25羥維生素D對(duì)幽門螺桿菌感染患者根治率的影響

趙瀚東 楊小平 趙 鑫 趙新艷 高 鵬 詹 麗

幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)是一種革蘭陰性、微嗜氧、螺旋型的微生物。寄生于人體的胃內(nèi)，主要是胃竇部[1]。我國(guó)目前Hp的感染率高達(dá)40%～60%[2]。其主要是經(jīng)口傳播[3]。Hp除了可引起消化性潰瘍等消化系統(tǒng)疾病外，一些非胃部疾病的發(fā)生也與其有關(guān)，如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、阿爾茨海默病、缺鐵性貧血等。目前我國(guó)主要采用四聯(lián)方案(兩種抗生素+鉍劑+PPI)根除Hp，但由于抗生素的耐藥性增加，對(duì)Hp的根除效果也產(chǎn)生了一定影響[4]。因此探討Hp根除失敗的影響因素，尋求提升Hp根除率的有效辦法至關(guān)重要。

25羥維生素D是人體內(nèi)維生素D水平的主要表現(xiàn)形式。維生素D是一種重要的多效性甾體激素，其在鈣和骨穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用，也具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗纖維化特性，同時(shí)還參與了調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化[5]。研究表明，維生素D有助于增強(qiáng)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，補(bǔ)充維生素可能會(huì)提升全身的抗菌能力[6]。也有研究表明維生素D可以促進(jìn)溶酶體的降解功能，從而驅(qū)使幽門螺桿菌通過(guò)自身溶酶體途徑消除，可見(jiàn)維生素D對(duì)人體發(fā)揮著重要作用，本文就25羥維生素D對(duì)幽門螺桿菌感染患者根治率的影響進(jìn)行探討，以期改善Hp的根除效果。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象及分組：選取2020年3～12月在甘肅省人民醫(yī)院就診的Hp感染的消化性潰瘍或慢性胃炎患者134例。其中女性72例，男性62例，患者年齡18～65歲，平均年齡為46.7±11.5歲。在行Hp根除前對(duì)所有患者行25羥維生素D、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的測(cè)定同時(shí)記錄患者的性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、疾病類別、吸煙、飲酒、牙周疾病、足量足療程、學(xué)歷、居住地、工作環(huán)境、分餐指標(biāo)。最終將134例Hp檢測(cè)陽(yáng)性的患者納入四聯(lián)根除方案。治療兩周后，將停藥4周的14C呼氣試驗(yàn)復(fù)查結(jié)果分為根除成功組(n=99)和失敗組(n=35)。比較兩組上述指標(biāo)的差異。此研究由甘肅省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審查，所有患者均簽署了知情同意書(shū)。

2.25羥維生素D分組標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道25羥維生素D水平以20ng/ml作為切入點(diǎn)，分為25羥維生素D≥20ng/ml和<20ng/ml兩組[7]。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾行Hp根除治療者；②有嚴(yán)重的心臟、肝臟、腎臟疾??；③有惡性腫瘤者；④有糖尿病、代謝綜合征者；⑤有骨質(zhì)疏松或每天補(bǔ)充鈣劑、維生素D制劑者；⑥近4周內(nèi)使用過(guò)抗生素、鉍劑、以及抑制胃酸分泌的藥物；⑦妊娠期或哺乳期婦女。

4.檢測(cè)方法：(1)25羥維生素D檢測(cè)方法：采取患者肘靜脈血3ml(晨起空腹)，用3000r/min，離心10min，吸取上層血清，檢測(cè)患者血清25羥維生素D水平(化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法)，試劑盒購(gòu)自雅培愛(ài)爾蘭診斷公司，所用儀器為全自動(dòng)免疫分析儀(美國(guó)Abbott公司)。(2)Hp的檢測(cè)方法：采用14C檢測(cè)試劑盒，尿素14C膠囊，呼吸卡和檢測(cè)設(shè)備(深圳中核海威生物技術(shù)有限公司)對(duì)入組患者進(jìn)行Hp檢測(cè)。結(jié)果判讀以Hp檢測(cè)值(DPM)≥100dpm/mmolCO2即可認(rèn)為Hp陽(yáng)性。(3)臨床指標(biāo)的檢測(cè)：所有患者于晨起空腹采取肘靜脈血3ml，采用全自動(dòng)生物化學(xué)檢測(cè)儀器檢測(cè)ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平。(4)電子胃鏡檢查：電子胃鏡檢查由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)生操作，所用電子胃鏡為日本PENTAX EG29-i10。慢性胃炎或消化性潰瘍的診斷依據(jù)我國(guó)相關(guān)指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

5.根除方案：四聯(lián)根除方案詳見(jiàn)表1。

表1 四聯(lián)根除方案

結(jié) 果

134例Hp感染的消化性潰瘍或慢性胃炎患者，再次檢查14C呼氣試驗(yàn)，結(jié)果顯示，Hp根除成功的有99例，失敗的有35例，根除率為73.8%。兩組在25羥基維生素D水平，足量足療程和分餐指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、疾病類別、吸煙、飲酒、牙周疾病、學(xué)歷、居住地和工作環(huán)境指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 根除成功組與失敗組一般資料比較[n(%)]

成功組與失敗組ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

比較不同水平25羥維生素D的Hp根除率，結(jié)果顯示，25羥維生素D≥20ng/ml的Hp根除率顯著高于25羥維生素D<20ng/ml的Hp根除率(84.3% vs 67.4%，χ2=4.644，P=0.03，表4)。

表4 不同25維生素D水平對(duì)Hp根除率的影響

Hp根除影響因素的多因素Logistic回歸分析顯示，未分餐飲食、血清25羥維生素D<20ng/ml是影響Hp根除的危險(xiǎn)因素(OR值分別為3.18、2.75，P<0.05，表5)。

表5 Hp根除影響因素的多因素Logistics回歸分析

討 論

幽門螺桿菌感染是一種常見(jiàn)的慢性感染性疾病，全球已有一半人被感染，而我國(guó)的Hp感染率也達(dá)到了40%～60%，研究表明，諸多疾病的發(fā)生都與Hp感染相關(guān)[2,10]。目前針對(duì)Hp的治療，主要是含鉍劑的四聯(lián)療法，但由于Hp對(duì)抗生素的耐藥性增加，Hp根除率降低問(wèn)題日益嚴(yán)重[11]。除此之外，Hp菌株本身因素、宿主因素、環(huán)境因素、不同疾病類型以及不同治療方案等也會(huì)影響Hp的根除效果。本文就影響Hp根除的因素進(jìn)行探討，加以總結(jié)，以便為提升Hp根除率提供參考價(jià)值。研究表明，維生素D的作用具有多效性，不僅參與了人體內(nèi)鈣磷代謝，還多種疾病相關(guān)，如老年原發(fā)性高血壓靶器官損害、兒童反復(fù)呼吸道感染等[12，13]。近年來(lái)，研究表明維生素D還與Hp密切相關(guān)，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D有可能會(huì)提升Hp的根除率。

維生素D缺乏是全球性問(wèn)題，我國(guó)人群中普遍存在維生素D缺乏癥，尤其以老年人、孕婦、日光暴露不足的人群為主[14，15]。研究顯示，25羥維生素D水平以20ng/ml為切入點(diǎn)，那么本研究納入的134例患者中血清25羥維生素D水平D<20ng/ml占61.9%，而≥20ng/ml只占到了38.1%，本研究人群中超過(guò)一半人的維生素D水平都處于較低狀態(tài)，且較低狀態(tài)的25羥維生素D水平其Hp的根除率也顯著降低[7]。這也與大部分研究的結(jié)論相符。因此，我國(guó)人群中維生素D缺乏問(wèn)題值得關(guān)注，作為臨床醫(yī)生，要做好指導(dǎo)以及健康宣傳教育，尤其是維生素D易缺乏人群，這樣才能避免因維生素D缺乏而引起的一系列疾病。

國(guó)外開(kāi)展的一項(xiàng)納入254例患者的橫斷面研究顯示，Hp陽(yáng)性組中的維生素D缺乏(<20ng/ml)的患者多于Hp陰性組(86% vs 67.3%，P=0.014)，且在多因素Logistics回歸分析中，維生素D缺乏與幽門螺桿菌感染的概率增加相關(guān)(OR=3.02, 95% CI：1.19～7.69,P=0.020)[16]。我國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、橫斷面研究中顯示，在納入的496例患者中，以血清25羥維生素D水平為10ng/ml臨界點(diǎn)，Hp陽(yáng)性組血清維生素D水平顯著低于Hp陰性組(17.0±6.9ng/ml vs 19.2±8.0ng/ml,P=0.000)，提示低水平的維生素D可能不利于Hp的根除，對(duì)于Hp反復(fù)根除失敗的患者，篩查原因時(shí)應(yīng)檢測(cè)血清維生素D水平[17]。

Yang等[18]開(kāi)展的Meta分析表明,Hp陽(yáng)性患者的平均25羥維生素D水平低于Hp陰性患者，表明維生素D是種保護(hù)因子。對(duì)于維生素D是如何發(fā)揮抗Hp作用的。Guo等[19]研究表明，Hp感染時(shí)胃黏膜上皮中維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)的表達(dá)上調(diào)，維生素D通過(guò)其受體發(fā)揮對(duì)Hp的抗菌作用，從而使宿主免受Hp感染。維生素D還可以調(diào)節(jié)殺菌物質(zhì)抗菌肽和β防御素的表達(dá)，在維生素D缺乏的狀態(tài)下，抗菌肽和β防御素的功能無(wú)法有效發(fā)揮，從而使它們對(duì)Hp的抗菌能力減弱[20]。也有研究表明，維生素D的分解產(chǎn)物VDP1相比其他細(xì)菌而言，對(duì)Hp具有獨(dú)特的抗菌作用[21]。以上研究均表明當(dāng)維生素D缺乏時(shí)，對(duì)Hp的根除效果會(huì)產(chǎn)生影響。本研究的結(jié)論也與以上相符，但本研究為單中心研究，研究時(shí)段較短存在樣本量不足，這也是本研究的不足之處。

幽門螺桿菌的感染呈家庭式分布，家族成員之間可通過(guò)共用餐具等相互傳播[22]。我國(guó)Hp感染率居高不下和我們的生活習(xí)慣密不可分。提倡分餐飲食可以從源頭減少Hp的交互傳播。本研究顯示分餐飲食組與未分餐飲食組Hp清除率之間有明顯差異(P<0.05)。Logistics回歸分析未分餐飲食是影響Hp根除的危險(xiǎn)因素(OR=3.18，95% CI：1.23～8.24)。研究表明，消化性潰瘍患者的Hp根除率高于慢性胃炎，其機(jī)制可能與二者所感染的Hp菌株類型不同有關(guān)[23]。超重或者肥胖者Hp根除率低于正常體重者，可能與肥胖患者的脂肪含量較高，影響藥物的吸收相關(guān)[24]。關(guān)于性別、年齡不同以及吸煙、飲酒是否會(huì)影響Hp的根除效果，文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論不盡相同。分析原因可能與國(guó)內(nèi)外研究的樣本量、用藥方案以及患者個(gè)體差異有關(guān)。

本研究顯示，成功組與失敗組患者的年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、疾病類別、牙周疾病、學(xué)歷、居住地、工作環(huán)境、ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C指標(biāo)對(duì)Hp根除率的影響差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與本研究的樣本量較少以及患者地域分布不同有關(guān)。故還需要更多大樣本、多中心的研究去驗(yàn)證。此外，筆者只進(jìn)行了臨床研究，對(duì)可能影響Hp根除的其他因素如是否存在耐藥菌株對(duì)結(jié)果的干擾未予排除，這需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究予以驗(yàn)證。

綜上所述，血清25羥維生素D<20ng/ml、未分餐飲食是影響Hp根除的危險(xiǎn)因素，臨床工作中對(duì)于Hp根除失敗患者應(yīng)考慮維生素D缺乏以及共用餐具對(duì)其根除效果的影響，同時(shí)應(yīng)做好健康宣傳教育和指導(dǎo)，養(yǎng)成分餐飲食的良好生活習(xí)慣。對(duì)于補(bǔ)充維生素D是否會(huì)提升Hp的根除率，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，這還需要開(kāi)展多中心、大樣本量的研究予以進(jìn)一步證實(shí)，從而更好地指導(dǎo)臨床。