伴淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤5例臨床病理分析

江美辰，鄭巧靈，楊映紅

胸腺是重要的中樞淋巴器官，是T細(xì)胞分化、發(fā)育、成熟的場所。胸腺瘤是胸腺最常見的腫瘤，伴淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤(micronodular thymoma with lymphoid stroma, MNT)是其中一種罕見亞型。1999年Suster等[1]首先報道了伴B細(xì)胞增生的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤，后被更名為MNT。其鏡下形態(tài)顯示為器官樣的胸腺上皮腫瘤，以多發(fā)性的由豐富的淋巴細(xì)胞間質(zhì)分隔的散在上皮性結(jié)節(jié)為特征，常可見生發(fā)中心形成，上皮成分與A型胸腺瘤相似，結(jié)節(jié)內(nèi)淋巴細(xì)胞稀少。該類腫瘤占所有胸腺瘤的1%～5%，好發(fā)于老年人，基本位于前縱隔。目前國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報道較少。本文現(xiàn)報道5例MNT，探討其臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷等，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高大家的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2015年1月～2020年12月福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院病理科診斷的5例MNT，均有完整的臨床病理資料，包括患者年齡、性別、主訴、治療及手術(shù)記錄、腫瘤大小、部位、病理特征、免疫表型等。通過查閱臨床病歷、電話隨訪了解患者的生存狀態(tài)以及生存時間。5例均經(jīng)兩位病理科副主任及以上醫(yī)師復(fù)片確診。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE染色。免疫組化染色采用EnVison兩步法。所用抗體包括CK、p63、CK5/6、CK19、EMA、CD5、CD117、CD20、TDT、CD99，均購自福州邁新公司。EB病毒編碼小RNA(EBER)應(yīng)用原位雜交法檢測。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征本組5例MNT中，女性2例，男性3例，年齡49～64歲，中位年齡53歲。其中4例因體檢發(fā)現(xiàn)前縱隔占位入院，1例因反復(fù)咳嗽、胸悶20天，行相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)右前縱隔占位入院。5例患者均無重癥肌無力癥狀，無自身免疫疾病病史。5例MNT均行胸腔鏡下縱隔腫物切除術(shù)，術(shù)后未行其它治療。隨訪8～35個月，均未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移(表1)。

表1 5例伴淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤的臨床病理資料

2.2 病理特征5例腫瘤鏡下均境界清楚，有較完整的包膜。5例均表現(xiàn)為典型的MNT組織學(xué)形態(tài)：于大量淋巴細(xì)胞背景中見微結(jié)節(jié)狀的上皮細(xì)胞巢，形態(tài)溫和，罕見核分裂象，上皮巢內(nèi)淋巴細(xì)胞稀少，背景淋巴細(xì)胞中均可見初級淋巴濾泡和伴有生發(fā)中心的次級淋巴濾泡形成，生發(fā)中心周圍可見套區(qū)和邊緣區(qū)(圖1、2)。5例均未見血管周間隙和髓質(zhì)分化。例1呈囊實性，囊性區(qū)囊壁內(nèi)襯單層立方上皮，細(xì)胞形態(tài)溫和，無明顯異型性，實性區(qū)呈典型的MNT形態(tài)，上皮細(xì)胞大部分呈短梭形，另可見腺樣和微囊狀區(qū)域，局灶可見包膜侵犯。Masaoka分期為Ⅱ期；例2、4、5亦呈囊實性，鏡下形態(tài)與例1相似，但未見腺樣區(qū)域，無包膜侵犯。Masaoka分期均為Ⅰ期；例3呈實性，為典型的MNT形態(tài)，上皮細(xì)胞均呈短梭形，局灶可見包膜侵犯。Masaoka分期為Ⅱ期。

圖1 腫瘤包膜完整，于豐富淋巴間質(zhì)中見微結(jié)節(jié)狀的上皮細(xì)胞巢 圖2 腫瘤細(xì)胞呈卵圓形或短梭，形態(tài)類似于A型胸腺瘤，無明顯異型性，核分裂象罕見 圖3 上皮細(xì)胞巢CK陽性，淋巴間質(zhì)內(nèi)未見CK陽性的上皮細(xì)胞，EnVision兩步法 圖4 腫瘤細(xì)胞p63陽性，EnVision兩步法 圖5 Langerin染色示在腫瘤性上皮巢內(nèi)可見星狀分布相互連接的Langerhans組織細(xì)胞，EnVision兩步法 圖6 CD20染色示間質(zhì)的淋巴細(xì)胞主要為B淋巴細(xì)胞，EnVision兩步法

2.3 免疫表型微結(jié)節(jié)狀區(qū)域、腺樣區(qū)域及微囊狀區(qū)域分布的上皮細(xì)胞CK(圖3)、p63(圖4)、CK5/6、CK19均陽性，CD5、CD117、CD20和EMA均陰性。囊性區(qū)囊壁內(nèi)襯上皮CK、p63、CK5/6、CK19和EMA均陽性。Ki-67增殖指數(shù)為3%～5%；上皮細(xì)胞巢內(nèi)見個別CD3、CD5陽性的T淋巴細(xì)胞浸潤，另可見少量Langerin(圖5)、CD1a陽性的星形細(xì)胞。淋巴濾泡主要為CD20陽性(圖6)，TDT、CD99陰性的成熟B淋巴細(xì)胞；濾泡間區(qū)主要為CD3、CD5陽性，TDT、CD99陽性的未成熟T淋巴細(xì)胞。

2.4 原位雜交5例上皮細(xì)胞及背景淋巴細(xì)胞均未見EBER表達(dá)。

3 討論

MNT是一種罕見的胸腺瘤亞型，占胸腺原發(fā)腫瘤的1%～5%。該腫瘤好發(fā)于老年人，未見兒童或青少年病例，無明顯性別差異。大部分患者無癥狀，多為體檢發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者有重癥肌無力表現(xiàn)[2]。MNT基本發(fā)生于前縱隔，縱隔外的MNT文獻(xiàn)報道3例[3-5]。影像學(xué)及大體檢查多為界限清楚的腫塊，腫瘤最大徑2～10 cm，可為實性或囊實性，文獻(xiàn)報道的病例實性者居多。目前文獻(xiàn)報道的病例大部分Masaoka分期為Ⅰ或Ⅱ期，經(jīng)隨訪無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[6]。截至目前，僅見1例廣泛浸潤伴胸膜多發(fā)種植轉(zhuǎn)移的病例[1,7]。本組5例均為老年人，均無重癥肌無力表現(xiàn)，1例伴有咳嗽、胸悶癥狀，4例無癥狀。腫物均位于前縱隔，4例囊實性，1例實性，界限清楚，與周圍組織無粘連。2例Masaoka分期為Ⅱ期，3例為Ⅰ期。5例患者隨訪期間均無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

有文獻(xiàn)報道MNT可伴發(fā)它他類型的胸腺瘤(如A、B1型)[8-9]，同時也可發(fā)生其他臟器腫瘤(如肺腺癌等)[10]。MNT與A型胸腺瘤混合的混合型胸腺瘤中可見A型胸腺瘤與MNT之間有形態(tài)學(xué)逐漸過渡區(qū)域[7],提示MNT與A型胸腺瘤可能有相同的組織學(xué)起源(胸腺髓質(zhì)上皮)，或者說MNT可能是A型胸腺瘤等的一種變異型[11]。本組5例均為單純性MNT。

典型的MNT表現(xiàn)為散在分布的多灶性上皮結(jié)節(jié)，無胸腺小體和血管周間隙。結(jié)節(jié)內(nèi)上皮細(xì)胞片狀分布，局灶可見腺樣和微囊樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞梭形或卵圓形，核圓形或卵圓形，核仁不明顯，形態(tài)溫和，無明顯異型性，核分裂象罕見，部分結(jié)節(jié)可融合成片。結(jié)節(jié)間為豐富的淋巴細(xì)胞間質(zhì)，可見具有生發(fā)中心的淋巴濾泡形成。免疫組化標(biāo)記腫瘤上皮成分CK、CK5/6、CK19和p63均陽性，CD20通常為陰性，上皮內(nèi)散在Langerin陽性的細(xì)胞，可能為Langerhans細(xì)胞。有文獻(xiàn)報道其他類型的胸腺瘤也存在Langerhans細(xì)胞增生，但數(shù)量極少，一般呈極個別散在分布。而在MNT中Langerhans細(xì)胞呈簇狀、互相連接的星狀分布。此種特異性分布模式有助于將MNT同其它類型的胸腺瘤，尤其是與其形態(tài)相似的A型及AB型胸腺瘤進(jìn)行鑒別[12]。與其它類型胸腺瘤不同的是，間質(zhì)中的淋巴細(xì)胞以CD20陽性的B淋巴細(xì)胞為主，并可見淋巴濾泡形成，少數(shù)為CD3、CD5陽性的T淋巴細(xì)胞，其中還存在CD99和TDT陽性未成熟的T淋巴細(xì)胞，部分區(qū)域T淋巴細(xì)胞的數(shù)量可以超過B淋巴細(xì)胞的數(shù)量。淋巴間質(zhì)內(nèi)上皮標(biāo)記為陰性。

鑒別診斷：(1)其它類型的胸腺瘤：特別是A型和AB型胸腺瘤，A型胸腺瘤主要由上皮樣胸腺細(xì)胞組成，間質(zhì)淋巴細(xì)胞稀少，上皮細(xì)胞形態(tài)與MNT幾乎一樣，但基本呈片狀、彌漫分布，不形成微小結(jié)節(jié)；AB型胸腺瘤是由A型胸腺瘤與富于淋巴間質(zhì)的B型胸腺瘤混合組成，偶爾也可見淋巴濾泡形成，但其中富于淋巴間質(zhì)的區(qū)域有多角形或網(wǎng)狀的上皮細(xì)胞存在，且該區(qū)域淋巴細(xì)胞多為TDT、CD3、CD5陽性的T淋巴細(xì)胞。Langerin染色模式或許對它們的鑒別有一定的幫助。(2)胸腺淋巴上皮瘤樣癌：該腫瘤也存在大量的淋巴細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞異型性明顯，核分裂象多見，且表達(dá)EBV，而MNT腫瘤細(xì)胞EBV為陰性。(3)胸腺淋巴組織濾泡性增生：該病表現(xiàn)為彌漫的淋巴濾泡增生，與MNT類似，并可見伴有成熟的皮質(zhì)和髓質(zhì)分化的胸腺上皮與胸腺小體，但一般不會出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀分布的上皮巢。(4)伴有淋巴樣間質(zhì)的胸腺癌：形態(tài)類似MNT，但腫瘤細(xì)胞異型性明顯，且CD5、CD117陽性，間質(zhì)缺乏未成熟的T淋巴細(xì)胞。

MNT是一種罕見的胸腺上皮來源腫瘤，可能起源于胸腺髓質(zhì)上皮。WHO(2015)胸腺上皮性腫瘤分類中其生物學(xué)編碼為1，定義為交界性腫瘤，文獻(xiàn)報道的大部分病例預(yù)后良好，治療以手術(shù)切除為主。目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的病例數(shù)有限，有待積累更大樣本量進(jìn)行深入探究。