基于數(shù)據(jù)挖掘法探討黃文政教授治療糖尿病腎病方藥規(guī)律研究*

田淑梅，王耀光，黃文政

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381）

糖尿病腎病（DN）是糖尿病患者死亡的主要因素之一，因?yàn)镈N是糖尿病患者出現(xiàn)終末期腎臟病的主要原因之一[1]。DN臨床表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，血壓升高，腎小球?yàn)V過(guò)率持續(xù)降低，是心血管事件發(fā)生增加和心血管事件相關(guān)病死率增加的主要因素[2]。DN發(fā)病隱匿，臨床上患者只要出現(xiàn)了大量蛋白尿，患者的腎功能將迅速惡化，并進(jìn)入終末期腎臟病，只能用腎臟替代療法（RRT）來(lái)維持生命。RRT不僅嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，還增加患者及國(guó)家經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。且DN透析患者的死亡率高于非DN透析患者。目前糖尿病腎病沒(méi)有特效療法，西醫(yī)主要通過(guò)控制血糖、血壓、血脂以及降尿蛋白等對(duì)癥支持治療，并無(wú)有效手段可阻止DN病程進(jìn)展[3]。DN屬于消渴腎病、消腎、下消、腎消、脾癉腎病、糖絡(luò)病、腎勞、虛勞、水腫、關(guān)格等范疇[4-7]。中醫(yī)中藥有其特定的理論體系，辨證施治的過(guò)程中，因病因人因時(shí)因癥而異，臨床中運(yùn)用中醫(yī)中藥來(lái)改善糖尿病腎病患者的癥狀和延緩其病程進(jìn)展有一定的療效。黃文政教授根據(jù)中醫(yī)辨證論治基礎(chǔ)理論、疾病進(jìn)展變化、患者體質(zhì)的不同以及其多年臨床經(jīng)驗(yàn)，將DN分為氣陰兩虛證、陰虛燥熱證、脾腎陽(yáng)虛證、水濕停蘊(yùn)證、氣虛血瘀證、濕熱偏盛證、濁毒內(nèi)蘊(yùn)證等7個(gè)證型。治療上采用益氣養(yǎng)陰、滋陰清熱、溫補(bǔ)脾腎、益氣養(yǎng)血、活血化瘀通絡(luò)、利濕降濁、清熱解毒等治療原則。

黃文政（1941-），男，教授、主任醫(yī)師，是首屆全國(guó)名老中醫(yī)，是當(dāng)代著名中醫(yī)腎臟病學(xué)專家，全國(guó)第二批、第四批、第五批、第六批名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，國(guó)家中醫(yī)藥管理局“優(yōu)秀臨床人才研究項(xiàng)目指導(dǎo)老師”。黃文政教授曾師從柴彭年、董曉初、哈荔田等津門名醫(yī)，在近60年的中醫(yī)臨床工作中黃老逐步衍化出獨(dú)具特色的中醫(yī)腎病學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。筆者有幸跟隨黃文政教授學(xué)習(xí)，現(xiàn)采用數(shù)據(jù)挖掘的方式，總結(jié)黃文政教授治療DN的用藥規(guī)律與臨證經(jīng)驗(yàn)以饗同道。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 選取天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診病歷系統(tǒng)中黃文政教授治療DN的病例，門診患者的病歷資料由專業(yè)的負(fù)責(zé)人進(jìn)行收集、匯總以及整理歸檔。以2018年1月1日—2020年12月31日近3年的門診病例為研究對(duì)象，選取其中診斷明確、病歷記錄完整、臨床療效顯著的驗(yàn)案進(jìn)行研究。排除僅有首診、腹透以及血透者。獲得醫(yī)案114例，每則醫(yī)案只收錄首診處方，共得114首方劑。

1.1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 1）確診DN時(shí)間較長(zhǎng)，超過(guò)5年；或有糖尿病視網(wǎng)膜病變。2）出現(xiàn)持續(xù)性白蛋白尿，尿白蛋白/肌酐比值＞300 μg/mg或尿白蛋白排泄率＞200 μg/min或尿白蛋白定量＞300 mg/d或尿蛋白定量＞0.5 g/d。早期可表現(xiàn)為微量白蛋白尿。3）臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查排除其他腎臟或尿路疾病。4）臨床指標(biāo)記錄完善者。

1.1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并多囊腎、腎動(dòng)脈狹窄、腎癌者。2）合并急性心力衰竭、呼吸功能衰竭、肝功能衰竭者。3）合并其他原因?qū)е碌穆阅I臟病者，如慢性腎小球腎炎、狼瘡性腎病。4）合并晚期腫瘤者。5）臨床資料不全，影響數(shù)據(jù)分析者。

獲得醫(yī)案114例，每則醫(yī)案只收錄首診處方，共得114首方劑。

1.2 資料清洗與錄入 參照2020版《中華人民共和國(guó)藥典》[8]對(duì)醫(yī)案的中藥進(jìn)行規(guī)范化處理，將中藥名稱統(tǒng)一化。將114首處方錄入Excel表中，第一列為編號(hào)，第二列為統(tǒng)一化后的中藥名，中藥之間用“；”隔開(kāi)，再將其分列，供后續(xù)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)與分析 運(yùn)用Excel 2010記錄中藥的次數(shù)數(shù)據(jù)，并運(yùn)用SPSS 22軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理分析。繪制頻數(shù)統(tǒng)計(jì)表、藥物功效分類表、藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則表，從中篩選出使用頻數(shù)高的中藥來(lái)進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，并用垂直冰柱圖和譜系圖將結(jié)果呈現(xiàn)出來(lái)。

2 結(jié)果

2.1 用藥序列 首先統(tǒng)計(jì)用藥頻次，了解黃文政教授治療糖尿病腎病的常用藥物，在所收錄的114首臨證處方中，共用藥147種，總計(jì)用藥1 822次，分別統(tǒng)計(jì)每味藥的使用頻數(shù)，并列出其序號(hào)、藥次、累計(jì)藥次，稱作“用藥序列”[9]。詳見(jiàn)表1。從表1中可以得出黃文政教授治療糖尿病腎病最常用的藥物為生黃芪、丹參、鬼箭羽，較少運(yùn)用澤蘭、制乳香、制沒(méi)藥。

表1 用藥序列統(tǒng)計(jì)

2.2 常用藥的中藥藥物分類分析 高頻藥物分類頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，藥物分類參照新世紀(jì)（第二版）教材《中藥學(xué)》[10]內(nèi)容，對(duì)43味高頻中藥按功效進(jìn)行歸類。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 中藥藥物分類使用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)表（頻數(shù)≥12）

2.3 用藥規(guī)律的關(guān)聯(lián)規(guī)則 采用SPSS、Modeler軟件探索黃文政教授治療糖尿病腎病用藥規(guī)律，并運(yùn)用Apriori關(guān)聯(lián)分析，為了避免過(guò)多無(wú)意義的關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果，設(shè)置最低支持度為0.40，最小置信度為0.80，進(jìn)行分析。支持度表明關(guān)聯(lián)規(guī)則在總體中發(fā)生的概率，其值越高表明規(guī)則出現(xiàn)的頻繁程度越高；置信度表明關(guān)聯(lián)規(guī)則中當(dāng)前項(xiàng)發(fā)生時(shí)，后項(xiàng)也發(fā)生的概率，體現(xiàn)兩者關(guān)聯(lián)規(guī)則的強(qiáng)度。實(shí)例則反映了關(guān)聯(lián)規(guī)則的重要性。其結(jié)果見(jiàn)表3，藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果見(jiàn)圖1。

表3 用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則圖

2.4 用藥聚類分析 將高頻中藥Excel表導(dǎo)入SPSS Statistics軟件，設(shè)置5為最小聚類數(shù)，10為最大聚類數(shù)，以組間聯(lián)接為聚類方法，區(qū)間為Pearson相關(guān)性，聚類為變量，進(jìn)行分析，結(jié)果用垂直冰柱圖和譜系圖展示，見(jiàn)圖2、3。

圖3 藥物聚類分析譜系圖

3 討論

3.1 用藥頻次及功效分類統(tǒng)計(jì)分析 黃文政教授治療糖尿病腎病的114首臨證處方中，共用藥147種，總的用藥頻次為1 822次，其中頻數(shù)≥12次的藥物總計(jì)43味，見(jiàn)表1。用藥頻次1 475，占總用藥頻次的80.9%。其中使用頻次最高的前15味中藥生黃芪、丹參、鬼箭羽、萆薢、當(dāng)歸、山茱萸、熟地黃、土茯苓、漢防己、山藥、肉桂、桃仁、白術(shù)、茯苓、炙甘草；其中用藥頻次最多的為生黃芪99次。

根據(jù)表2可知，黃文政教授治療糖尿病腎病使用最多的藥物是補(bǔ)虛藥，藥物為生黃芪、當(dāng)歸、熟地黃、山藥、白術(shù)、炙甘草、黨參、菟絲子、杜仲等，其功用為健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰、滋補(bǔ)肝腎。其次為活血化瘀藥，藥物為丹參、鬼箭羽、桃仁、土鱉蟲(chóng)、益母草、雞血藤等，其功用為活血化瘀通絡(luò)；利水滲濕藥，藥物為萆薢、茯苓、澤瀉，其功用為利水滲濕、泄?jié)?；收澀藥，藥物為山茱萸、芡?shí)、金櫻子，其功用為補(bǔ)益肝腎、固精止泄；清熱藥，藥物為土茯苓、生地黃，其功用為除濕解毒、養(yǎng)陰清熱涼血；祛風(fēng)濕藥，藥物為漢防己，其功用為清熱利水消腫；溫里藥，藥物為肉桂，其功用為溫經(jīng)通脈、補(bǔ)火助陽(yáng)；平肝熄風(fēng)藥，藥物有僵蠶、地龍、生牡蠣，其功用為活血化瘀通絡(luò)。還包括化濕藥、解表藥、瀉下藥、安神藥和止血藥。

糖尿病屬于“消渴病”范疇，糖尿病腎病則屬于消渴病繼發(fā)的“水腫”“虛勞”“關(guān)格”等，與古人所謂“腎消”關(guān)系密切。黃文政教授認(rèn)為糖尿病腎病主要涉及的病變臟腑在于脾腎，且糖尿病腎病的病程較長(zhǎng)，患者病變?nèi)站?，其精氣消耗，機(jī)體精微物質(zhì)虧虛，則出現(xiàn)血流不充，再加上患者氣虛無(wú)力推動(dòng)其血液循環(huán)，久而久之出現(xiàn)血行不暢，最終變生瘀血。其治法是益氣養(yǎng)陰、活血化瘀通絡(luò)，本研究結(jié)果與之相符。

3.2 用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 在此部分SPSS運(yùn)用SPSS Modeler軟件分析黃文政教授臨床治療糖尿病腎病用藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則。為避免獲得過(guò)多無(wú)意義的關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果，將關(guān)聯(lián)規(guī)則的支持度設(shè)置為0.4，其意義在于顯示了關(guān)聯(lián)規(guī)則在總體中發(fā)生的概率，反映了規(guī)則出現(xiàn)的頻率程度。將置信度設(shè)置為0.8，其意義在于顯示了關(guān)聯(lián)規(guī)則中當(dāng)A發(fā)生時(shí)，B也發(fā)生的概率，表示其關(guān)聯(lián)規(guī)則的強(qiáng)度。

黃教授認(rèn)為糖尿病腎病病程較長(zhǎng)，患者精氣虛耗、精微虧虛，則血流不充、氣虛無(wú)力推動(dòng)血液循環(huán)，容易形成瘀血。在表3所示關(guān)聯(lián)分析中，得出生黃芪-丹參（支持度、置信度、實(shí)例，下同）分別為71.93%、85.37%，共82例，該組藥對(duì)在所有處方中使用的頻率最高，其次為生黃芪-鬼箭羽（54.39%、98.39%，共62例）。其中生黃芪為補(bǔ)益中氣的要藥，又為治療氣虛水腫的要藥；丹參的功效為破宿血，生新血；鬼箭羽的功效在于行血通經(jīng)和化瘀止痛。這證實(shí)了黃教授治療糖尿病腎病重視益氣活血化瘀的重要性。研究還得出以下4種藥對(duì)的對(duì)癥用藥規(guī)律，具體如下。

益氣養(yǎng)陰藥組為生黃芪-當(dāng)歸為50.00%、89.47%，共57例，生黃芪-山茱萸為47.37%、100%，共54例，生黃芪-山藥為44.74%、100%，共51例，生黃芪-熟地黃為46.49%、100%，共53例，生黃芪-山藥-熟地黃為42.98%、100%，共49例；溫補(bǔ)脾腎藥對(duì)為生黃芪-肉桂為42.98%、100%，共49例，生黃芪-白術(shù)為41.23%、93.62%，共47例，生黃芪-炙甘草為41.23%、85.11%，共47例；活血化瘀藥對(duì)為丹參-鬼箭羽為54.39%、83.87%，共62例，丹參-桃仁為42.11%、83.33%，共48例；健脾利水、清熱解毒泄?jié)崴帉?duì)為生黃芪-漢防己為44.74%、96.08%，共51例，生黃芪-萆薢為50.88%、93.10%，共58例，生黃芪-土茯苓為44.74%、98.04%，共51例。以上4種藥對(duì)是黃老治療糖尿病腎病的常用藥對(duì)，其治療方法遵循養(yǎng)陰益氣、滋陰養(yǎng)血、溫補(bǔ)脾腎、活血化瘀、通絡(luò)止痛、清熱利濕、降濁解毒的辨證用藥原則。在核心藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖中連線越多，則表明藥物之間的關(guān)聯(lián)越強(qiáng)，且用藥次數(shù)越多。

3.3 用藥聚類分析 運(yùn)用SPSS Statistics軟件聚類分析得出以下7組藥物，具體如下：

A1組藥物為生龍骨、生牡蠣、淫羊藿、麥冬，是加味天雄散的組成。其中生龍骨、生牡蠣固腎澀精，淫羊藿溫腎填精，麥冬養(yǎng)陰生津。黃文政教授常用此組藥養(yǎng)陰、溫腎固精。

A2組藥物為生地黃、太子參、白術(shù)、益母草、茯苓、澤瀉、生姜、白芍，其中生地黃、白芍養(yǎng)陰清熱，太子參、白術(shù)益氣健脾，茯苓、白術(shù)、澤瀉、生姜健脾利水，益母草活血利水。

A3組藥物為熟地黃、山藥、黨參、覆盆子、茜草、僵蠶、蟬蛻、雞血藤、當(dāng)歸。其中熟地黃、覆盆子補(bǔ)腎益精，山藥、當(dāng)歸、黨參補(bǔ)脾腎，茜草、雞血藤活血，僵蠶、蟬蛻活血通絡(luò)。

A4組藥物為芡實(shí)、金櫻子、地龍、萆薢。其中芡實(shí)、金櫻子溫腎固精，地龍通絡(luò)，萆薢清熱利濕化濁。

A5組藥物為甘草、牛膝。其中甘草補(bǔ)氣，牛膝補(bǔ)肝腎。

A6組藥物為菟絲子、沙苑子、杜仲、丹參、茺蔚子。其中菟絲子、沙苑子、杜仲補(bǔ)腎固精，丹參、茺蔚子活血化瘀。

A7組炙甘草、砂仁、肉桂、桃仁、酒大黃、山茱萸、鬼箭羽、土茯苓、土鱉蟲(chóng)、生黃芪、漢防己。其中炙甘草、砂仁健脾化濕，肉桂溫陽(yáng)，桃仁、酒大黃、鬼箭羽、土鱉蟲(chóng)活血化瘀通絡(luò)，山茱萸補(bǔ)肝腎，土茯苓清熱解毒利濕，生黃芪、漢防己健脾利濕消腫。

4 結(jié)論

文章通過(guò)對(duì)名老中醫(yī)黃文政教授的醫(yī)案進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，得出其治療糖尿病腎病善用黃芪、黨參、白術(shù)以補(bǔ)益脾腎；生地黃、麥冬、山藥、太子參、當(dāng)歸、茜草以益氣養(yǎng)陰、涼血清熱；菟絲子、沙苑子、覆盆子、杜仲、山茱萸、淫羊藿、肉桂以溫補(bǔ)腎陽(yáng)；益母草、茜草、牛膝、雞血藤、當(dāng)歸以養(yǎng)血活血；僵蠶、蟬蛻、地龍、土鱉蟲(chóng)以活血化瘀通絡(luò)；土茯苓、萆薢以清熱利濕，解毒泄?jié)?；茯苓、澤瀉、漢防己以利水消腫。諸藥共奏溫補(bǔ)脾腎、益氣養(yǎng)陰、活血利水、化瘀通絡(luò)、清熱解毒之功。本研究數(shù)據(jù)來(lái)源真實(shí)可靠，分析方法科學(xué)合理，為臨床治療糖尿病腎病提供了一定依據(jù)，值得推廣運(yùn)用。