(jié)分期與腫瘤TNM 分期存在重疊效應(yīng)，僅將腫瘤TNM 分期納入模型。多因素Cox 模型校正種族、婚姻狀態(tài)、腫瘤TNM 分期、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、局部手術(shù)治療、放療和化療后的分析結(jié)果顯示，18～39 歲（HR=1.00，95%CI=0.88～1.13，P=0.990）、40～49 歲（HR=0.95，95%CI=0.85～1.06，P=0.330）和50～59 歲（HR=1.03，95%CI=0.93～1.14，P=0.597）患者的BCSS 與60～69 歲患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而年齡≥70 歲患者的預(yù)后較60～69 歲差（HR=1.56， 95%CI=1.41～1.74，P＜0.001）（表3）。患者的婚姻狀態(tài)、種族、腫瘤TNM 分期、組織學(xué)分級(jí)、手術(shù)治療及放化療是TNBC 患者的獨(dú)立預(yù)后因素（表3）。

表2 各年齡段TNBC患者1～5年的BCSS率[%(95%CI)]Table 2 The 1-to 5-year BCSS rated in different age groups of TNBC patients[%(95%CI)]

根據(jù)患者的臨床病理特征將病例劃分為不同亞組，以60～69 歲年齡段作為參照基線（HR=1）采用多因素Cox 模型分析其他年齡段對(duì)患者BCSS的影響。在所有不同診斷年份、腫瘤分期、手術(shù)質(zhì)量及放化療狀態(tài)的亞組病例中，年齡≥70 歲患者的BCSS 均較60～69 歲患者差（均P＜0.05）（圖1）。

圖1 不同臨床病理特征及治療亞組患者各年齡段較60～69歲患者BCSS的HR1） P＜0.05Figure 1 HR of BCSS compared to 60-69 years group of subgroups of TNBC patients with different clinicopathologic features and treatments1)P＜0.05

Log-rank 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各年齡組患者間的BCSS 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（圖2A）；在III期患者中50～59 歲較基線年齡段患者的預(yù)后差（HR=1.18，95%CI=1.01～1.37，P=0.032）（圖2B），在未化療人群中18～39 歲（HR=0.51，95%CI=0.32～0.82，P=0.006） 和40～49 歲（HR=0.74， 95%CI=0.55～0.99，P=0.043） 患者的BCSS 優(yōu)于60～69 歲患者（圖2C）。

圖2 不同年齡段TNBC的BCSS曲線A：全部患者；B：III期患者；C：無(wú)化療患者Figure 2 BCSS curves of different age groups of TNBC patientsA:Total patients;B:Stage III patients;C:Patients without chemotherapy

3 討論

乳腺癌患者的患病年齡一定程度可反映了腫瘤的發(fā)病病因、生物學(xué)特性及預(yù)后，然而年齡與不同乳腺癌亞型間的關(guān)系并不相同。本研究利用SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的大樣本數(shù)據(jù)分析年齡與TNBC 亞型患者的腫瘤特征、治療和預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示隨著患者診斷年齡的增加，腫瘤分期和組織學(xué)分級(jí)呈現(xiàn)降低，而治療上保乳率更高、化療率更低；生存分析結(jié)果提示相比60～69 歲患者，年齡≥70 歲患者的BCSS 更差，而18～39 歲、40～49 歲和50～59 歲年齡段患者的BCSS 與之相似。

TNBC 亞型在所有乳腺癌中占比約為12%～17%，較其他亞型具有侵襲性更強(qiáng)、易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后更差的特點(diǎn)，治療以局部手術(shù)、放療和全身化療為主[3,11]。由于TNBC 的高侵襲性特點(diǎn)及治療手段有限，對(duì)該類患者的治療時(shí)常進(jìn)行升階梯治療，更多會(huì)選擇乳房全切、選擇更強(qiáng)的化療方案及放寬化療指證[2-3,17]。常把年齡作為患者是否選擇升階治療的參考因素，本組數(shù)據(jù)也證實(shí)年齡＜40 歲患者較60 歲以上患者的保乳率低（30.5%vs.56.5%）、化療率更高（92.7%vs.53.5%）。對(duì)年輕TNBC 的治療較高齡患者更為激進(jìn)，考慮原因是該年齡段患者較年長(zhǎng)患者攜帶乳腺癌易感基因比例更高、診斷時(shí)分期更晚、腫瘤組織分化差、腫瘤侵襲性更強(qiáng)及預(yù)后更差，擔(dān)心治療不足而影響預(yù)后[18-21]。然而，本研究經(jīng)校正臨床病理特征及治療因素后，年輕患者較年長(zhǎng)患者并未增加乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)。Syed 等[22]對(duì)高齡和年輕TNBC 的生物學(xué)行為及預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的生物學(xué)行為存在一定差異，但遠(yuǎn)期生存未見(jiàn)差異。國(guó)內(nèi)學(xué)者曹希等[12]將317 例TNBC 根據(jù)年齡將患者劃分為≤40 歲和＞40 歲兩組，結(jié)果提示低齡組患者預(yù)后較差。另一項(xiàng)研究[23]將1 930 例TNBC 劃分為≥40 歲和＜40 歲兩組，分析顯示年齡與局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移未見(jiàn)顯著相關(guān)性。由于以上該研究年齡分組跨度較大，各組患者間可能存在一定的病例選擇偏倚。Freedman 等[24]分析了患者的年齡對(duì)乳腺癌特異生存的影響，結(jié)果顯示在TNBC 亞組高齡患者預(yù)后更差。但該研究存在樣本量相對(duì)較小和隨訪時(shí)間較短的局限性。本研究根據(jù)患者年齡將病例劃分為更細(xì)的5 個(gè)年齡段，能較準(zhǔn)確反映隨年齡變化對(duì)應(yīng)的生存變化趨勢(shì)，結(jié)果僅提示≥70 歲年齡段是不良預(yù)后因素。除此之外，在不同診斷年份、腫瘤分期、手術(shù)方式或放化療狀態(tài)下的亞組病例中，經(jīng)多因素校正后仍未見(jiàn)年輕會(huì)增加乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)。在未化療人群中，本組數(shù)據(jù)顯示年輕反而是TNBC患者的保護(hù)因素，隨著年齡的增加乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)增加趨勢(shì)。由于該亞組病例樣本量有限，而TNBC 未常規(guī)接收化療臨床中可能有其他考量，因此對(duì)于該結(jié)果尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

盡管本組數(shù)據(jù)中可見(jiàn)高齡（≥70 歲）患者的腫瘤分期較年輕患者更早、腫瘤生物學(xué)行為更好，然而經(jīng)多因素校正后高齡患者的乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)較其他年齡段患者高，且不受患者腫瘤分期和治療方案的影響。由于臨床試驗(yàn)入組患者中高齡人群占比很低，甚至部分研究將高齡患者排除在外，因此缺乏針對(duì)高齡TNBC 的診療證據(jù)[25-27]。此外，高齡患者較年輕患者常合并更多基礎(chǔ)疾病，如心血管疾病、血脂異常、糖尿病等等，可能會(huì)影響化療的耐受性和增加副反應(yīng)[28-29]。因此，高齡患者相比年輕患者有較高風(fēng)險(xiǎn)死于非乳腺癌病因[30]。在臨床決策中，臨床醫(yī)生考慮到患者伴隨疾病、治療相關(guān)副反應(yīng)、耐受性及預(yù)期生存時(shí)間等眾多因素，對(duì)老年TNBC 制定方案可能更趨于保守[31-32]。在本研究數(shù)據(jù)中，III 期患者中化療率從18～39 歲的95.7%降至60～69 歲的90.6%及≥70 歲的58.2%。該數(shù)據(jù)提示臨床實(shí)際工作中，對(duì)于高齡患者可能存在治療不足，這可能是高齡患者分期早反而預(yù)后差的重要原因。TNBC 作為一種高侵襲性腫瘤且治療手段有限，對(duì)于高齡患者綜合考慮患者基礎(chǔ)疾病、全身情況、預(yù)期生存及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等因素，建議多學(xué)科討論共同制定診療方案，避免因?yàn)楦啐g導(dǎo)致治療不足、影響預(yù)后[29,32]。

綜上所述，在TNBC 進(jìn)行臨床決策時(shí)不應(yīng)過(guò)度強(qiáng)調(diào)年齡的影響，以避免對(duì)年輕患者給予過(guò)于強(qiáng)化的治療方案，而對(duì)老年患者避免過(guò)于保守導(dǎo)致治療不足。由于本研究為癌癥登記數(shù)據(jù)庫(kù)回顧性分析，不可避免存在一定病例的選擇性偏倚，此外數(shù)據(jù)庫(kù)病例未能獲得更為詳盡的病理信息（如Ki-67 等）、治療信息及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)，限制了數(shù)據(jù)更為充分的分析。盡管存有一定局限性，本組大樣本病例分析為評(píng)價(jià)年齡對(duì)TNBC 患者預(yù)后的影響提供參考，有助于臨床對(duì)不同年齡TNBC 患者的管理。