二甲雙胍+吡格列酮方案在冠心病伴糖尿病病人藥物洗脫支架置入術(shù)后的應(yīng)用

孫莉萍，孟軍

流行病學(xué)報(bào)道顯示，超過80% 糖尿病病人遠(yuǎn)期繼發(fā)或死于心血管并發(fā)癥，其中冠心病罹患風(fēng)險(xiǎn)為非糖尿病人群3～4 倍；隨著藥物洗脫支架置入（DES）廣泛應(yīng)用于臨床，單純冠心病病人術(shù)后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，但對于合并糖尿病人群該項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)未見明顯改善，這可能與IR 和級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生加快密切相關(guān)；同時(shí)單純抑制新生內(nèi)膜增生類藥物應(yīng)用難以降低冠心病伴糖尿病病人支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。近年來學(xué)者報(bào)道顯示，噻唑烷二酮類藥物能夠有效改善DES 術(shù)后病人臨床預(yù)后，降低包括支架內(nèi)再狹窄在內(nèi)多種并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但作用機(jī)制亦未完全闡明。本研究旨在探討二甲雙胍+吡格列酮方案對冠心病伴糖尿病病人DES 術(shù)后的影響，為更佳血糖控制方案制定積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取葛洲壩集團(tuán)中心醫(yī)院2016年1月至2017年12月收治行DES 術(shù)冠心病伴糖尿病病人共130 例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各65例；兩組一般資料比較

P

＞0.05，見表1。

表1 兩組行藥物洗脫支架置入術(shù)冠心病伴糖尿病病人臨床資料比較

1.1.1

納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《2015年ADA 糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③冠脈病變長度≥25 mm；④符合DES 治療標(biāo)準(zhǔn)，且術(shù)后靶血管TIMI血流分級(jí)≥2 級(jí)，殘余狹窄＜20%；⑤本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，且病人及近親屬知情同意。

1.1.2

排除標(biāo)準(zhǔn) ①支架串聯(lián)或重疊；②研究藥物過敏；③抗凝禁忌證；④出血傾向；⑤近8 周服用吡格列酮；⑥重度高血壓無法控制；⑦慢性完全閉塞性病變；⑧左主干病變；⑨肝腎功能嚴(yán)重障礙。

1.2 治療方法

全部經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈途徑行DES 術(shù)，術(shù)后均給予常規(guī)抗血小板方案治療，包括：①阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批號(hào)J20130078，批次20163314A）100 mg/d；②氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)J20130007，批次20170126］75 mg/d。其中對照組給予二甲雙胍（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.25 g，批號(hào)H11020541，批次20160531X）口服，0.5 克/次，1 次/天；觀察組在此基礎(chǔ)上加用吡格列酮（日本Takeda Pharmaceutical Company Limited 生產(chǎn)，注冊證號(hào)H20120312，規(guī)格15 mg）口服，15毫克/次，1次/天。兩組病人均連續(xù)用藥12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①管腔再狹窄發(fā)生率，判定標(biāo)準(zhǔn)為冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)全程及支架近、遠(yuǎn)端5 mm 范圍內(nèi)管腔狹窄程度≥50%；②晚期血管充盈缺失值、最小血管直徑及直徑狹窄率依據(jù)冠脈造影定量分析進(jìn)行計(jì)算；③內(nèi)皮祖細(xì)胞指標(biāo)包括CD34 和CD113，檢測儀器采用美國BeckmanCoulter 公司生產(chǎn)CytoFLEX型全自動(dòng)流式細(xì)胞儀；④血糖指標(biāo)包括糖化血紅蛋白（HbA1c）和空腹血糖，檢測儀器采用瑞士Roche 公司生產(chǎn)Cobas C312 型全自動(dòng)生化分析儀；⑤術(shù)后記錄病人MACE發(fā)生例數(shù)，包括支架內(nèi)血栓、TLR、再發(fā)心肌梗死及全因死亡，計(jì)算百分比；其中TLR指支架邊緣近端遠(yuǎn)端5 mm內(nèi)病變。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人管腔再狹窄發(fā)生率和晚期血管充盈缺失值比較

觀察組病人管腔再狹窄發(fā)生率0%（0/65）和晚期血管充盈缺失值（0.20±0.06）mm 均顯著低于對照組9.23%（6/65）、（0.36±0.09）mm（

χ

=6.29，

P

=0.01；

t

=11.93，

P

＜0.01）。

2.2 兩組病人治療前后最小血管直徑和直徑狹窄率比較

觀察組病人治療后最小血管直徑顯著高于對照組（

P

＜0.05）；觀察組病人治療后直徑狹窄率顯著低于對照組、治療前（

P

＜0.05）。見表2。

表2 兩組冠心病伴糖尿病病人治療前后最小血管直徑和直徑狹窄率比較/±s

2.3 兩組病人隨訪MACE 發(fā)生率比較

觀察組病人隨訪MACE 發(fā)生率顯著低于對照組（

χ

=3.80，

P

=0.03），見表3。

表3 兩組冠心病伴糖尿病病人隨訪主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率比較

2.4 兩組病人治療前后血糖指標(biāo)水平比較

觀察組病人治療后HbA1c 和空腹血糖水平均顯著低于對照組、治療前（

P

＜0.05），見表4。

表4 兩組冠心病伴糖尿病病人治療前后血糖指標(biāo)水平比較/±s

2.5 兩組病人治療前后內(nèi)皮祖細(xì)胞水平比較

觀察組病人治療后CD34 和CD113 水平均顯著高于對照組、治療前（

P

＜0.05），見表5。

表5 兩組冠心病伴糖尿病病人治療前后內(nèi)皮祖細(xì)胞水平比較/（%，±s）

3 討論

冠心病合并糖尿病者往往因長期高糖高脂狀態(tài)、多元醇異常代謝等問題，造成毒性終末產(chǎn)物大量沉積，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，加重冠脈病變，最終引起遠(yuǎn)期嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。已有研究顯示，高血糖狀態(tài)還可在損傷血管內(nèi)皮功能同時(shí)，顯著抑制外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞表達(dá)和活性，阻斷受損內(nèi)皮修復(fù)進(jìn)程。

二甲雙胍主要通過抑制腸道對糖類吸收，降低肝糖原合成，提高外周組織糖攝取與利用效果，進(jìn)而改善胰島素敏感性、降低血糖水平，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，但對于DES 術(shù)后病人仍難以避免再狹窄發(fā)生。而吡格列酮?jiǎng)t屬于噻唑烷二酮類降糖藥物，具有良好過氧化物酶增殖激活受體-γ 激動(dòng)活性，能夠?qū)Φ鞍踪|(zhì)編碼基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)進(jìn)行活化，改善胰島素敏感性和脂質(zhì)代謝水平，緩解胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，糾正脂質(zhì)代謝紊亂。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，吡格列酮能夠通過降低前炎性細(xì)胞因子和黏附分子合成速率，降低動(dòng)脈粥樣硬化早期內(nèi)膜增生水平。此外其對于內(nèi)皮細(xì)胞功能保護(hù)效應(yīng)還可能與以下因素有關(guān)：①阻斷生長因子所介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移環(huán)節(jié)；②提高相關(guān)炎癥細(xì)胞凋亡速率；③刺激新生內(nèi)膜組織形成，上調(diào)上皮細(xì)胞祖細(xì)胞水平；④與介入術(shù)后高表達(dá)過氧化物酶增殖激活受體-γ 緊密結(jié)合，抑制動(dòng)脈壁內(nèi)巨噬細(xì)胞活性，進(jìn)一步降低局部炎癥和增殖反應(yīng)水平。

國外研究報(bào)道顯示，吡格列酮可有效抑制血管內(nèi)膜增生，預(yù)防支架置入后管腔再狹窄風(fēng)險(xiǎn)；其中高劑量吡格列酮能夠在用藥后6個(gè)月降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度和靶病變發(fā)生概率。另一項(xiàng)有關(guān)吡格列酮針對大血管事件預(yù)防前瞻性研究證實(shí)，吡格列酮應(yīng)用還有助于有效改善冠心病合并糖尿病病人心血管功能，減少次要和復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率。本研究結(jié)果中，觀察組管腔再狹窄發(fā)生率、晚期血管充盈缺失值、治療后最小血管直徑和直徑狹窄率均顯著優(yōu)于對照組（

P

＜0.05）；同時(shí)觀察組病人隨訪MACE 發(fā)生率顯著低于對照組（

P

＜0.05），證實(shí)行DES 術(shù)冠心病伴糖尿病病人術(shù)后加用吡格列酮有助于減輕術(shù)后管腔狹窄程度，降低再狹窄和MACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與以往報(bào)道結(jié)果基本相符。同時(shí)本次研究吡格列酮用量均為15 mg/d，較以往用量30～45 mg/d 在減輕藥物不良反應(yīng)，改善治療依從性和耐受性方面具有優(yōu)勢。此外觀察組病人治療后CD34 和CD113 水平均顯著高于對照組、治療前（

P

＜0.05），則提示吡格列酮對于行DES術(shù)冠心病伴糖尿病病人內(nèi)皮祖細(xì)胞水平改善作用可能是具有更佳療效優(yōu)勢關(guān)鍵機(jī)制所在。已有研究顯示，內(nèi)皮祖細(xì)胞水平與冠心病內(nèi)皮細(xì)胞功能修復(fù)效果和MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)；內(nèi)皮祖細(xì)胞缺乏特征性血管腔樣結(jié)構(gòu)，僅從形態(tài)學(xué)特征上無法辨認(rèn)，須借助特征性細(xì)胞表面分子才能區(qū)分和識(shí)別，而現(xiàn)階段主要通過其細(xì)胞表面標(biāo)志來進(jìn)行定義；CD34和CD133是目前較為公認(rèn)鑒定內(nèi)皮祖細(xì)胞最為重要表面標(biāo)志物，可間接反映內(nèi)皮祖細(xì)胞水平，敏感反映血管內(nèi)皮恢復(fù)能力和心血管病變進(jìn)展危險(xiǎn)度。

綜上所述，二甲雙胍+吡格列酮方案用于行DES術(shù)冠心病伴糖尿病病人可有效改善遠(yuǎn)期管腔狹窄程度，降低血糖水平，并有助于避免MACE發(fā)生。