原發(fā)性肺肉瘤樣癌1例

張 波，梅廣雄，康凱夫

患者男性，85歲，因反復(fù)干咳伴胸骨后悶痛入院。2020年1月及4月胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)右肺上葉后段胸膜下占位性病變，直徑由1.7 cm增至5.2 cm，病變結(jié)節(jié)密度尚均勻，局部分葉狀，縱隔及左側(cè)腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)，左肺上葉舌段新增2個(gè)結(jié)節(jié)影及左側(cè)腎上腺外側(cè)支新增結(jié)節(jié)狀密度增高影，影像學(xué)診斷意見考慮右肺上葉后段周圍型肺癌并左肺上葉轉(zhuǎn)移(圖1)，縱隔內(nèi)、左側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤可能，遂行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，術(shù)后送病理檢查。

圖1 右肺上葉后段胸膜下占位性病變 圖2 瘤細(xì)胞梭形或上皮樣，核形怪異或偏位，核仁顯著，可見巨核或多核細(xì)胞，核分裂象易見 圖3 瘤細(xì)胞EMA陽(yáng)性，LDP法 圖4 瘤細(xì)胞vimentin陽(yáng)性，LDP法

病理檢查眼觀：穿刺標(biāo)本條索樣灰白、灰紅色組織3條，長(zhǎng)0.3～0.7 cm，直徑均0.1 cm。鏡檢：異型性顯著的瘤細(xì)胞呈實(shí)性片狀浸潤(rùn)生長(zhǎng)伴壞死，瘤細(xì)胞以梭形細(xì)胞和(或)巨細(xì)胞成分為主，胞質(zhì)紅染，核形怪異或偏位，核仁顯著，可見巨核或多核細(xì)胞，核分裂象易見(約3個(gè)/10 HPF)，背景可見炎性細(xì)胞(圖2)。免疫表型：瘤細(xì)胞廣譜CK、CAM5.2、EMA(圖3)、vimentin(圖4)呈彌漫陽(yáng)性，TTF-1、Napsin A、p63、p40、Melan-A、S-100、CD56、CgA、Syn、CD45、ALK、AR和α-inhibin均呈陰性，Ki-67增殖指數(shù)約80%，p53突變型約10%陽(yáng)性。分子檢測(cè)：包括MET、PIK3CA及TP53等26個(gè)基因Panel的肺癌相關(guān)基因突變檢測(cè)(二代測(cè)序法)，顯示具有MET(圖5)、PIK3CA及TP53基因突變。

圖5 二代測(cè)序法檢測(cè)MET 7q31.2存在

病理診斷：(右肺上葉經(jīng)皮穿刺活檢)非小細(xì)胞肺癌，結(jié)合組織學(xué)形態(tài)、免疫表型及臨床病史符合原發(fā)性肺肉瘤樣癌(pulmonary sarcomatoid carcinomas, PSC)。

討論P(yáng)SC是一組伴有肉瘤樣分化的差分化非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancers, NSCLC)，占所有肺惡性腫瘤的0.1%～1.3%[1]。WHO(2004)肺腫瘤分類將其歸為肺惡性上皮細(xì)胞腫瘤，WHO(2015)肺腫瘤分類繼續(xù)沿用，包括5種亞型：多形性癌(PC)、梭形細(xì)胞癌(SCC)、巨細(xì)胞癌(GCC)、癌肉瘤(CS)、肺母細(xì)胞瘤(PB)。PSC起病隱匿，臨床表現(xiàn)不特異，發(fā)病率低，侵襲性強(qiáng)，易早期轉(zhuǎn)移，病死率高，平均生存期短，預(yù)后差。研究發(fā)現(xiàn)[1]PSC細(xì)胞株上皮性標(biāo)記CK表達(dá)逐漸減弱或丟失，而間葉性標(biāo)記vimentin表達(dá)逐漸增強(qiáng)，提示PSC為具有上皮-間葉轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)特征的“轉(zhuǎn)化性癌”。PSC雙肺均可發(fā)生，中央型及外周型均有報(bào)道，以右肺上葉外周型多見[2-3]，中老年男性占多數(shù)，發(fā)病年齡多數(shù)<80歲，本例85歲是至今報(bào)道的年齡最大患者。PSC患者雖多為重度吸煙者，但研究表明[4]有無(wú)吸煙史與生存期長(zhǎng)短相關(guān)性不大，主要影響預(yù)后因素為pTNM分期。

PSC的臨床癥狀及體征無(wú)特異性，主要與病變部位及腫塊大小有關(guān)，可表現(xiàn)為干咳、咳痰、痰中帶血、胸痛、呼吸困難、發(fā)熱等，也可體檢偶然發(fā)現(xiàn)。影像學(xué)顯示腫瘤平均直徑約6.0 cm，早期可侵犯胸膜、胸壁，并出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。多數(shù)病例肺CT平掃腫塊密度均勻、增強(qiáng)后瘤周呈不規(guī)則環(huán)狀強(qiáng)化或斑片狀強(qiáng)化，中心低強(qiáng)化區(qū)對(duì)應(yīng)病理中黏液變性、出血、壞死[2]。有報(bào)道表明[5]，PSC患者PET-CT具有更高的平均SUVmax值。大體形態(tài)邊界一般較清，常伴出血、壞死，質(zhì)軟、韌或膠樣，與其他NSCLC無(wú)法鑒別。依據(jù)組織學(xué)形態(tài)PSC包括PC、SCC、GCC、CS、PB 5種亞型，其中PC最為常見。有文獻(xiàn)[6]明確指出，PC是指在鱗狀細(xì)胞癌或腺癌中至少含有10%的梭形細(xì)胞和(或)巨細(xì)胞成分，或只含有梭形細(xì)胞或巨細(xì)胞的分化差的NSCLC；僅含梭形腫瘤細(xì)胞的癌為SCC，罕見；完全由顯著多形性和間變性的巨細(xì)胞構(gòu)成者為GCC，極其罕見。文獻(xiàn)指出[7]，約70%肺癌患者處于晚期且已發(fā)生轉(zhuǎn)移，一般僅能獲得小活檢或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，WHO(2015)肺腫瘤分類中增加了小活檢或細(xì)胞標(biāo)本的診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出PC、SCC、GCC不能通過(guò)小組織或細(xì)胞學(xué)形態(tài)明確診斷，但可通過(guò)結(jié)合免疫表型及分子檢測(cè)確診。CS是指各種NSCLC和異源性成分的肉瘤(如橫紋肌肉瘤、骨肉瘤等)構(gòu)成的混合型腫瘤，病理報(bào)告必須指出所有上皮性和肉瘤成分的組織學(xué)類型。當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌分化時(shí)，則歸為復(fù)合型小細(xì)胞或大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴肉瘤成分，其預(yù)后和治療參考神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。PB由原始胎兒型腺癌或分化成熟腺癌和原始小圓形間葉成分組成，也可有骨肉瘤、生殖細(xì)胞腫瘤甚至惡性黑色素瘤等異源性成分存在。

因PSC具有上皮及間葉雙向分化，故一般選擇上皮源性標(biāo)記如CK、EMA、CAM5.2、p40、p63、TTF-1、Napsin A以及間葉性標(biāo)記vimentin、desmin等。瘤細(xì)胞表達(dá)CK、EMA和vimentin，伴有TTF-1、Napsin A、CAM5.2表達(dá)提示具有腺癌成分，p40、p63表達(dá)提示具有鱗狀細(xì)胞癌成分。還需聯(lián)合Melan-A、CD56、CgA、Syn、CD45、ALK、AR、α-inhibin、Myogenin、CD117、CD5、Calretinin等多項(xiàng)抗體明確分化及鑒別診斷。WHO(2015)肺腫瘤分類指出含有腺癌成分的PSC所有切除標(biāo)本、小活檢及細(xì)胞學(xué)標(biāo)本需行EGFR突變和ALK基因融合檢測(cè)，用于判斷預(yù)后和選擇靶向藥物并預(yù)測(cè)治療效果[8]。PSC存在多基因異常，最常見的有EGFR、TP53、KRAS、ALK、PIK3CA和MET等，且突變負(fù)荷顯著高于非PSC的NSCLC[8]。

PSC需與以下疾病鑒別。(1)其他部位肉瘤樣癌轉(zhuǎn)移至肺：本例結(jié)合臨床病史及影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)右肺為原發(fā)灶，隨后出現(xiàn)左肺、縱隔、淋巴結(jié)及左腎上腺轉(zhuǎn)移，符合PSC。(2)肺滑膜肉瘤：一般CK染色不均一，不表達(dá)TTF-1，存在SS18-SSX基因融合或X；18易位。(3)肺內(nèi)胸腺瘤：其中A型胸腺瘤需與PB鑒別，但胸腺瘤細(xì)胞溫和，不存在幼稚的間葉成分，無(wú)明顯核仁及核分裂象，免疫組化表達(dá)CD20，也可表達(dá)廣譜CK、EMA、vimentin，p53、Ki-67低表達(dá)或不表達(dá)。(4)肺炎性肌纖維母細(xì)胞瘤：大多數(shù)發(fā)生于兒童和年輕人，免疫表型可能與PSC有交叉，但多數(shù)表達(dá)ALK，具有ALK基因重排。(5)肺梭形細(xì)胞惡性黑色素瘤：核仁顯著，可見色素沉著，表達(dá)Melan-A、S-100、HMB-45。(6)肺原發(fā)性惡性外周神經(jīng)鞘瘤：表達(dá)S-100、NSE等，不表達(dá)CK。(7)還需與原發(fā)或轉(zhuǎn)移性其他間葉性肉瘤、惡性間皮瘤等鑒別。

PSC對(duì)放、化療不敏感，早期患者手術(shù)治療是目前較有效的治療方案。但有文獻(xiàn)報(bào)道[9]，PSC手術(shù)切除5年生存率為12.6%～54.3%，近半數(shù)出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，且PSC比其它類型NSCLC具有更高侵襲性及更差的預(yù)后，可能與腫瘤抑制基因失活有關(guān)。因90%PSC存在血管侵犯，故早期易發(fā)生肺、骨、腎上腺和腦等[8]轉(zhuǎn)移。PSC常存在多基因異常，EGFR外顯子19缺失可用吉非替尼治療；ALK融合基因陽(yáng)性和MET基因突變外顯子14轉(zhuǎn)錄后缺失，應(yīng)用克唑替尼療效顯著[8]。本例為肺穿刺小活檢標(biāo)本，組織學(xué)形態(tài)以梭形細(xì)胞和(或)巨細(xì)胞成分為主，具有MET、PIK3CA及TP53突變，結(jié)合免疫表型及分子檢測(cè)符合PSC(PC亞型)，與以上相關(guān)報(bào)道相符，診斷明確。因患者年齡大且具有心臟病等基礎(chǔ)疾病不適合手術(shù)治療，目前臨床采用克唑替尼靶向治療，患者尚帶瘤存活。