胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑治療兒童和青少年肥胖的有效性和安全性Meta分析

黃楚鑫 張 力 張雅文 錢嘉莉 楊葉虹

兒童和青少年肥胖的發(fā)病率逐年上升，其嚴(yán)重影響了兒童和青少年的身心健康，已成為全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題[1-3]。據(jù)2017年統(tǒng)計(jì)，全球肥胖兒童達(dá)到了1.077億人，總體兒童肥胖患病率約為5%[2]。研究表明，兒童和青少年期肥胖會(huì)導(dǎo)致成年后患2型糖尿病[4]、高血壓[5]和心血管疾病[6,7]的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前用于兒童和青少年肥胖的有效干預(yù)措施主要包括生活方式干預(yù)、手術(shù)治療和藥物治療[8]。其中，生活方式干預(yù)是首選的治療方法，但在兒童和青少年肥胖的治療中卻效果不佳[9]。減肥手術(shù)治療僅用于極度肥胖并有嚴(yán)重合并癥，同時(shí)生活方式干預(yù)效果不佳的患者。臨床上用于兒童和青少年肥胖的藥物主要包括奧利司他和二甲雙胍，但療效并不理想[10]。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑是一種新型的降糖藥物，主要通過與胰島 β 細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合, 促進(jìn)胰島 β 細(xì)胞的葡萄糖依賴性的胰島素分泌，從而發(fā)揮降糖作用。近年來，越來越多的研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑除了具有顯著的降糖作用外，還具有減輕體重作用[11,12]。目前，利拉魯肽和司美格魯肽已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于成人超重和肥胖的輔助治療[8,13]。盡管利拉魯肽也于2020年被FDA批準(zhǔn)用于12～17歲青少年肥胖的治療[14]，但處于生長(zhǎng)發(fā)育期的兒童和青少年對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑的反應(yīng)和耐受性不同于成人，長(zhǎng)期的有效性和安全性目前仍不明確。本文采用Meta分析方法分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)GLP-1受體激動(dòng)劑治療兒童和青少年肥胖的有效性和安全性。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下條件：①研究類型：平行或交叉RCT；②研究對(duì)象為2～19歲的兒童或青少年；③符合兒童及青少年肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；④干預(yù)措施：在生活干預(yù)的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組使用GLP-1 受體激動(dòng)劑(利拉魯肽和司美格魯肽)，對(duì)照組為安慰劑；⑤描述了GLP-1 受體激動(dòng)劑的使用方式、劑量及療程；⑥有本研究設(shè)定的主要結(jié)局指標(biāo)之一且數(shù)據(jù)完整。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)組除GLP-1 受體激動(dòng)劑外還聯(lián)用了其他藥物；②會(huì)議論文；③體外實(shí)驗(yàn)或藥代動(dòng)力學(xué)研究等；④重復(fù)文獻(xiàn)；⑤回顧性的觀察研究。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：BMI和體重。次要結(jié)局指標(biāo)：腰圍，空腹血糖，HbA1c，低血糖發(fā)生率，胃腸道不良反應(yīng)(如惡心、嘔吐及腹瀉)。

1.4 檢索策略

1.4.1 檢索數(shù)據(jù)庫、時(shí)間和語種 英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Cochrane Library、Embase和Web of Science；中文數(shù)據(jù)庫：CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫；基于GLP-1 受體激動(dòng)劑最早應(yīng)用于臨床的時(shí)間，檢索起止時(shí)間為2005年4月1日至2021年8月1日；中英文文獻(xiàn)。

1.4.2 以PubMed數(shù)據(jù)庫為例 檢索式：((child OR childhood OR children OR adolescent OR adolescents OR teenager OR teenagers OR youth OR youths OR puberty OR pubertal) AND ((glucagon like peptide 1 receptor agonist) OR (glucagon-like peptide 1 receptor agonist) OR (GLP-1 receptor agonist) OR liraglutide OR exenatide OR lixisenatide OR dulaglutide OR albiglutide OR semaglutide OR taspoglutide)) AND (obese OR obesity OR adiposity OR overweight OR (body mass))

1.4.3 以萬方數(shù)據(jù)庫為例 檢索式：“(胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑 OR GLP-1 受體激動(dòng)劑 OR 利拉魯肽 OR 艾塞那肽 OR 利司那肽 OR 度拉糖肽 OR 阿必魯肽 OR 索馬魯肽 OR 他司魯肽) AND (肥胖 OR 超重) AND (兒童 OR 青少年)”。

1.5 文獻(xiàn)篩選 張雅文和錢嘉莉獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步篩選。黃楚鑫和張力閱讀全文篩選文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選過程中若出現(xiàn)意見分歧，與楊葉虹討論解決。

1.6 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 黃楚鑫和張力根據(jù)Cochrane手冊(cè)中RCT偏倚評(píng)估工具2.0(ROB2)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，出現(xiàn)分歧與楊葉虹討論決定。

1.7 資料提取 張雅文和錢嘉莉?qū)ξ墨I(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)資料的獨(dú)立提取，黃楚鑫和張力對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)，對(duì)有異議的地方協(xié)商討論解決，若仍不能解決則與楊葉虹討論解決。提取資料主要包括：文獻(xiàn)作者及出版年份、文獻(xiàn)類型，試驗(yàn)組和安慰劑組的入組、退出、分析例數(shù)，試驗(yàn)組和安慰劑組藥物類型、劑量、使用方式和療程，本文設(shè)定的主要和次要結(jié)局指標(biāo)，文獻(xiàn)中出現(xiàn)的其他次要結(jié)局指標(biāo)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，二分類變量采用優(yōu)勢(shì)比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，采用95%CI進(jìn)行區(qū)間估計(jì),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；陔S機(jī)模型的假說和抽樣框架，本文Meta中除了隨機(jī)模型不能使用(如只有一項(xiàng)研究或異質(zhì)性參數(shù)不可靠)等情況外，首選隨機(jī)模型進(jìn)行分析[15]。采用I2對(duì)納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50%，P≥0.05，認(rèn)為無明顯異質(zhì)性，反之為存在異質(zhì)性，并采用敏感性分析或亞組分析找尋其異質(zhì)性的來源。對(duì)于多單零或雙零稀疏數(shù)據(jù)，參考相關(guān)文獻(xiàn)[16,17]運(yùn)用R 4.1.1軟件構(gòu)建超幾何-正態(tài)模型進(jìn)行敏感性分析，以確定結(jié)果是否穩(wěn)健。若納入研究≥10篇，則繪制漏斗圖并對(duì)漏斗圖的不對(duì)稱進(jìn)行檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果 圖1顯示，共檢索到英文文獻(xiàn)598篇，中文文獻(xiàn)49篇，經(jīng)過2輪篩選后有9篇RCT文獻(xiàn)進(jìn)入Meta分析。

2.2 納入文獻(xiàn)和患者特征 表1顯示，9篇RCT文獻(xiàn)[18-26]中，2篇為交叉RCT，7篇為平行RCT；肥胖標(biāo)準(zhǔn)以BMI≥同年齡和同性別的P95有6項(xiàng)研究，≥同年齡和同性別的P85有3項(xiàng)研究；伴2型糖尿病有3項(xiàng)研究；共納入了565例兒童及青少年肥胖患兒，均基于生活方式干預(yù)，試驗(yàn)組293例(5篇RCT為利拉魯肽235例，4篇RCT為艾塞那肽58例)，安慰劑組272例；年齡為7～19歲，研究周期為5～56周。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

表1 最終納入9項(xiàng)RCT文獻(xiàn)的基本資料

2.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 圖2顯示，5項(xiàng)研究詳細(xì)說明了隨機(jī)序列的生成方法，4項(xiàng)未說明分配隱藏方法；除了2項(xiàng)RCT[19,24]為開放試驗(yàn)外，7項(xiàng)RCT為雙盲試驗(yàn)， 2項(xiàng)RCT[19,23]報(bào)道的失訪率>10%，但均行意向性分析，未發(fā)現(xiàn)結(jié)局測(cè)量的偏倚和報(bào)告偏倚。總體中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 GLP-1受體激動(dòng)劑和安慰劑治療對(duì)兒童和青少年肥胖患兒體重和BMI影響的Meta分析 8項(xiàng)RCT[18-23,25,26](n=539)以體重為主要結(jié)局指標(biāo)，4項(xiàng)RCT[19-21,26](n=339)以BMI為主要結(jié)局指標(biāo)。Meta分析結(jié)果顯示，圖3A和3B顯示，相比于安慰劑組，GLP-1受體激動(dòng)劑降低體重(MD=-2.29 kg, 95%CI: -3.68～-0.90,P=0.001)和BMI 指數(shù)(MD=-1.46 kg·m2, 95%CI: -1.93～-0.98,P<0.000 01)。

圖2 納入文獻(xiàn)每個(gè)領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖(%)

圖3 GLP-1受體激動(dòng)劑和安慰劑治療對(duì)兒童和青少年肥胖患兒體重和BMI影響的森林圖

2.5 GLP-1受體激動(dòng)劑和安慰劑治療對(duì)兒童和青少年肥胖患兒空腹血糖和HbA1c影響的Meta分析 7項(xiàng)RCT[18-22,25,26](n=515)以空腹血糖為結(jié)局指標(biāo)，表2顯示，相比于安慰劑組，GLP-1受體激動(dòng)劑能降低兒童和青少年肥胖患兒伴2型糖尿病的空腹血糖(MD=-1.49 mmol·L-1, 95%CI: -2.14～0.84,P<0.05)，不伴2型糖尿病亞組空腹血糖改變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.15)。6項(xiàng)RCT[18,20-23,25](n=468)以HbA1c為要結(jié)局指標(biāo)，表2顯示，相比于安慰劑組，伴或不伴2型糖尿病GLP-1受體激動(dòng)劑均能降低兒童和青少年肥胖患兒的HbA1c(MD=-0.91%, 95%CI: -1.05～-0.77,P<0.05；MD=-0.07%, 95%CI: -0.13～-0.00,P<0.05)，亞組GLP-1受體激動(dòng)劑能降低兒童和青少年肥胖患兒的HbA1c水平。

2.6 GLP-1受體激動(dòng)劑和安慰劑治療對(duì)兒童和青少年肥胖患兒其他指標(biāo)影響的Meta分析 表2顯示，與安慰劑組相比，GLP-1受體激動(dòng)劑治療能降低腰圍(MD=-2.42 cm,95%CI:-4.36～-0.47,P<0.05)、收縮壓(MD=-2.88 mmHg,95%CI:-4.77～-0.98,P<0.05)，但不改變空腹胰島素、TG、TC、LDL、HDL、舒張壓和心率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.7 GLP-1受體激動(dòng)劑治療對(duì)兒童和青少年肥胖患兒安全性影響的Meta分析 表2顯示，與安慰劑組相比，GLP-1受體激動(dòng)劑治療增加兒童和青少年肥胖患兒的低血糖發(fā)生率(OR=2.00, 95%CI: 1.20～3.34,P<0.05)以及惡心(OR=3.83, 95%CI: 2.43～6.04,P<0.05)、嘔吐(OR=4.32, 95%CI: 1.87～10.02,P<0.05)、腹瀉(OR=1.63, 95%CI: 1.01～2.62,P<0.05)等胃腸道不良事件的發(fā)生率。低血糖和胃腸道不良事件的嚴(yán)重程度均為輕度或中度。其他安全性指標(biāo)，包括ALT、AST水平，上腹痛、頭痛、皮下注射部位反應(yīng)和胰腺炎的發(fā)生率在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于納入RCTs的低血糖發(fā)生率、惡心、嘔吐和腹瀉發(fā)生率數(shù)據(jù)中存在多個(gè)單零及雙零的稀疏數(shù)據(jù)，因此運(yùn)用R 4.1.1軟件構(gòu)建超幾何-正態(tài)模型行敏感性分析。圖4～6顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑組低血糖、惡心和腹瀉發(fā)生率分別是安慰劑組的2.1倍(OR=2.12, 95%CI: 1.27～3.56)、4.2倍 (OR=4.17, 95%CI: 2.63～6.61)和1.7倍(OR=1.68, 95%CI: 1.03～2.71)，與未納入單零及雙零的稀疏數(shù)據(jù)的分析結(jié)果相近，說明結(jié)果較穩(wěn)健。圖7顯示，嘔吐發(fā)生率GLP-1受體激動(dòng)劑組較安慰劑組更高(OR=5.70, 95%CI: 2.61～12.48) 。

表2 GLP-1受體激動(dòng)劑和安慰劑治療對(duì)兒童和青少年肥胖患兒其他指標(biāo)影響的Meta分析

圖4 GLP-1受體激動(dòng)劑和安慰劑治療后低血糖發(fā)生率的Meta分析

圖5 GLP-1受體激動(dòng)劑和安慰劑治療后惡心發(fā)生率的Meta分析

3 討論

本文應(yīng)用Meta分析的方法，系統(tǒng)檢索和評(píng)價(jià)了GLP-1受體激動(dòng)劑治療兒童和青少年肥胖的有效性和安全性，依據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后共納入9項(xiàng)RCTs，納入人群年齡為7～19歲，干預(yù)組和對(duì)照組定義明確，設(shè)計(jì)及分析研究時(shí)兩組間的基線數(shù)據(jù)均匹配，ROB2的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果總體為中等風(fēng)險(xiǎn)。本Meta分析結(jié)果顯示：在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，與安慰劑組相比，GLP-1受體激動(dòng)劑治療可降低兒童和青少年肥胖患兒的體重、BMI、腰圍、空腹血糖、HbA1c和收縮壓，增加低血糖發(fā)生率、惡心和嘔吐等胃腸道不良事件的發(fā)生率，但血脂、舒張壓、心率及胰腺炎等不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前GLP-1受體激動(dòng)劑已在成人肥胖治療中已證實(shí)具有較好療效[12,27]，而對(duì)于兒童及青少年，其有效性和安全性仍不明確。最近有多項(xiàng)研究[21,28]強(qiáng)調(diào)了GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)兒童和青少年肥胖患兒有著顯著的減重作用。研究表明，GLP-1的減重機(jī)制可能與其作用下丘腦的室旁核、弓狀核和外側(cè)下丘腦來抑制食欲進(jìn)而減少進(jìn)食量、抑制胃排空及增加飽腹感有關(guān)[29,30]。綜合既往研究證據(jù)及本Meta分析結(jié)果，表明GLP-1受體激動(dòng)劑可能是潛在的治療兒童及青少年肥胖的輔助藥物。此前，Vilsb?ll T等[31]發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑治療成人肥胖，可降低體重(MD=-2.9 kg, 95%CI: -3.6～-2.2)。而根據(jù)本研究結(jié)果，相比于成人，兒童及青少年的減重效應(yīng)相對(duì)較小(MD=-2.29 kg, 95%CI: -3.68，-0.90)。這可能與成人和兒童及青少年的體重基線、對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑的敏感性不同等有關(guān)。

圖6 GLP-1受體激動(dòng)劑和安慰劑治療后腹瀉發(fā)生率的Meta分析

圖7 GLP-1受體激動(dòng)劑和安慰劑治療后嘔吐發(fā)生率的Meta分析

GLP-1受體激動(dòng)劑常見的不良反應(yīng)包括低血糖和胃腸道反應(yīng)。盡管有研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑刺激胰島素分泌是葡萄糖依賴性的，在血糖水平較低時(shí)受到抑制，低血糖發(fā)生率相比于其他降糖藥低，因而較安全[32]。但Meta分析發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑治療兒童及青少年肥胖患兒會(huì)導(dǎo)致低血糖發(fā)生率升高。雖然納入RCTs的低血糖反應(yīng)均為輕度，但提示兒童和青少年對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑的耐受性可能不如成人，需要在臨床應(yīng)用中針對(duì)不同人群考慮是否選擇GLP-1受體激動(dòng)劑作為兒童及青少年肥胖的輔助治療。GLP-1受體廣泛分布于全身，GLP-1受體激動(dòng)劑與胃腸道受體結(jié)合可延遲胃排空。而延遲胃排空可能導(dǎo)致惡心、嘔吐等不適，嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)如嘔吐伴脫水也可能導(dǎo)致已有的心血管或腎臟疾病加重。但本Meta分析納入的研究中GLP-1受體激動(dòng)劑導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)均為輕度。除了常見的不良反應(yīng)外，對(duì)于兒童和青少年，還需考慮到GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育的影響。但納入的RCTs中只有1項(xiàng)RCT[21]報(bào)道了GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)兒童及青少年肥胖患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響。

本文的局限性：①由于納入文獻(xiàn)較少，導(dǎo)致無法依據(jù)年齡段做進(jìn)一步的亞組分析深入研究；②GLP-1受體激動(dòng)劑的療程、劑量和隨訪時(shí)間存在差異，且目前有關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑治療兒童及青少年肥胖患兒的文獻(xiàn)較少，無法進(jìn)一步做亞組分析。

對(duì)于單純通過改善生活方式治療效果不佳的兒童和青少年肥胖患兒，GLP-1受體激動(dòng)劑可作為生活方式基礎(chǔ)上的藥物治療。但GLP-1受體激動(dòng)劑會(huì)帶來輕度的胃腸道不良反應(yīng)和低血糖反應(yīng)，應(yīng)在用藥過程中密切關(guān)注。目前GLP-1受體激動(dòng)劑治療兒童和青少年肥胖患兒尚未在臨床上廣泛應(yīng)用，特別對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)兒童和青少年生長(zhǎng)發(fā)育的影響關(guān)注度不夠，還需要未來更多的專門探究GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)兒童和青少年生長(zhǎng)發(fā)育影響的前瞻性、大樣本、多中心的RCTs。