癲狂夢醒湯聯(lián)合黛力新治療氣滯血瘀型腦梗死后抑郁癥臨床觀察

房超群，趙曼麗，張倫忠，崔峰

（1.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，濟南 250014；2.濰坊市中醫(yī)院腦病科，濰坊 261041）

腦梗死后抑郁癥（PSD）是中風后常見并發(fā)癥之一，是指腦卒中后出現(xiàn)的一系列抑郁癥狀與軀體癥狀，主要以情緒低落、興趣下降、思維遲鈍、態(tài)度消極、睡眠障礙甚至悲觀厭世等為主要臨床表現(xiàn)的情感障礙性疾病[1]。目前傳統(tǒng)抗抑郁癥藥物如三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制藥等起效緩慢、不良反應大、價格昂貴，且易產生耐藥性，療效十分局限，而中醫(yī)中藥以其“因證立法、依法選方、隨方遣藥”的辨證論治思維以及不良反應輕微等，在治療本病方面優(yōu)勢更為明顯[2]。中醫(yī)雖無“中風后抑郁癥”的病名，但可將其看作是“中風病”和“郁證”的結合體，患者因病而致郁。“癲狂夢醒湯”一方出自清代著名醫(yī)家王清任《醫(yī)林改錯》一書中，該方具有理氣活血、解郁醒神之功效，原是為癲狂病而設，但臨床應用不應單純拘泥于癲狂之證，筆者應用癲狂夢醒湯聯(lián)合黛力新治療氣滯血瘀型腦梗死后抑郁癥取得一定療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 隨機選取2018年1月—2019年1月期間在濰坊市中醫(yī)院腦病科門診就診及住院治療的符合納入標準的患者共100例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組各50例。本次研究中兩組分別脫落、剔除6例，治療組、對照組最終各完成44例。其中，治療組男26例，女18例，年齡為45～86 歲，平均（58.96±6.54）歲，病程（4～95）d，平均（38.24±8.68）d；對照組男 23例，女 21例，年齡為40～82 歲，平均（60.24±5.78）歲，病程（7～102）d，平均（40.74±9.42）d。兩組患者性別、年齡、平均病程等一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 所選患者參照：1）中華神經科學會制定的《各類腦血管病診斷要點》[3]中的“腦梗死”的診斷要點，并經頭顱計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）確診。2）中華醫(yī)學會精神科分會編著的第3版《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準》[4]中“器質性抑郁”的診斷標準，癥狀以心境低落為主，并且符合以下至少4項：興趣喪失、無愉快感；精力減退或疲乏感；自我評價過低、自責或內疚感；聯(lián)想困難或自覺思考能力下降；反復出現(xiàn)死亡的念頭或有自傷行為；睡眠障礙，包括失眠或睡眠過多；食欲降低或體質量減輕；性欲減退等。漢密爾頓抑郁量表（HAMD量表）-24項版評分≥20分。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照國家中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病證診斷療效標準》[5]中“中風”及“郁證”的診斷依據，要求應當具備以下主癥：主癥1，半身不遂、口舌歪斜、舌強言謇、偏身麻木等；主癥2，情緒不寧、心煩抑郁、胸悶脅脹、善太息，或不思飲食、失眠多夢、易怒善哭等。

1.2.3 辨證標準 參照氣滯血瘀證的中醫(yī)證候量表[6]，得分≥20分即符合辨證標準，癥見：情志不遂（16分），疼痛（9分），身體某部位脹痛（2分）或竄痛（6分）或腫塊包塊（7分），胸悶（0.5分），舌質紫暗（1分），或有瘀點、瘀斑（4分），脈沉（2分）或脈澀（4分）。

1.3 納入標準 1）符合以上中醫(yī)及西醫(yī)診斷標準，抑郁繼發(fā)于中風之后，且臨床癥狀持續(xù)時間≥2周。2）符合以上辨證標準。3）HAMD-24項量表評分≥20分，為肯定有抑郁癥的患者。4）患者生命體征平穩(wěn)，神志清楚，無嚴重失語，能夠配合治療。5）符合醫(yī)學倫理學要求，簽署知情同意書等。

1.4 排除標準 1）既往有焦慮癥、抑郁癥或其他精神疾病及家族史者。2）智力障礙患者。3）中風后意識喪失、昏迷或嚴重失語的患者。4）合并其他系統(tǒng)疾病需緊急救治者及惡性腫瘤患者。5）不能服用中藥湯劑及對中藥過敏者。6）妊娠及哺乳期患者等。

1.5 剔除及脫落標準 1）自行退出研究的患者。2）依從性差，未按時服藥、定期復診的患者。3）因病情加重更改服用其他藥物的患者。

2 治療方法

2.1 對照組 參照《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2014》[7]和《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[8]，采用缺血性腦卒中常規(guī)西醫(yī)治療，兩組均予以抗血小板聚集、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經、調脂穩(wěn)定斑塊等治療及控制血壓、血糖等對癥治療，并聯(lián)合黛力新（氟哌噻噸美利曲辛片，批準文號：注冊證號H20171104，生產企業(yè)：丹麥靈北制藥有限公司）每次1片，每早1次，連續(xù)服藥8周。

2.2 治療組 在對照組治療基礎上給予癲狂夢醒湯，處方如下：桃仁 18 g，柴胡 12 g，香附 12 g，川木通 3 g，赤芍 10 g，半夏 9 g，大腹皮 12 g，青皮 12 g，陳皮 12 g，桑白皮 12 g，紫蘇子 10 g，甘草 6 g，水煎取汁400 mL分早晚兩次溫服。中藥湯劑由濰坊市中醫(yī)院煎藥室制備。2周為1個療程，服用4個療程，共8周。

3 觀察時間、指標及療效評定

3.1 觀察時間 1）治療前、治療后進行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS量表）、中醫(yī)證候積分的評分及比較。2）治療前、后進行5-HT的測定及對比。3）治療前、第4周末、第8周末進行HAMD評分比較。4）治療后進行HAMD減分率（總有效率）及藥物不良反應發(fā)生率的評定。

3.2 觀察指標

3.2.1 量表評定 1）采用HAMD-24項版抑郁量表評價患者的抑郁程度。2）采用NIHSS量表評價患者神經功能缺損程度。3）采用氣滯血瘀證中醫(yī)證候積分量表評價患者中醫(yī)證候及癥狀改善情況。4）根據TESS量表中的具體項目記錄治療過程中的不良事件并對不良反應發(fā)生率進行比較。

3.2.2 實驗室指標 分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）并按照試劑盒說明書要求進行5-HT的測定。

3.3 療效評定 采用尼莫地平法，根據治療前后HAMD減分率評價臨床療效。減分率（%）=（治療前HAMD分數(shù)-治療后HAMD分數(shù)）/治療前HAMD分數(shù)。1）無效：HAMD 減分率＜25%。2）有效：50%＞HAMD減分率≥25%。3）顯效：75%＞HAMD減分率≥50%。4）痊愈：主要癥狀消失，HAMD減分率≥75%。

4 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據均用Excel錄入，運用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，重復測量資料采用重復測量方差分析；計數(shù)資料采用構成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

5 結果

5.1 兩組臨床療效比較 治療組與對照組臨床療效差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且治療組優(yōu)于對照組。見表1。

表1 治療后兩組總有效率比較 例（%）

5.2 兩組治療前后NIHSS評分及中醫(yī)證候積分比較 治療后兩組NIHSS評分、中醫(yī)證候積分均較同組治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與對照組治療后比較，治療組NIHSS評分、中醫(yī)證候積分改善程度更為顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組間治療前后差值相比較：治療組NIHSS評分、中醫(yī)證候積分差值變化幅度較大，治療效果更為顯著，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS量表、中醫(yī)證候積分情況（±s）

表2 兩組治療前后NIHSS量表、中醫(yī)證候積分情況（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別對照組例數(shù)44時間節(jié)點 NIHSS量表評分 中醫(yī)證候積分治療前 17.89±3.92 33.27±5.60治療后 11.24±2.77* 15.36±2.94*差值 6.65±1.15 17.91±2.66治療組 44 治療前 18.45±3.74 34.86±5.25治療后 8.15±2.16*# 9.56±2.35*#差值 10.30±1.58# 25.30±2.90#

5.3 兩組患者HAMD積分 重復測量方差分析比較，經 Mauchly 球形檢驗，P=0.464＞0.05，資料滿足球對稱性條件。處理因素即組別F=14.117，P=0.000，時間因素 F=448.155，P=0.000，均為 P＜0.01，可認為兩組患者HAMD積分不等，各時間點患者HAMD積分不等或不全相等。時間與組別的交互作用F=11.868，P=0.000，可認為時間因素與組別有交互作用，見表3。兩組患者HAMD積分平均值隨時間變化趨勢圖如下，見圖1。

表3 兩組患者HAMD積分方差分析

圖1 兩組HAMD積分平均值隨時間變化趨勢圖

5.4 兩組治療前后5-HT水平比較 治療后兩組5-HT水平均較同組治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與對照組治療后比較，治療組5-HT水平升高程度更為顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后5-HT水平比較（±s）ng/mL

表4 兩組治療前后5-HT水平比較（±s）ng/mL

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 44 66.34±4.82 95.98±6.05*治療組 44 68.25±5.87 118.93±5.38*#

5.5 不良反應評定比較 服用過程中根據TESS項發(fā)生次數(shù)進行統(tǒng)計，均予以暫時觀察，未作特殊處理。兩組不良反應總發(fā)生率分別為11.4%、31.8%，治療組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療后不良反應發(fā)生率 例

6 討論

據統(tǒng)計，PSD的發(fā)病率約為20%～60%，許多患者在中風后數(shù)天甚至數(shù)小時內即可并發(fā)抑郁，其中輕度抑郁癥患者約占40%～50%，重度抑郁癥患者可占約10%[9]。PSD患者的治療配合度及依從性均低，影響其遠期神經功能的恢復，甚至還會增加中風病死率、致殘率、復發(fā)率，嚴重影響預后。

目前西醫(yī)對PSD發(fā)病機制的闡釋大致有兩種學說：一種是原發(fā)性內源性學說，一種是反應性機制學說[10]。前者是目前被普遍接受的單胺類神經遞質假說，即PSD與5-HT、去甲腎上腺素（NE）等神經遞質的增減及其通路的破壞有關[11]。研究顯示，5-HT、NE參與人體的情感、思維、認知、理解等活動，與人類的睡眠、記憶等日?；顒用芮邢嚓P[12-13]。其中，5-HT主要參與人體生理活動的調節(jié)，如睡眠、體溫調節(jié)等[14]。內源性學說還包括對腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）等的研究，BDNF與其他神經遞質具有互相調節(jié)的作用，其損傷后可導致神經元結構及功能的異常，從而導致抑郁的發(fā)生[15]。中風病起病急驟，偏癱、失語、偏盲、甚至尿便失禁等神經功能的缺損對患者而言是身心的重創(chuàng)，從而加劇了抑郁的發(fā)生[16]。據相關文獻統(tǒng)計顯示，中風的嚴重程度與PSD患者的病情輕重程度呈正相關，NIHSS評分高于11分比低于11分的患者患上嚴重抑郁癥的概率高9.4倍[17]。因此，當重視PSD患者早期情緒的轉變，采取相應措施預防與治療，使患者重拾信心與熱情，積極康復訓練，從而促進神經功能的恢復，改善患者預后。

明代徐春甫曾言：“郁為七情不舒，遂郁結，既郁之久，變病多端?！薄杜R證指南醫(yī)案》中有言：“因情志不遂，則郁而成病也……郁則氣滯，氣滯久則必化火熱。熱則津液耗而不流，升降之機失度。初傷氣分，久必血分，延及郁勞沉疴?！被颊咴谥酗L病的基礎上加之情志不遂，肝郁氣滯，久病成郁；“氣為血之帥?！睔庑胁粫硠t無以推動血行，久則由氣及血，導致血行瘀滯于腦絡，發(fā)為本病。因此，當疏達氣機、調暢氣血，從而調和陰陽，達到“陰平陽秘，精神乃治”[18]。

《醫(yī)林改錯》原文中曾言：“癲狂一癥，乃氣血凝滯腦氣，與臟腑氣不接，如同做夢一樣?！比恢酗L后抑郁癥亦為氣、血、痰阻滯腦絡，癲狂夢醒湯正是行氣以活血、理氣以化痰，氣、血、痰三者兼顧，令人大夢初醒。本方重用桃仁為君，以活血祛瘀，還可潤腸通便以通暢氣機；赤芍清肝火、活血祛瘀，半夏、蘇子皆有燥濕化痰散結之用；柴胡、香附、青皮、陳皮均可疏肝理氣，氣化則血行，氣順則痰消，既可助桃仁活血之功，又可增半夏、紫蘇子化痰散結之力；桑白皮可瀉肺氣、利水，大腹皮、木通可合桑白皮之功以利水降氣，使邪走下焦、清氣上升以滋腦竅；脾為生痰之源，甘草一可補氣健脾化痰，二可調和諸藥[19]。全方諸藥共奏理氣活血、解郁安神之功。

本臨床觀察顯示癲狂夢醒湯能有效改善PSD患者的抑郁情緒，其機制可能與提高人體內5-HT等濃度有關。現(xiàn)代藥理學研究顯示：許多活血化瘀藥具有一定營養(yǎng)神經、防止腦部退行性變、改善記憶功能、抗炎的功效，本方重用桃仁，其主要成分苦杏仁苷、桃仁脂肪油、桃仁水提物等可降低血管阻力、抗血栓形成[20]；半夏可鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥，還可抗抑郁、興奮迷走神經等[21]；赤芍能夠抗血小板聚集，降血脂和抗動脈粥樣硬化，且其成分赤芍總苷還可保肝、增強記憶；柴胡可保肝、利膽、降脂等[22]；癲狂夢醒湯能夠降低血液黏稠性、改善血小板的功能，具有抗動脈粥樣硬化的作用[23]，不僅對以陽性癥狀表現(xiàn)為主的焦慮癥及精神疾病有效，還對以陰性癥狀為主要表現(xiàn)的抑郁癥及癡呆病等效果顯著[24]。

癲狂夢醒湯應用于氣滯血瘀型缺血性中風后抑郁癥患者療效確切，可明顯改善患者抑郁狀態(tài)，優(yōu)于單純應用黛力新治療。