妊娠高血壓病人尿蛋白/肌酐比值、血漿D-二聚體水平與不良妊娠結(jié)局關(guān)系研究

潘自華

妊娠是復(fù)雜的生理過(guò)程，伴隨機(jī)體各器官和系統(tǒng)的生理性變化，妊娠過(guò)程孕婦凝血系統(tǒng)表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，可反饋性激活纖溶系統(tǒng)，適當(dāng)?shù)母吣隣顟B(tài)可減少產(chǎn)后出血發(fā)生率，適度纖溶可防止因高凝狀態(tài)所致血栓形成，故孕婦凝血和纖溶系統(tǒng)的平衡是保證良好妊娠結(jié)局的關(guān)鍵。若高凝狀態(tài)和纖溶系統(tǒng)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)失衡則會(huì)增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血漿D-二聚體是臨床上常用來(lái)反映凝血和纖溶活態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子指標(biāo)。有研究報(bào)道妊娠女性的D-二聚體值顯著高于非妊娠女性，且隨著孕周增加D-二聚體水平呈上升趨勢(shì)。故不能將非妊娠女性D-二聚體值參考范圍作為妊娠女性并發(fā)妊娠高血壓早期診斷的標(biāo)準(zhǔn)。妊娠高血壓常累及腎臟，臨床表現(xiàn)為蛋白尿量的增多，但尿蛋白水平常受到尿液濃度、尿量、留尿及取樣時(shí)間差異的影響，臨床上現(xiàn)采用尿蛋白/肌酐（ACR）排除影響因素的干擾以準(zhǔn)確反映24 h 尿蛋白定量，間接評(píng)估病人的腎臟功能。采用較為簡(jiǎn)潔的方式，及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估妊娠高血壓病人，對(duì)其防治和母兒結(jié)局具有重要意義。故本研究選取妊娠高血壓病人97 例進(jìn)行回顧性研究，根據(jù)其妊娠結(jié)局分為不良組和未出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局組（對(duì)照組），對(duì)比分析兩組孕晚期的ACR 值、血漿D-二聚體、血壓、降壓藥物應(yīng)用史、孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等指標(biāo)水平差異，并采用logistic 回歸分析法進(jìn)一步確定妊娠高血壓婦女不良妊娠結(jié)局的實(shí)際影響情況?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京市通州區(qū)婦幼保健院確診的妊娠高血壓婦女97例進(jìn)行回顧性研究，根據(jù)其妊娠結(jié)局分為不良組59例、未出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局婦女38 例（對(duì)照組），研究對(duì)象的選擇時(shí)間段為2015年7月至2018年2月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考第7 版《婦產(chǎn)科學(xué)》：妊娠20 周以后，至少出現(xiàn)兩次血壓升高（≥140/90 mmHg），其間隔時(shí)間大于6 h；（2）在該院首次產(chǎn)檢時(shí)建立產(chǎn)前登記（孕周＜14 周）；（3）在該院接受常規(guī)產(chǎn)前檢查直至妊娠結(jié)束或終止妊娠；（4）不良妊娠結(jié)局主要定義為早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、產(chǎn)后出血、羊水過(guò)少、新生兒窒息、新生兒死亡等；（5）均為單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性腎臟疾病；（2）前置性胎盤；（3）精神疾病、認(rèn)知功能障礙；（4）伴有病毒性肝炎；（5）合并妊娠糖尿病等妊娠合并癥；（6）甲狀腺功能障礙；（7）伴有其他系統(tǒng)的原發(fā)性疾病。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。不良組，年齡（27.8±3.0）歲，范圍為22～36歲，孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（21.7±2.2）kg/m；其中早產(chǎn)28例、胎兒生長(zhǎng)受限9 例、胎兒窘迫12 例、產(chǎn)后出血5例、羊水過(guò)少2 例、新生兒窒息2 例、新生兒死亡1例。對(duì)照組，年齡（28.1±3.2）歲，范圍為22～38歲，孕前BMI（22.0±2.6）kg/m。兩組的年齡（

t

=0.468，

P=

0.641）、孕前BMI（

t

=0.610

P=

0.534）對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1

ACR 值、D-二聚體值檢測(cè)方法 ACR 值：留取中段尿標(biāo)本進(jìn)行尿蛋白定量與尿肌酐測(cè)定，分別采用考馬斯亮藍(lán)法和肌酐酶法。ACR值=尿蛋白/尿肌酐比值（尿蛋白與尿肌酐的計(jì)量單位均為g/mol）。血漿D-二聚體：所有受檢者均于入院次日清晨空腹抽取肘靜脈血6 mL，并轉(zhuǎn)移至經(jīng)枸櫞酸鈉抗凝的EDTA 管中，4000 r/min 離心10 min、分離血漿，應(yīng)用法國(guó)STAGO 全自動(dòng)血凝儀及配套原裝試劑檢測(cè)血漿D-二聚體水平。

1.2.2

一般資料收集及檢測(cè) 24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)由專業(yè)醫(yī)師為每位病人佩戴。血壓袖帶縛于左上臂肘關(guān)節(jié)上方2～3 cm 肱動(dòng)脈搏動(dòng)處，以放入2個(gè)手指松緊度為準(zhǔn)，測(cè)量時(shí)袖帶與心臟平齊。24 h 動(dòng)態(tài)血壓的監(jiān)測(cè)程序設(shè)定：由專業(yè)醫(yī)師為病人配動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀[捷通埃默高（北京）醫(yī)藥科技有限公司，型號(hào)MOBIL GRAPH NG］。每個(gè)病人監(jiān)測(cè)時(shí)間超過(guò)24 h，08：00—23：00 每間隔30 min 測(cè)量一次血壓，23：00—08：00 每間隔1 h 測(cè)量一次血壓。收集并計(jì)算24 h 平均舒張壓（24 h DBP）、24 h 平均收縮壓（24 h SBP）、24 h 收縮壓變異性（24 h SBPV）及24 h 舒張壓變異性（24 h DBPV）。

24 h尿蛋白定量：晨起排空膀胱內(nèi)的尿并棄去，開(kāi)始用特定的尿液收集容器收集接下來(lái)24 h 的尿液，從即刻記錄記錄開(kāi)始留尿時(shí)間，尿蛋白定量測(cè)定采用考馬斯亮藍(lán)法。留取尿液標(biāo)本期間正常飲食，不限制水分?jǐn)z入。

2 結(jié)果

2.1 不良組與對(duì)照組的一般資料比較

兩組年齡、孕前BMI、降壓藥物應(yīng)用史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），24 h尿蛋白定量、發(fā)病孕周、終止孕周、剖宮產(chǎn)例數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組妊娠高血壓病人的一般資料比較

2.2 不良組與對(duì)照組的ACR、D-二聚體值比較

不良組的ACR 值、D-二聚體值均高于對(duì)照組（

P

＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組妊娠高血壓病人的ACR、D-二聚體值比較/±s

2.3 不良組與對(duì)照組的血壓及變異性指標(biāo)比較

不良組的24 h SBP、24 h DBP、24 h SBPV、24 h DBPV測(cè)定值均高于對(duì)照組（

P

＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組妊娠高血壓病人的血壓及變異性指標(biāo)比較/±s

2.4 影響妊娠高血壓病人不良妊娠結(jié)局的多因素分析

經(jīng)logistic 回歸分析，ACR 值、D-二聚體、24 h SBP、24 h DBP、24 h SBPV、24 h DBPV、24 h 尿蛋白定量水平增高將增大妊娠高血壓婦女不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)（

P

＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 影響97例妊娠高血壓病人不良妊娠結(jié)局的多因素分析

3 討論

3.1 不良妊娠結(jié)局的妊娠高血壓病人血壓變化

妊娠高血壓是妊娠期特有且常見(jiàn)的并發(fā)癥，以高血壓和蛋白尿?yàn)榈湫团R床表現(xiàn)的子癇前期是妊娠期較嚴(yán)重的并發(fā)癥，有研究報(bào)道隨著孕周增加，血壓和蛋白尿量呈上升趨勢(shì)，且正常妊娠孕婦與合并妊娠高血壓女性隨孕周增長(zhǎng)，其血壓變化特點(diǎn)及合并高血壓疾病的發(fā)生情況有顯著差異，故動(dòng)態(tài)觀察血壓變化有利于預(yù)測(cè)合并高血壓孕婦的妊娠結(jié)局，及時(shí)評(píng)估母嬰的安全性，對(duì)提高妊娠質(zhì)量，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率具有重要意義。正常妊娠婦女血壓在孕早期較未妊娠女性降低，而隨著孕周增加，血壓在孕中晚期直至分娩呈升高趨勢(shì)且以晚孕期最為明顯。而對(duì)合并妊娠高血壓的孕婦血壓值顯著高于正常妊娠女性且晚孕期血壓升高更為顯著。國(guó)外有學(xué)者通過(guò)隨訪觀察73 例合并妊娠高血壓孕婦的血壓情況發(fā)現(xiàn)，隨著孕周增加病人24 h SBPV/DBPV逐漸增大。國(guó)內(nèi)研究還發(fā)現(xiàn)，妊娠高血壓病人舒張壓變化程度顯著高于收縮壓變異程度。Ohkuchi 等通過(guò)logistic 回歸分析，確定舒張壓升高是重度子癇前期病人并發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，具有不良妊娠結(jié)局的妊娠高血壓病人較未出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的妊娠高血壓病人，24 h DBP、24 h SBP、24 h SBPV 及24 h DBPV 顯著升高。且進(jìn)一步二元logistic 回歸分析顯示，排除其他因素影響得出，24 h SBP、24 h SBPV 升高可增加妊娠高血壓病人不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。故血壓值變化水平可成為評(píng)估妊娠高血壓病人妊娠結(jié)局的有效指標(biāo)。

3.2 不良妊娠結(jié)局的妊娠高血壓病人的腎功能變化

隨著孕周增加，孕婦全身血容量不斷增加，孕期高雌激素、孕激素促進(jìn)腎盂、腎盞擴(kuò)張、尿路平滑肌松弛，右旋增大的子宮壓迫輸尿管使腎臟積水，腎臟球囊腔內(nèi)壓力增高，同時(shí)，孕晚期孕婦血液呈高凝狀態(tài)，血流速度減緩，黏滯度增加，此時(shí)孕婦腎臟表現(xiàn)為高濾過(guò)、高濾壓、高灌注狀態(tài)，蛋白濾過(guò)的危險(xiǎn)增加。此外，由于妊娠高血壓病人血管動(dòng)脈粥樣硬化，腎動(dòng)脈血管痙攣而致腎血流量減少，腎臟灌注壓下降，腎小球梗死，基底膜受損，通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致大量蛋白尿的生成；胎盤動(dòng)脈粥樣硬化痙攣增加胎盤血流阻力，胎盤灌注不足，形成胎盤微血管血栓，導(dǎo)致胎盤絨毛廣泛性壞死、栓塞，致使母胎養(yǎng)分及氧交換障礙，最終導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，導(dǎo)致流產(chǎn)或娩出低出生體質(zhì)量?jī)?。故及早關(guān)注病人腎功能變化尤其是尿蛋白水平對(duì)降低妊娠高血壓病人不良妊娠結(jié)局發(fā)生率具有積極的指導(dǎo)作用。臨床上常檢測(cè)24 h 尿蛋白定量來(lái)測(cè)定尿蛋白水平，但易受尿液濃度、尿量和留尿時(shí)間差異的影響，由于人體內(nèi)生肌酐的排泄率是相對(duì)恒定的，為排除以上干擾因素，準(zhǔn)確反映尿蛋白水平，近年來(lái)有學(xué)者選用ACR 用來(lái)評(píng)估各疾病并發(fā)腎損害程度。本研究結(jié)果顯示，排除其他因素影響得出，不良妊娠結(jié)局組ACR 值顯著升高，且ACR 升高、24 h 尿蛋白定量成為不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示臨床醫(yī)師應(yīng)密切關(guān)注妊娠高血壓病人的尿蛋白水平和ACR 比值，為不良妊娠結(jié)局的防治提供依據(jù)。

3.3 不良妊娠結(jié)局的妊娠高血壓病人的血凝和纖溶系統(tǒng)變化

高血壓作為妊娠高血壓病人的典型臨床特征，以孕晚期高凝和纖溶系統(tǒng)失衡，異常高凝誘發(fā)DIC為主要病理性改變。D-二聚體作為高凝和纖溶狀態(tài)的反映指標(biāo)可評(píng)估病人纖溶亢進(jìn)水平，研究報(bào)道妊娠高血壓病人的高凝狀態(tài)誘發(fā)DIC激活纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，消除血栓從而使D-二聚體含量顯著升高。本研究發(fā)現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的妊娠高血壓病人血漿D-二聚體水平顯著升高并作為增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，成為臨床妊娠高血壓療效檢測(cè)和預(yù)后判定的良好指標(biāo)。

綜上所述，妊娠高血壓婦女的妊娠結(jié)局受到多種因素的影響，ACR、血漿D-二聚體水平增高是其發(fā)生不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。本研究創(chuàng)新處，確定ACR、血漿D-二聚體水平、24 h 尿蛋白定量、血壓值變化在評(píng)估妊娠高血壓病人妊娠結(jié)局中的臨床價(jià)值，為不良妊娠結(jié)局的防治提供科學(xué)依據(jù)，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。