PAA、CAR及聯(lián)合APACHE Ⅱ評(píng)分對(duì)重癥急性胰腺炎的預(yù)測(cè)價(jià)值

杜喬慧 吳克儉 王爭(zhēng)爭(zhēng)

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是內(nèi)科系統(tǒng)最常見(jiàn)的急腹癥之一，約20%的AP患者會(huì)進(jìn)展為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，后期可能發(fā)展為全身性炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，并伴有多器官損傷，最終導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)，更嚴(yán)重者出現(xiàn)多器官衰竭(multiple organ failure，MOF)，是該病死亡的主要原因[1]。AP的總體病死率為5%，若發(fā)生感染性壞死，病死率將更高[2]。早期評(píng)估患者預(yù)后，對(duì)可能進(jìn)展為SAP的高?；颊呙芮斜O(jiān)測(cè)，采取及時(shí)有效治療，將有助于降低AP的總體病死率。目前已建立了多種用于SAP早期預(yù)測(cè)的生物學(xué)標(biāo)志物經(jīng)典評(píng)分系統(tǒng)，如CRP、PCT、IL-6、APACHE Ⅱ評(píng)分、Ranson評(píng)分系統(tǒng)、BISAP評(píng)分。但這些生物學(xué)標(biāo)志物及評(píng)分系統(tǒng)往往相關(guān)性、特異性、敏感度不高，因此，尋找一種理想的指標(biāo)來(lái)早期識(shí)別重癥患者是非常重要的。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選取2018年10月～2021年3月，在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院確診為AP的176例患者。其中男性119例，女性57例，患者年齡20～85歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照2012年亞特蘭大修訂的AP診斷標(biāo)準(zhǔn)，至少符合以下3項(xiàng)特征中2項(xiàng)：①與AP一致的腹痛(急性發(fā)作的持續(xù)性、嚴(yán)重的上腹部疼痛，通常放射至背部)；②血清脂肪酶(或淀粉酶)至少是正常上限的3倍；③急性胰腺炎的造影增強(qiáng)CT或磁共振成像或經(jīng)腹超聲檢查的特征性表現(xiàn)[3]。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床符合2012年亞特蘭大修訂的AP診斷標(biāo)準(zhǔn)，并確診為AP患者；②年齡≥18歲；③發(fā)病至入院時(shí)間≤24h且住院時(shí)間>48h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠和哺乳期女性；②糖尿病酮癥酸中毒；③合并終末期惡性腫瘤、血液病等；④慢性胰腺炎或胰腺炎清創(chuàng)術(shù)后患者；⑤既往有嚴(yán)重急慢性心血管疾病患者，入院前已存在慢性器官衰竭患者；⑥使用已知可引起C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清白蛋白(ALB)、凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度(PTA)、血小板(PLT)、淋巴細(xì)胞(LY)水平變化的藥物，如抗生素、抗凝、抗血小板聚集藥物；⑦發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)有免疫抑制劑、激素藥物服用史的患者；⑧入院48h內(nèi)即死亡的患者[4，5]。

3.分組方法：根據(jù)2012年亞特蘭大修訂的AP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，診斷為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis,MAP)組92例，中度重癥急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis,MSAP)組39例和重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)組45例[3]。另根據(jù)是否合并有持續(xù)性器官衰竭(persistent organ failure,POF)(器官衰竭>48h)，分為SAP組45例和非SAP組(MAP與MSAP患者)131例。收集患者的相關(guān)資料，主要包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、體重指數(shù)[BMI，BMI =體重(kg)/身高2(m2)]、發(fā)病原因(膽源性、酒精性、高甘油三酯性、特發(fā)性)、高血壓病史、糖尿病病史、其他慢性基礎(chǔ)疾病史(吸煙史：連續(xù)或累積吸煙超過(guò) 6 個(gè)月以上[6]；飲酒史：發(fā)病24h內(nèi)仍存在半年以上的飲酒行為)。發(fā)病24h內(nèi)及發(fā)病后48h的PTA、ALB、CRP、PLT、LY，計(jì)算PAA、CAR、PLR，進(jìn)行APACHE Ⅱ評(píng)分。

結(jié) 果

1.MAP、MSAP、SAP組患者一般情況和臨床資料比較：3組患者間年齡、性別、病因、BMI、有無(wú)煙酒、有無(wú)高血壓、有無(wú)糖尿病及PLR0、PLR1比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組患者間發(fā)病24h內(nèi)和發(fā)病48h后的CAR、PAA(CAR0、CAR1、PAA0、PAA1)及APACHE Ⅱ評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.非SAP組與SAP組一般情況和臨床資料比較：兩組患者間年齡、性別、病因、BMI、有無(wú)煙酒、有無(wú)高血壓、有無(wú)糖尿病及PLR0、PLR1比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者間CAR0、CAR1、PAA0、PAA1及APACHE Ⅱ評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。其中，SAP組的CAR0、CAR1、APACHEⅡ評(píng)分均高于非SAP組，PAA0、PAA1顯著低于非SAP組。

3.各項(xiàng)指標(biāo)與SAP組相關(guān)性比較：PAA1、APACHEⅡ評(píng)分、CAR1+PAA1聯(lián)合預(yù)測(cè)因子、CAR1+APACHEⅡ聯(lián)合預(yù)測(cè)因子、PAA1+APACHEⅡ聯(lián)合預(yù)測(cè)因子與SAP組有顯著相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)r依次為-0.524、0.535、0.548、0.577、0.593。其中PAA1與SAP組呈負(fù)相關(guān)，APACHEⅡ評(píng)分、CAR1+PAA1聯(lián)合預(yù)測(cè)因子、CAR1+ APACHEⅡ聯(lián)合預(yù)測(cè)因子、PAA1+ APACHEⅡ聯(lián)合預(yù)測(cè)因子與SAP呈正相關(guān)(P<0.05，表3)。

表3 CAR、PAA、APACHE Ⅱ及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子與SAP的相關(guān)性

4.Logistic回歸分析篩選SAP組患者的危險(xiǎn)因素：以是否為SAP組患者作為因變量，將單因素Logistic回歸分析中的顯著影響因素作為自變量，進(jìn)行多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PAA1、APACHEⅡ評(píng)分為SAP組的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其余指標(biāo)均為顯著影響因素(P<0.05，表4)。

表4 多因素二元Logistic回歸分析

5.ROC曲線評(píng)估各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)SAP組的預(yù)測(cè)價(jià)值：ROC曲線顯示，CAR0、CAR1、PAA0、PAA1、APACHE Ⅱ評(píng)分、CAR1+PAA1聯(lián)合預(yù)測(cè)因子、CAR1+APACHE Ⅱ聯(lián)合預(yù)測(cè)因子、PAA1+APACHEⅡ聯(lián)合預(yù)測(cè)因子對(duì)SAP組均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。曲線下面積(area under the curve，AUC)從大到小依次為：PAA1+APACHEⅡ、CAR1+APACHEⅡ、CAR1+PAA1、PAA1，面積分別是0.892、0.882、0.863、0.857。Youden指數(shù)計(jì)算得出以下結(jié)果，單項(xiàng)指標(biāo)中，敏感度最高的為PAA1，其次是APACHE Ⅱ評(píng)分。特異性最高的是CAR1和APACHE Ⅱ評(píng)分，特異性均為82.2%，其次是PAA1；聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的敏感度和特異性均較單項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)異，PAA1+APACHE Ⅱ敏感度最高，CAR1+APACHE Ⅱ特異性最好，聯(lián)合評(píng)估將提高對(duì)SAP組的預(yù)測(cè)價(jià)值(P<0.05，圖1～圖3，表5)。

圖1 PAA0、PAA1的ROC曲線較小的檢驗(yàn)結(jié)果表示更加肯定的檢驗(yàn)

圖2 CAR0、CAR1、APACHEⅡ的ROC曲線較大的檢驗(yàn)結(jié)果表示更加肯定的檢驗(yàn)

圖3 聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的ROC曲線較大的檢驗(yàn)結(jié)果表示更加肯定的檢驗(yàn)

表5 CAR、PAA、APACHE Ⅱ及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子ROC分析結(jié)果

討 論

急性胰腺炎是胰腺組織自身消化所致的胰腺水腫、出血及壞死等炎癥性損傷。膽石癥及膽道感染仍是主因，其次是酒精性AP。近年來(lái)由于國(guó)人飲食習(xí)慣改變，高甘油三酯血癥導(dǎo)致的AP發(fā)生率上升，有超越酒精性AP的趨勢(shì)，當(dāng)血清甘油三酯≥11.3mmol/L時(shí)，極易發(fā)生AP，且易繼發(fā)急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)[7,8]。此外還有藥物、手術(shù)導(dǎo)致的AP。病理生理基礎(chǔ)與鈣信號(hào)異常觸發(fā)、胰蛋白酶原過(guò)早激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)與未折疊蛋白反應(yīng)受損和自噬受損有關(guān)[9]。盡管在診斷和治療方面已經(jīng)取得了進(jìn)展，但仍有不少患者發(fā)展為SAP，需長(zhǎng)期住院、重癥監(jiān)護(hù)和侵入性干預(yù)，甚至死亡，早期判斷患者預(yù)后至關(guān)重要。

PTA是反映肝臟凝血功能和儲(chǔ)備功能好壞的重要指標(biāo)，正?；顒?dòng)度為70%～120%。當(dāng)胰腺組織損傷時(shí)，機(jī)體釋放組織因子、炎性介質(zhì)等，其中最重要的是氧自由基和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(polymorphonuclear granulocyte-elastase，PMN-E)，促使血液呈高凝狀態(tài)，纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation product，F(xiàn)DP)生成增多，大量消耗凝血因子，纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致凝血和纖溶系統(tǒng)失衡，血液從高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榈湍隣顟B(tài)，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，PTA降低[10,11]。SAP患者ALB消耗增加，低白蛋白水平被證明與POF、AP的1年內(nèi)病死率有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性[12]。PAA為PTA與ALB的乘積，Li等[13]研究認(rèn)為，PAA隨病情加重而顯著降低，特別是合并有器官衰竭的患者，此外，PAA還是AP加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究的相關(guān)性檢驗(yàn)及Logistic回歸分析顯示，PAA1與SAP有顯著負(fù)性相關(guān)，為SAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。將PAA1與APACHE Ⅱ評(píng)分聯(lián)合，聯(lián)合預(yù)測(cè)因子在敏感度、特異性上均較PAA1及APACHE Ⅱ評(píng)分更高。

CRP是肝臟合成的正性時(shí)相蛋白，在AP癥狀出現(xiàn)的第一個(gè)48h內(nèi)，以150mg/dl為臨界值，預(yù)測(cè)壞死性急性胰腺炎的敏感度和特異性均>80%，且不易受抗生素、激素及免疫抑制劑干擾[14]。ALB為負(fù)性時(shí)相蛋白，具有一定的抗炎作用，當(dāng)合并SIRS時(shí)，將加快ALB的分解以抵御炎性反應(yīng)。CAR為CRP與ALB的比值，目前已用于預(yù)測(cè)各種疾病預(yù)后，如膿毒癥、潰瘍性結(jié)腸炎、惡性腫瘤等[15,16]。Stirling 等[17]AD通過(guò)病例對(duì)照研究證實(shí)CAR是AP患者總生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，可用于評(píng)估AP患者的預(yù)后。部分研究認(rèn)為CAR為AP病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。本研究經(jīng)相關(guān)性檢驗(yàn)證明，CAR0和CAR1與病情嚴(yán)重程度有較低的相關(guān)性；CAR1特異性為82.2%，CAR1與PAA1，CAR1與APACHE Ⅱ評(píng)分聯(lián)合將進(jìn)一步提高特異性。

PLT由骨髓造血組織中的巨核細(xì)胞產(chǎn)生，參與凝血過(guò)程。SAP患者凝血-纖溶系統(tǒng)失衡，出現(xiàn)微循環(huán)障礙，血小板破壞分解增加，PLT下降。AP病情進(jìn)展時(shí)，機(jī)體獲得性免疫系統(tǒng)(adaptive immune system)被激活，而淋巴細(xì)胞是免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞成分。隨著感染加重，大量淋巴細(xì)胞凋亡引起機(jī)體免疫抑制，無(wú)法有效調(diào)動(dòng)特異性免疫抵抗感染。PLR為PLT與LY的比值，是一種炎性指標(biāo)，可以直觀反映機(jī)體炎性狀態(tài)和免疫水平。有研究指出，PLR可作為AP病情嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)[18]。Cho 等[19]研究認(rèn)為，PLR為膽源性AP患者發(fā)生POF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但一項(xiàng)109500例患者的回顧性研究未發(fā)現(xiàn)PLR與AP病情嚴(yán)重程度相關(guān)[20]。本研究經(jīng)組間差異性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，即PLR0和PLR1與AP病情嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，不能作為SAP預(yù)測(cè)指標(biāo)。

綜上所述，PAA1是SAP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與病情嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系。將PAA1與APACHE Ⅱ評(píng)分聯(lián)合、PAA1與CAR1聯(lián)合將提高對(duì)SAP診斷的特異性和敏感度。CAR0、CAR1、PAA0對(duì)SAP均有中等程度的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究的局限性在于研究的回顧性、單中心設(shè)計(jì)可能會(huì)導(dǎo)致選擇偏差。此外，樣本量少、部分臨床數(shù)據(jù)不全的患者沒(méi)有納入研究，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)分析不完整，因此今后需要開(kāi)展前瞻性、多中心研究和增加樣本量予以驗(yàn)證本研究的結(jié)論。