多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析和應(yīng)用研究綜述

鐘雅婷，林艷梅，陳定甲，彭昱忠，曾遠(yuǎn)鵬

南寧師范大學(xué) 計(jì)算機(jī)與信息工程學(xué)院 科學(xué)計(jì)算與智能信息處理廣西高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧 530100

隨著人類基因組計(jì)劃的提出及實(shí)施，新的組學(xué)數(shù)據(jù)測(cè)序技術(shù)不斷涌現(xiàn)，如，高通量測(cè)序技術(shù)[1]，能快速地獲得高維多組學(xué)數(shù)據(jù)，為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究提供了數(shù)據(jù)來源。

早期，許多研究都是對(duì)單一組學(xué)進(jìn)行整合分析。然而，由于生物系統(tǒng)本身的復(fù)雜性，無法通過單一組學(xué)進(jìn)行完全描述。如：基因組學(xué)雖然已經(jīng)能揭示癌癥患者基因改變的情況，但并不是所有基因變異都會(huì)引起其表達(dá)及功能的改變[2]。因此，簡(jiǎn)單地研究某一層次生物分子變化，難以深入理解復(fù)雜的生物學(xué)過程，在復(fù)雜疾病中這種情況顯得尤為突出。多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析方法從此孕育而生，它有利于對(duì)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行全面深入的研究，甚至可以補(bǔ)充任何單一組學(xué)中缺失或不可靠的信息。各種因素促使了組學(xué)研究從單組學(xué)分析向多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析的方向發(fā)展。

多組學(xué)整合技術(shù)是指結(jié)合兩種或者兩種以上組學(xué)數(shù)據(jù)集，包括基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、微生物組學(xué)、影像組學(xué)等，對(duì)生物樣本進(jìn)行系統(tǒng)研究，從而探究生物系統(tǒng)中多種物質(zhì)之間相互作用。當(dāng)前，國內(nèi)外已有許多研究者探究了一些先進(jìn)有效的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法，將多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，能夠從大量而繁雜的多組學(xué)數(shù)據(jù)中找到多源數(shù)據(jù)間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，幫助人們?nèi)娴卣J(rèn)識(shí)生命系統(tǒng)，對(duì)研究生命科學(xué)問題具有重要意義。

本文綜述了近年來多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析的方法與應(yīng)用研究進(jìn)展。

1 數(shù)據(jù)整合方法的概念組織

數(shù)據(jù)整合是指通過整合不同類型和不同來源（如兩個(gè)不同的癌癥數(shù)據(jù)集）的數(shù)據(jù)，并使用語義技術(shù)將它們合并為有意義或有價(jià)值的信息。本章按數(shù)據(jù)類型和整合時(shí)機(jī)兩個(gè)角度概述數(shù)據(jù)整合方法。

1.1 按數(shù)據(jù)類型分類

按數(shù)據(jù)類型分類，可將組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法分為垂直數(shù)據(jù)整合和水平數(shù)據(jù)整合[3-4]，如圖1所示。

圖1 垂直數(shù)據(jù)整合和水平數(shù)據(jù)整合示意圖Fig.1 Schematic diagram of vertical and horizontal data integration

（1）垂直數(shù)據(jù)整合

垂直數(shù)據(jù)整合指整合同一實(shí)驗(yàn)、不同組學(xué)數(shù)據(jù)，從而關(guān)聯(lián)不同的知識(shí)。

（2）水平數(shù)據(jù)整合

水平數(shù)據(jù)整合指整合不同實(shí)驗(yàn)、同一組學(xué)數(shù)據(jù)，從而關(guān)聯(lián)不同的知識(shí)。

1.2 按整合時(shí)機(jī)分類

從技術(shù)上講，根據(jù)整合時(shí)機(jī)分類，數(shù)據(jù)整合可分為早期整合、中期整合和后期整合三種不同類型，表1為三類方法的過程步驟及優(yōu)缺點(diǎn)對(duì)比。

（1）早期整合

早期整合指先將數(shù)據(jù)集轉(zhuǎn)換為單個(gè)基于特征的表或基于圖的表示，然后采用原始或降維處理后的不同數(shù)據(jù)組合，最后輸入機(jī)器學(xué)習(xí)模型得到預(yù)測(cè)結(jié)果[5]。它的優(yōu)點(diǎn)是只要數(shù)據(jù)無冗余，都能夠考慮特征之間的相關(guān)性。缺點(diǎn)是它忽略了每種組學(xué)數(shù)據(jù)類型的獨(dú)特分布，權(quán)重需要規(guī)范化，增加了輸入數(shù)據(jù)的維度。因此，利用早期整合方法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，必須設(shè)法減輕這些問題的影響。如文獻(xiàn)[6]提出對(duì)組學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)先進(jìn)行特征選擇并降維的方法，解決該問題。

（2）中期整合

中期整合是指保留數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，并僅在分析階段合并它們，是一種通過聯(lián)合模型將其融合的算法，能夠解決數(shù)據(jù)集多樣性問題[5]。該方法的優(yōu)點(diǎn)是具有較高的性能，缺點(diǎn)是不能與現(xiàn)在的軟件一起使用，需要研發(fā)新的算法組合數(shù)據(jù)。

（3）后期整合

后期整合指先讓每個(gè)組學(xué)數(shù)據(jù)類型分別學(xué)習(xí)特征，形成多個(gè)第一級(jí)訓(xùn)練模型，然后將第一級(jí)訓(xùn)練得到的特征整合，用作分類器或回歸器的輸入[7]。它的優(yōu)點(diǎn)是每種數(shù)據(jù)類型采用單組學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化，不會(huì)增加輸入空間的維度。缺點(diǎn)是可靠性低，僅將每種組學(xué)的預(yù)測(cè)結(jié)果整合，挖掘能整合的特征開銷大。

2 多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析方法

組學(xué)數(shù)據(jù)多是異質(zhì)的，具有不同的類型和格式，因而難以整合[8-9]。探究多組學(xué)數(shù)據(jù)整合的方法，有助于研究生命科學(xué)問題，挖掘其中的重要信息。在本章中，將從計(jì)算方法角度綜述近年來基于統(tǒng)計(jì)方法、傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)等技術(shù)的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法。更進(jìn)一步的劃分方法如圖2所示。

2.1 基于統(tǒng)計(jì)方法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)

統(tǒng)計(jì)方法是早期人們對(duì)大規(guī)模的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、整合、分析后，根據(jù)其所反應(yīng)的問題給出一定結(jié)論的方法。該方法被許多領(lǐng)域廣泛地應(yīng)用，生物學(xué)領(lǐng)域也不例外。

表1 早、中、后期數(shù)據(jù)整合方法對(duì)比Table 1 Comparison of early，middle and late data integration methods

圖2 多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析方法分類Fig.2 Classification of multi-omics data integrationanalysis methods

為整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，研究者嘗試采用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行研究，取得了不錯(cuò)的成果。如，Argelaguet等人[10]提出多組學(xué)因子分析的統(tǒng)計(jì)方法（Multi-Omics Factor Analysis，MOFA），根據(jù)幾個(gè)數(shù)據(jù)矩陣在重疊的樣本集上測(cè)量多組學(xué)數(shù)據(jù)類型，由隱藏因素推斷出可解釋的低維數(shù)據(jù)表示，最終能有效地識(shí)別疾病變異的主要驅(qū)動(dòng)因素。

然而，上述方法遺漏了特征間的非線性關(guān)系，為彌補(bǔ)其不足，許多研究者提出采用最小二乘法及其擴(kuò)展提高性能。Rohart等人[11]擴(kuò)展了偏最小二乘法（Partial Least Squares，PLS）用于多組學(xué)數(shù)據(jù)特征選擇和整合分析的mixOmics R函數(shù)包，專門用于生物數(shù)據(jù)集的多元分析，以探測(cè)異構(gòu)組學(xué)數(shù)據(jù)集之間的關(guān)系。楊海濤[12]提出GA-CKPLS方法，該方法基于核偏最小二乘法（Kernel Partial Least Squares，KPLS）框架進(jìn)行融合，并使用遺傳算法（Genetic Algorithm，GA）優(yōu)化核參數(shù)和核權(quán)重，提高了整合性能，但其面對(duì)大規(guī)模數(shù)據(jù)時(shí)，計(jì)算速度慢。Rantalainen等人[13]基于正交偏最小二乘法（Orthogonal Projection to Latent Structure，OPLS）提出整合代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的矩陣方法，發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)和代謝物之間存在多種相關(guān)性，它的優(yōu)點(diǎn)是能挖掘被忽略的因素，缺點(diǎn)是不能提供安全可靠的檢測(cè)結(jié)果。

除了最小二乘法這種統(tǒng)計(jì)方法外，還有許多的統(tǒng)計(jì)方法也被用于多組學(xué)數(shù)據(jù)整合，如計(jì)算相似度矩陣、核函數(shù)等人方法。李啟雄[14]提出MV-SSNMTF（Multi-View Simultaneous Symmetric Non-Negative Matrix Tri-Factorization）算法，該方法采用不同的相似性度量方法生成多個(gè)相似度矩陣，然后將其分解為子矩陣，最后融合不同的公共子矩陣以獲得相似性連接圖，并使用圖切割算法從中準(zhǔn)確地識(shí)別出子類型。其不足之處在于過度壓縮信息，且隨機(jī)性導(dǎo)致每次結(jié)果不一致。Zhang等人[15]提出線性鄰域正則化的稀疏特征學(xué)習(xí)集成方法（SFLLN）。該方法先通過稀疏特征學(xué)習(xí)將不同特征空間中藥物的組學(xué)數(shù)據(jù)映射到共同的交互空間中，然后，引入線性鄰域正則化來描述藥物間的相互作用，其優(yōu)點(diǎn)是具有較高的精度，缺點(diǎn)是調(diào)參耗時(shí)長，這就說明了算法仍需改進(jìn)。Li等人[16]提出自適應(yīng)套索的多核懲罰線性混合模型（MKpLMM），不僅可以從組學(xué)數(shù)據(jù)的每一層獲取預(yù)測(cè)效果，還可以通過多個(gè)核函數(shù)來獲取組學(xué)數(shù)據(jù)的交互作用，預(yù)測(cè)多層組學(xué)數(shù)據(jù)復(fù)雜性。其優(yōu)點(diǎn)是可容納各種類型的數(shù)據(jù)，有助于提高預(yù)測(cè)精度，尤其是同時(shí)應(yīng)用于藥物和ANDI數(shù)據(jù)集時(shí)，MKpLMM比其他方法的效果更好。將上述基于統(tǒng)計(jì)方法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)的原理、優(yōu)勢(shì)、局限性和適用場(chǎng)景整理成表2所示。

表2 基于統(tǒng)計(jì)方法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)比Table 2 Integration of multi-omics data comparison based on statistical methods

綜上所述，基于統(tǒng)計(jì)方法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)在一定程度上比單一組學(xué)數(shù)據(jù)研究的準(zhǔn)確率和分類精度高，有助于挖掘影響生命問題的因素。

然而，不同的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在一定的影響，如穩(wěn)定性差、計(jì)算速度慢、抗壓能力差、可靠性低等問題。除此之外，受計(jì)算資源的限制，統(tǒng)計(jì)方法往往處理的是中小規(guī)模的數(shù)據(jù)集，在大型任務(wù)的處理過程中仍然需要人為地對(duì)特征進(jìn)行處理。

因此，為解決統(tǒng)計(jì)方法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)的不足，一些研究者開始探討將傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法應(yīng)用于多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合。

2.2 基于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法

機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能領(lǐng)域的一個(gè)重要組成部分，為生物信息學(xué)領(lǐng)域研究生命現(xiàn)象和規(guī)律提供了技術(shù)支持。本節(jié)將從聚類算法、隨機(jī)森林算法、其他機(jī)器學(xué)習(xí)方法等角度綜述基于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法。

2.2.1 基于聚類算法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)

聚類算法（Cluster）的核心是對(duì)一堆觀測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行劃分，使簇內(nèi)的數(shù)據(jù)彼此相似，而簇間數(shù)據(jù)的相似度盡可能小。對(duì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析，從中發(fā)現(xiàn)規(guī)律，在疾病分型、精準(zhǔn)醫(yī)療、藥物研究等方面具有十分重要的意義。

一些研究者通過K均值聚類（K-means）及其變種算法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)取得了不錯(cuò)的成果。如，張旭等人[17]采用基因芯片顯著性分析算法（SAM）和K-means等方法分析了兩組與結(jié)核病相關(guān)的組學(xué)數(shù)據(jù)，其核心是先選擇同簇內(nèi)最相似的基因，再分組比較，最終選出了典型的結(jié)核病的14個(gè)候選易感基因，從而縮短了研究結(jié)核病的時(shí)間開銷，降低成本。沈思鵬[18]研究出一種無監(jiān)督類別多組學(xué)整合預(yù)測(cè)模型的算法（Random Partition Fusion Based onK-Means，RPFKM），能夠預(yù)測(cè)腫瘤患者的生存結(jié)果。該方法分為兩個(gè)步驟：第一，隨機(jī)抽取變量進(jìn)行K-means聚類，計(jì)算相似度矩陣；第二，進(jìn)行相似性矩陣整合。它的優(yōu)點(diǎn)在于整體的分類效果比其他聚類效果好，但其預(yù)測(cè)能力有限，只能對(duì)微觀分子生物多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，無法將臨床特征，外界環(huán)境等因素考慮進(jìn)去。

聚類方法多種多樣，部分研究者將聚類算法與其他的一些算法融合，效果顯著。如，Nicora等人[19]綜述了兩種聚類方法，分別為基于鄰域的多組學(xué)聚類（Neighborhood based multi-omics clustering，Nemo）和親和網(wǎng)絡(luò)融合算法（Affinity Network Fusion，ANF）。Nemo是通過徑向基函數(shù)核計(jì)算每個(gè)組學(xué)間的相似性矩陣，對(duì)得到的平均相似度矩陣進(jìn)行譜聚類。ANF則是將圖聚類應(yīng)用于包含多個(gè)視圖信息的親和矩陣，對(duì)于每個(gè)組元，經(jīng)過特征選擇后計(jì)算距離。這兩種方法都能在多個(gè)TCGA癌癥數(shù)據(jù)集檢測(cè)出癌癥亞型，聚類性能優(yōu)于其在單組學(xué)中的應(yīng)用。

此外，王星等人[20]通過基于基因網(wǎng)絡(luò)正則化的雙聚類算法（Network Regularized Bi-Clustering algorithm，NetRBC），利用基因間的相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建正則化項(xiàng)約束，指導(dǎo)基因簇進(jìn)行矩陣分解，有效提升了預(yù)測(cè)癌癥亞型聚類精度。但癌癥的生長發(fā)育受多方面因素的影響，僅利用不同實(shí)驗(yàn)間的基因組數(shù)據(jù)整合難以對(duì)癌癥的高度異質(zhì)性進(jìn)行全面的了解。

綜上所述，基于聚類算法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)可取的主要因素有以下四個(gè)：第一，可以降低實(shí)驗(yàn)噪聲和生物噪聲對(duì)數(shù)據(jù)的影響，降低時(shí)間和成本開銷；第二，能有效提升組學(xué)整合預(yù)后結(jié)果的準(zhǔn)確性和分類精度，揭示不同的細(xì)胞方面，如，在基因組和表觀基因組水平上的影響；第三，在相同的分子方面，每個(gè)組可以包含其他組學(xué)沒有的數(shù)據(jù)，如，突變和拷貝數(shù)；第四，組學(xué)可以代表來自不同生物體水平的數(shù)據(jù)，如，基因表達(dá)和微生物組組成。其不足之處在于無法全面考慮外界因素的影響，可靠性有待提高。因此，基于聚類算法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)也在不斷深入研究。

2.2.2 基于隨機(jī)森林算法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)

隨機(jī)森林算法（Random Forest，RF）首先基于bootstrap方法有放回地抽取樣本，然后基于決策樹信息增益等人指標(biāo)用每個(gè)bootstrap樣本生成樹，并整合多棵樹的預(yù)測(cè)信息，通過投票得出最終的預(yù)測(cè)結(jié)果[21]。

隨機(jī)森林算法被廣泛應(yīng)用于高維組學(xué)數(shù)據(jù)整合中[22-24]。如何進(jìn)行整合預(yù)測(cè)，以下研究者給出了不同的思路。齊惠穎等人[25]提出一種整合四種組學(xué)數(shù)據(jù)的隨機(jī)森林乳腺癌生存預(yù)測(cè)方法，該方法先用PLS對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化和特征降維處理，之后放入RF預(yù)測(cè)得到預(yù)測(cè)結(jié)果，能有效地提高預(yù)測(cè)性能，但在噪音較大的分類或者回歸問題上會(huì)出現(xiàn)過擬合的情況。Roman等人[26]比較了五種隨機(jī)森林算法，得出塊森林（block forest）方法在組學(xué)整合上的效果更好。該方法核心是向標(biāo)準(zhǔn)的RF中添加了一個(gè)額外化組件“塊選擇”，其優(yōu)點(diǎn)是解決了塊直接重疊預(yù)測(cè)信息的問題，還考慮了所有臨床協(xié)變量，從而提高了性能。Acharjee等人[27]采用隨機(jī)森林回歸法，整合轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)馬鈴薯4個(gè)品質(zhì)性狀進(jìn)行預(yù)測(cè)，從而找到與表型性狀相關(guān)的遺傳和代謝途徑，但其不能在缺乏有關(guān)所調(diào)查性狀的基因、代謝物或蛋白質(zhì)的先驗(yàn)知識(shí)的情況下進(jìn)行驗(yàn)證。Li等人[28]利用隨機(jī)森林特征方法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，以識(shí)別調(diào)控因子檢測(cè)基因表達(dá)，構(gòu)建全基因組基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。通過計(jì)算關(guān)鍵候選基因的異?；蚣g的相似性作為距離度量，采用基于密度的聚類算法得到包含20個(gè)基因的癌癥相關(guān)基因模塊。該方法的優(yōu)點(diǎn)能有效地區(qū)分高危和低危人群。缺點(diǎn)是對(duì)于小樣本數(shù)據(jù)集不適用，且研究都集中在靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)上，沒有考慮時(shí)間維度。

在針對(duì)分類問題時(shí)，隨機(jī)森林算法與其他算法融合能夠提高模型的性能。Mohammed等人[29]提出結(jié)合RF和SVM，對(duì)不同組織類型的正常和癌癥樣本進(jìn)行分類，該方法靈敏度和特異性超過現(xiàn)有的生物標(biāo)記來識(shí)別潛在的癌癥生物標(biāo)記，準(zhǔn)確率高達(dá)97.89%。Xu等人[30]提出一種新的分層集成深度靈活神經(jīng)森林框架HIDFNForest，該方法先采用堆疊自編碼器（Stacked Autoencoder，SAE）學(xué)習(xí)組學(xué)數(shù)據(jù)的復(fù)雜表示，再將其用于DFNForest模型將患者的癌癥亞型分類。該方法不僅能夠?qū)⒔M學(xué)數(shù)據(jù)獨(dú)立，且其采用的SAE比傳統(tǒng)的PCA、NMF的降維效果更好，提高了模型的分類性能。

綜上所述，隨機(jī)森林算法能有效地對(duì)多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，但可能存在過擬合、缺乏數(shù)據(jù)造成無法驗(yàn)證、生存期數(shù)據(jù)變化等多種因素影響預(yù)測(cè)性能的問題。

2.2.3 基于其他機(jī)器學(xué)習(xí)方法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)

通過前面兩類機(jī)器學(xué)習(xí)算法的研究發(fā)現(xiàn)，由于組學(xué)數(shù)據(jù)規(guī)模大、多樣性等特點(diǎn)，單一算法對(duì)數(shù)據(jù)整合的效果不如多種算法融合的性能好。因而，一些研究者開始探究如何將機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的其他方法進(jìn)行融合，提高數(shù)據(jù)整合分析的性能。

Gerdes等人[31]開發(fā)了一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的藥物排序方法（Drug Ranking Using ML，DRUML），該方法能將蛋白質(zhì)組學(xué)和磷蛋白組學(xué)特征的組合，得出降低癌細(xì)胞增殖方面療效的生成藥物排名列表。它不必與參考樣本比較，就可以在癌細(xì)胞群體中預(yù)測(cè)藥物排名，且其使用內(nèi)部歸一化藥物反應(yīng)的距離度量、降維等方式減少噪聲，增加了預(yù)測(cè)模型的穩(wěn)健性。

Hasan等人[32]提出一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的新型藥物-靶點(diǎn)相互作用預(yù)測(cè)模型（Prediction of Drug-Target Interactions，PreDTIS），該模型首先將組學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合，然后用欠采樣技術(shù)解決藥靶數(shù)據(jù)集高度不平衡的問題；其次，用改良的增量特征選擇算法選擇最優(yōu)特征，去除噪聲和冗余特征，提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性；最后，用LightGBM分類器預(yù)測(cè)藥靶相互作用。結(jié)果表明，該方法顯著優(yōu)于其他現(xiàn)有方法。

王昕[33]提出一種基于極限學(xué)習(xí)機(jī)的癌癥質(zhì)譜分類方法（Extreme Learning Machine，ELM）和一種基于粒子群算法結(jié)合極限學(xué)習(xí)機(jī)方法（Particle Swarm Optimization-Extreme Learning Machine，PSO-ELM），以代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)學(xué)組學(xué)為數(shù)據(jù)，分別進(jìn)行癌癥分類和提取高維質(zhì)譜數(shù)據(jù)特征的實(shí)驗(yàn)。兩者的共同優(yōu)點(diǎn)是準(zhǔn)確率高，誤診率低，分類效果及可行性好。前者的缺點(diǎn)是固定參數(shù)忽略對(duì)算法本身的研究，后者則引入PSO解決了這一不足。

李明達(dá)等人[34]提出一種中級(jí)融合分類方法，該方法先引入PLS分別對(duì)各種組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行降維，然后利用支持向量機(jī)（Support Vector Machine，SVM）對(duì)融合后的數(shù)據(jù)進(jìn)行分類。該方法優(yōu)點(diǎn)是能有效降低數(shù)據(jù)維度，且分類準(zhǔn)確率能有效提高，缺點(diǎn)是可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)量少，普遍適用性有待提高。

Gui等人[35]結(jié)合了多組學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合的分析，研究了腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）缺氧與免疫的相互作用。首先，使用t-SNE和ssGSEA研究三種亞型在遺傳和表觀特征的缺氧免疫差異，隨后基于LASSO和Cox構(gòu)建預(yù)后模型。該模型的預(yù)后性能好并能預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)，準(zhǔn)確性較高，但實(shí)驗(yàn)僅僅是建立在TCGA數(shù)據(jù)集上，覆蓋的數(shù)據(jù)集不全面。

Malik等人[36]提出基于多組學(xué)整合的肺腺癌生存預(yù)測(cè)模型。首先，用鄰域成分分析方法（Neighborhood Component Analysis，NCA）對(duì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行特征選擇，選擇最佳特征組合，并將其整合輸入到SVM、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模式識(shí)別器、RUSBoost算法構(gòu)建生存預(yù)測(cè)模型。該方法可以有效地將肺腺癌患者劃分為兩個(gè)生存類別，準(zhǔn)確率達(dá)92.9%，但其訓(xùn)練和驗(yàn)證集的樣本較少，限制了預(yù)測(cè)能力。

Yuan等人[37]提出一種新的ML方法（LncRNA-Gene-Disease association networks，LGDLDA）。該方法首先計(jì)算lncRNA、基因和疾病的相似度矩陣，利用非線性特征學(xué)習(xí)將鄰域信息整合到相似矩陣中；然后，使用嵌入節(jié)點(diǎn)表示來逼近觀測(cè)矩陣；最后，對(duì)候選lncRNA-疾病對(duì)進(jìn)行排序，選擇潛在的疾病相關(guān)lncRNA。它的優(yōu)點(diǎn)是穩(wěn)定性比較高，能有效預(yù)測(cè)潛在的癌癥相關(guān)lncRNA，缺點(diǎn)是數(shù)據(jù)集小，易過擬合。

Wang等人[38]提出一個(gè)DeepDRK框架，它首先將癌癥組學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)為相似性矩陣，然后利用化合物的化學(xué)特征和藥靶相互作用分別計(jì)算兩個(gè)抗癌藥物的相似矩陣，形成抗癌藥物的整合表示，最后構(gòu)建一個(gè)二分圖標(biāo)記癌細(xì)胞和抗癌藥物之間的關(guān)系。其優(yōu)點(diǎn)是準(zhǔn)確性和魯棒性比SVM和RF高，缺點(diǎn)是藥物數(shù)據(jù)集小限制了性能提升。

通過對(duì)上述幾種機(jī)器學(xué)習(xí)方法的總結(jié)，可以發(fā)現(xiàn)，利用多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法融合，能提高多組學(xué)數(shù)據(jù)整合的性能。上述幾種方法的共同優(yōu)點(diǎn)在于分類準(zhǔn)確率得到提高，能夠減少噪聲對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響，解決數(shù)據(jù)高度不平衡問題，增加了模型預(yù)測(cè)的穩(wěn)健性。缺點(diǎn)是數(shù)據(jù)集少且易過擬合、普遍適用性較低。

2.2.4 小結(jié)

綜上所述，聚類算法、隨機(jī)森林算法以及其他機(jī)器學(xué)習(xí)方法為多組學(xué)數(shù)據(jù)整合提供了廣泛的技術(shù)支持，上述基于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法的原理、優(yōu)勢(shì)、局限性和適用場(chǎng)景如表3所示。

簡(jiǎn)而言之，這些機(jī)器學(xué)習(xí)方法的共同優(yōu)點(diǎn)是具有較高的準(zhǔn)確率。缺點(diǎn)分別為，隨機(jī)森林算法是在某些噪音較大的分類器或回歸問題上過擬合；聚類算法的缺點(diǎn)則是對(duì)孤立點(diǎn)比較敏感，結(jié)果不穩(wěn)定；其他方法存在參數(shù)固定不能進(jìn)一步提高準(zhǔn)確率，數(shù)據(jù)樣本小限制了預(yù)測(cè)能力等問題。為彌補(bǔ)機(jī)器學(xué)習(xí)方法的局限，提升性能，一些研究者將深度學(xué)習(xí)方法應(yīng)用于多組學(xué)數(shù)據(jù)整合。

表3 基于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法對(duì)比Table 3 Comparison of multi-omics data integration methods based on traditional machine learning

2.3 基于深度學(xué)習(xí)的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法

深度學(xué)習(xí)（Deep Learning，DL）是一種使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的新興機(jī)器學(xué)習(xí)方法，迄今在各領(lǐng)域引發(fā)了突破性的變革。其采用的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是具有多層隱藏層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中每一層進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，逐層進(jìn)行特征學(xué)習(xí)，使神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠?qū)W習(xí)到深層抽象的特征數(shù)據(jù)。

常用的深度網(wǎng)絡(luò)模型有深度前饋網(wǎng)絡(luò)（Deep Feedforward Network，DFN）、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Convolutional Neural Networks，CNN）、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Recurrent Neural Network，RNN）、自編碼器（AutoEncoder，AE）和圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Graph Neural Networks，GNN）及其變體等[39]。近年來，深度學(xué)習(xí)在多組學(xué)整合分析領(lǐng)域取得了成果，吸引了大量研究者對(duì)此進(jìn)行研究[40]。本節(jié)將從深度前饋網(wǎng)絡(luò)、自編碼器、圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等角度綜述基于深度學(xué)習(xí)的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法。

2.3.1 基于深度前饋網(wǎng)絡(luò)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)

深度前饋網(wǎng)絡(luò)是最具代表的深度學(xué)習(xí)模型。它定義了映射y=f(x;θ)，指信息流從輸入x，經(jīng)過中間計(jì)算f(x;θ)后得到輸出y，整個(gè)過程中不存在從輸出到輸入的反向連接。

近年來，許多研究者將深度前饋網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析取得很好的效果。

Deng等人[41]提出一個(gè)多模態(tài)深度學(xué)習(xí)框架DDIMDL，將藥物的多種組學(xué)特征放入到DFN中訓(xùn)練，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DDIMDL模型能有效預(yù)測(cè)藥物交互事件，尋找潛在有效的藥物。但對(duì)于某些事件，存在交互次數(shù)不夠?qū)е逻^擬合問題，這也說明了未來可通過擴(kuò)充數(shù)據(jù)集、增加交互次數(shù)解決該問題。

一些學(xué)者利用深度前饋網(wǎng)絡(luò)從兩種或多種數(shù)據(jù)集找出相應(yīng)的特征，并融合進(jìn)行統(tǒng)一表示，獲得了比較好的分類預(yù)測(cè)效果。如，Hossein等人[42]提出了集成多組學(xué)數(shù)據(jù)的方法MOLI（Multi-Omics Late Integration method）。該方法先將多個(gè)前饋編碼子網(wǎng)絡(luò)與每個(gè)組學(xué)數(shù)據(jù)相對(duì)應(yīng)，將其編碼到一個(gè)特征空間后串聯(lián)進(jìn)行整合，最后將其作為分類子網(wǎng)絡(luò)的輸入以預(yù)測(cè)藥物的反應(yīng)。其優(yōu)于單組學(xué)預(yù)測(cè)性能，且可減少過擬合和數(shù)據(jù)分布不平衡問題，不足之處在于沒有考慮或比較基線中不同組學(xué)數(shù)據(jù)類型的基因之間的相互作用。

上述的方法是通過一個(gè)模型得到特征后融合，以下則是不同的模型得出的特征融合。如，Malik等人[43]提出后期綜合深度前饋網(wǎng)絡(luò)多組學(xué)框架來構(gòu)建乳腺癌患者生存和藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)模型，先用NCA從多組學(xué)數(shù)據(jù)集中選擇相關(guān)特征，然后分別放入DFN與K-means進(jìn)行分類，結(jié)果顯示，該模型能有效地將患者分為兩類，并且可以避免過擬合。

除了上述兩種融合方法外，還可以采取先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理的方法，將其整理為同類型的輸入。如，Zhao等人[44]提出DeepOmix方法，該方法集成了不同組學(xué)數(shù)據(jù)作為輸入基因?qū)樱驅(qū)庸?jié)點(diǎn)根據(jù)輸入定義的路徑或功能模塊的先驗(yàn)信息與功能層連接，最終能夠?qū)颖痉譃楦唢L(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)兩組。其優(yōu)點(diǎn)是能夠解決高維度的問題，且可解釋性、穩(wěn)定性、魯棒性較高。

此外，Huang等人[45]利用2型糖尿病多組學(xué)數(shù)據(jù)，闡明胰島素抵抗與多組學(xué)特征之間的關(guān)系，并開發(fā)了基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)解釋算法，以解釋微生物組特征對(duì)胰島素分類的影響，且利用集成分類器和DFN分類器驗(yàn)證了降維特征的合理性。

通過深度前饋網(wǎng)絡(luò)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，能更好地挖掘影響生命問題的潛在因素，防止?jié)撛诘闹匾畔G失，有效地提高了準(zhǔn)確率。其缺點(diǎn)是數(shù)據(jù)集不平衡會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

受上述研究者的啟發(fā)，可以通過數(shù)據(jù)集擴(kuò)充等技術(shù)避免過擬合，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理或者采取不同的方式對(duì)模型融合，從而提高數(shù)據(jù)整合的性能。

2.3.2 基于自編碼器整合多組學(xué)數(shù)據(jù)

自編碼器（AE）是一種數(shù)據(jù)壓縮算法，通過訓(xùn)練后能將輸入復(fù)制到輸出，主要是便于數(shù)據(jù)去噪和降維。自編碼器分為兩個(gè)組件：第一個(gè)組件是編碼（encoder），一般是多層網(wǎng)絡(luò)，將輸入的數(shù)據(jù)壓縮成一個(gè)向量，從而降低維度；第二個(gè)組件是解碼（decoder），主要是重建與原始輸入一樣的數(shù)據(jù)，以達(dá)到壓縮還原的作用。它在深度學(xué)習(xí)發(fā)展的過程中也出現(xiàn)了很多變體，如，去噪自編碼器（DAE）、變分自編碼器（VAE）、去耦變分自編碼器（DVEA）等。

由前所述可知，多組學(xué)數(shù)據(jù)具有高維、量大、有噪聲等特點(diǎn)，通過自編碼器后輸出數(shù)據(jù)維度一般遠(yuǎn)小于輸入數(shù)據(jù)維度，適合解決高維數(shù)據(jù)的整合問題，減輕了高維度數(shù)據(jù)對(duì)模型的壓力。因此，一些學(xué)者研究利用自編碼器對(duì)多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合。如，Kumardeep等人[46]利用AE整合肝癌患者的多組學(xué)數(shù)據(jù)，然后使用方差分析（Analysis of Variance，ANOVA）特征選擇方法來識(shí)別生物標(biāo)志物，最后基于SVM構(gòu)建了肺癌亞型預(yù)測(cè)模型，能夠劃分具有生存期敏感的肝癌亞型。該方法在文獻(xiàn)[47]得到驗(yàn)證，能夠劃分高低風(fēng)險(xiǎn)兩類患者，比傳統(tǒng)的方法更有效。

Yang等人[48]提出一種基于多模態(tài)深度自編碼器的藥物表示方法DDI-MDAE（Multi-modal Deep Auto-Encoders Based Drug Representation Learning Method），該方法可以同時(shí)學(xué)習(xí)具有多種藥物組學(xué)特征的統(tǒng)一表示，然后用4個(gè)算子表示藥物-藥物對(duì)，并采用隨機(jī)森林分類器訓(xùn)練模型來預(yù)測(cè)藥物相互作用。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于可對(duì)大規(guī)模的、有噪聲的、稀疏的、特征不完整的藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)，準(zhǔn)確率較高。這表明將網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浜驼Z義信息結(jié)合起來用于藥物表示可能會(huì)提高預(yù)測(cè)性能。

曹業(yè)偉等人[49]提出一種基于深度自編碼器的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法DAEMI（Deep Autoencoder for Multiomics Integration，DAEMI），該方法先將三種組學(xué)數(shù)據(jù)直接拼接作為輸入，然后從瓶頸層提取所需的壓縮特征，學(xué)習(xí)多組學(xué)數(shù)據(jù)的特征表示。最后，使用K均值算法對(duì)新特征樣本進(jìn)行聚類，得到了不同癌癥亞型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，它在不同癌癥數(shù)據(jù)集上表現(xiàn)更可靠，抗噪能力強(qiáng)，聚類有效性和穩(wěn)定性優(yōu)于現(xiàn)有方法，但目前不適用于高維度小樣本數(shù)據(jù)集。

Park等人[50]提出三重?fù)p失進(jìn)行監(jiān)督特征提取學(xué)習(xí)方法Super.FELT（Supervised Feature Extraction Learning using Triplet loss），該方法首先基于肘方法的方差閾值和三重?fù)p失函數(shù)監(jiān)督編碼器分別進(jìn)行特征選擇和特征編碼，然后將結(jié)果輸入分類器進(jìn)行整合，最后訓(xùn)練一個(gè)損失函數(shù)為二進(jìn)制交叉熵函數(shù)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類器，用于藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)。其優(yōu)點(diǎn)是采用的特征選擇方法提高了性能，即使沒有給定藥物的體內(nèi)數(shù)據(jù)集，也能用于預(yù)測(cè)患者的藥物反應(yīng)。

Chai等人[51]提出DCAP框架整合癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的多組學(xué)數(shù)據(jù)，以更準(zhǔn)確估計(jì)癌癥預(yù)后。該方法核心是將高維的組學(xué)特征輸入到DAE網(wǎng)絡(luò)中獲得代表性的特征，并將其放入Cox模型估計(jì)患者的風(fēng)險(xiǎn)，XGboos模型擬合估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)，最后確定與癌癥高度相關(guān)的預(yù)后標(biāo)記。該方法的優(yōu)點(diǎn)是預(yù)測(cè)精度比以前的方法提高了6.5%，缺點(diǎn)是忽略了腫瘤純度和臨床因素等會(huì)影響預(yù)測(cè)的精度。

Chung等人[52]基于長短期記憶的變分自編碼器（Long Short-Term Memory Based Variational Auto-Encoder，LSTM-VAE）對(duì)時(shí)間序列數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練；然后利用LSTM-VAE提取的低維嵌入進(jìn)行聚類；最后，將深度卷積嵌入聚類（Deep Convolutional Embedded Clustering，DCEC）應(yīng)用于時(shí)間趨勢(shì)圖像，對(duì)圖像重建和聚類分配進(jìn)行聯(lián)合優(yōu)化。其缺點(diǎn)是本實(shí)驗(yàn)中采用的多元組數(shù)據(jù)不平衡，在一定程度上影響了性能，這也說明了未來可以從解決數(shù)據(jù)不平衡這一角度提高預(yù)測(cè)精度。

Ma等人[53]提出了一種基于網(wǎng)絡(luò)約束的多視角因子分解自編碼器方法（Multi-view factorization Auto-Encoder，MAE），該方法由多個(gè)分解AE組成，并提供了一種將圖形約束集成到模型中的自然方法，可以有效地整合分子相互作用網(wǎng)絡(luò)與多組學(xué)數(shù)據(jù)，該模型泛化能力好，能解決高維特征小樣本的過擬合問題。

Zhang等人[54]采用AE來集成多組學(xué)數(shù)據(jù)，并將其與K-means聚類相結(jié)合，能區(qū)分超高危亞群和高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤，該分類方法優(yōu)于主成分分析（PCA）與iCluster聚類法，對(duì)高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的綜合分類可以幫助臨床醫(yī)生制定個(gè)性化的治療方案。

另外，自編碼器還可以隨機(jī)生成與訓(xùn)練數(shù)據(jù)類似的數(shù)據(jù)，常被稱作生成模型（Generative Model，GM），有助于生成打標(biāo)簽的數(shù)據(jù)，提高實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確率。如，Jia等人[55]利用變分自編碼器（Variational AutoEncoder，VAE）生成大于1 000細(xì)胞系中的基因表達(dá)譜，并基于表達(dá)譜的隱向量訓(xùn)練了藥物反應(yīng)的預(yù)測(cè)模型，挖掘出33種腫瘤類型中與藥物反應(yīng)相關(guān)的分子特征，能解決癌癥樣品中藥物反應(yīng)譜的新特征遺漏和過擬合問題。具有穩(wěn)健性和準(zhǔn)確性高等優(yōu)點(diǎn)，其缺點(diǎn)是該模型對(duì)于一些藥物，無法提高預(yù)測(cè)精度，找出潛在的混雜因素。

綜上所述，基于自編碼器整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，能解決高維度、稀疏數(shù)據(jù)、過擬合的問題，能更好地提高模型的效率、預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率和穩(wěn)健性。這也說明了未來可將重心放在深度學(xué)習(xí)自編碼器方法解決多組學(xué)整合的問題上。

2.3.3 基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)

傳統(tǒng)的深度學(xué)習(xí)方法被應(yīng)用在提取歐氏空間數(shù)據(jù)的特征方面取得了巨大的成功，但在許多實(shí)際應(yīng)用場(chǎng)景中的數(shù)據(jù)都是從非歐式空間生成的，傳統(tǒng)的深度學(xué)習(xí)方法在處理非歐式空間數(shù)據(jù)上的表現(xiàn)難以使人滿意，于是圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)運(yùn)而生。部分研究者也探索用能夠處理非歐式空間的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行多組學(xué)數(shù)據(jù)分析。如，高創(chuàng)等人[56]提出一種基于圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Graph Convolutional Network，GCN）的藥物靶標(biāo)作用關(guān)系預(yù)測(cè)方法，該方法首先構(gòu)造一個(gè)結(jié)合多種藥靶相關(guān)信息的異質(zhì)信息網(wǎng)絡(luò)，然后采用GCN在此異質(zhì)信息網(wǎng)絡(luò)上學(xué)習(xí)，得到能精確表達(dá)每個(gè)節(jié)點(diǎn)拓?fù)涮卣骷班従犹卣餍畔⒌牡途S向量表征，最后利用這些向量信息通過向量空間投影預(yù)測(cè)節(jié)點(diǎn)間概率的評(píng)分。該方法的優(yōu)點(diǎn)是能解決樣本不平衡的問題，能挖掘未知藥靶關(guān)系。

Wang等人[57]提出了多組學(xué)圖卷積網(wǎng)絡(luò)（Multi-Omics Graph cOnvolutional NETworks，MOGONET）整合方法，用于生物醫(yī)學(xué)分類。該方法可概括為三個(gè)部分：首先是對(duì)每種組學(xué)數(shù)據(jù)類型進(jìn)行預(yù)處理和特征選擇，然后通過GCN進(jìn)行特定組學(xué)學(xué)習(xí)，最后通過VCDN進(jìn)行多組學(xué)集成。它的優(yōu)點(diǎn)是加入的VCDN模型可以更好地對(duì)數(shù)據(jù)分類，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果也具有良好的可解釋性。

Althubaiti等人[58]開發(fā)了一個(gè)用于多組學(xué)癌癥分析的框架DeepMOCCA，該框架由圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和圖注意力機(jī)制構(gòu)成，能夠預(yù)測(cè)33種癌癥類型的樣本的生存時(shí)間，優(yōu)于大多數(shù)現(xiàn)有的方法，且注意力機(jī)制能夠用于識(shí)別患者中的驅(qū)動(dòng)因素和預(yù)后標(biāo)記，其不足在于缺乏許多癌癥的準(zhǔn)確預(yù)后標(biāo)記。

當(dāng)然，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)除了能夠解決非歐式空間的問題外，還能通過保留圖的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和節(jié)點(diǎn)內(nèi)容信息，將圖中頂點(diǎn)表示為低維向量，以便于使用簡(jiǎn)單算法進(jìn)行處理。受此啟發(fā)，Wang等人[59]提出一種基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)（Integrating Genomic Data and Clinical Data by Graph Convolutional Network，GCGCN）的融合多基因組數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)的癌癥生存預(yù)測(cè)方法，該方法利用相似性網(wǎng)絡(luò)融合算法（SNF）和最小冗余最大相關(guān)算法分別對(duì)組學(xué)數(shù)據(jù)融合，進(jìn)行特征選擇操作，生成樣本相似矩陣和樣本特征矩陣，然后放入到GCGCN訓(xùn)練。它的優(yōu)點(diǎn)是準(zhǔn)確率高，分類效果好，能考慮特征相關(guān)性，缺點(diǎn)是可用樣本少，適用性不夠強(qiáng)。

綜上所述，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的每個(gè)數(shù)據(jù)樣本（節(jié)點(diǎn)）都會(huì)有邊與圖中其他實(shí)數(shù)據(jù)樣本（節(jié)點(diǎn)）相關(guān)，這些信息可用于捕獲多組學(xué)樣本之間的相互依賴關(guān)系，具有很好的適應(yīng)性和可解釋性。因而，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)適于多組學(xué)數(shù)據(jù)整合。

2.3.4 小結(jié)

深度學(xué)習(xí)中的方法為組學(xué)整合研究提供了新思路，它的優(yōu)點(diǎn)是在特征學(xué)習(xí)方面性能較高，能有效避免分割和手工設(shè)計(jì)特征提取給模型帶來的誤差。但是，也存在了一些缺點(diǎn)，如，因數(shù)據(jù)高維、訓(xùn)練數(shù)據(jù)集小、交互次數(shù)不夠，不同事件數(shù)據(jù)集數(shù)量不平衡及大量噪聲導(dǎo)致過擬合問題，數(shù)據(jù)異質(zhì)性、特異性導(dǎo)致預(yù)測(cè)精度無法提高的問題。

為解決以上的不足，文獻(xiàn)[56]在數(shù)據(jù)集的所有樣本中，將某一特征的值從最小值到最大值進(jìn)行替換，而其他特征保持不變，重復(fù)這個(gè)過程，直到考慮每個(gè)樣本的所有特征，從而解決特定特征對(duì)結(jié)果的造成的影響。文獻(xiàn)[60]提出前饋網(wǎng)絡(luò)和自動(dòng)編碼器采用了dropout，batch歸一化，將每組組學(xué)數(shù)據(jù)獨(dú)立地放入三個(gè)自動(dòng)編碼器獨(dú)立訓(xùn)練以使輸入和輸出的差異最小，從而避免過擬合。

當(dāng)前，基于自編碼器和深度前饋網(wǎng)絡(luò)在多組學(xué)整合方面的研究成果較多，而圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在多組學(xué)整合方面的研究成果還較少，這也提供了新的研究方向，未來可以探究如何用其他的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法提高多組學(xué)數(shù)據(jù)整合的性能。上述基于深度學(xué)習(xí)的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法的原理、優(yōu)勢(shì)、局限性和適用場(chǎng)景如表4所示。

2.4 多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析方法小節(jié)

近年來，探究多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析方法較為火熱。本節(jié)基于統(tǒng)計(jì)方法、傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)等技術(shù)對(duì)多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法進(jìn)行了簡(jiǎn)單的梳理和概述，并總結(jié)了每種方法的優(yōu)勢(shì)以及局限性。總而言之，這三類方法各有側(cè)重點(diǎn)。通過分析，將這三種不同類型多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法的優(yōu)勢(shì)、局限性整理成表5所示。

3 多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析的應(yīng)用

3.1 醫(yī)學(xué)領(lǐng)域

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究中，多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析應(yīng)用十分廣泛。它為精準(zhǔn)醫(yī)療與醫(yī)藥研發(fā)提供了有效的途徑，能獲取更全面的相關(guān)信息，彌補(bǔ)單組學(xué)數(shù)據(jù)的片面性，幫助醫(yī)生進(jìn)行更精準(zhǔn)的診療與研發(fā)。本節(jié)綜述了近年來多組學(xué)整合分析在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一些應(yīng)用案例。

3.1.1 腫瘤多組學(xué)應(yīng)用

腫瘤是一種復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病，涉及到了DNA、RNA、蛋白質(zhì)和代謝物水平等多種異常。因此，探究組學(xué)數(shù)據(jù)之間的關(guān)系能夠幫助醫(yī)生探究生命機(jī)理與早期診療。

當(dāng)前，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及代謝組學(xué)等組學(xué)數(shù)據(jù)已經(jīng)被用于腫瘤分析，但是通過單組學(xué)進(jìn)行腫瘤診斷還存在局限性。如，單組學(xué)在食管癌早期篩查與診斷存在局限性，原因在于單組學(xué)數(shù)據(jù)展現(xiàn)的只是生命對(duì)象的一個(gè)視角，會(huì)引起以偏概全診斷腫瘤[61]。

多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析能更深入地了解腫瘤從一個(gè)組學(xué)級(jí)別到下一個(gè)組學(xué)級(jí)別信息流的變化，有可能揭露更多的生物學(xué)信息[2]。一些研究者已開展了多組學(xué)整合分析在腫瘤方面的研究。如，文獻(xiàn)[62-64]運(yùn)用聚類法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，揭示了不同的肝癌分子亞型。Fu等人[65]運(yùn)用深度轉(zhuǎn)移學(xué)習(xí)方法，采用癌癥的基因組、轉(zhuǎn)錄組為數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，該方法可以準(zhǔn)確地對(duì)29種癌癥類型分類。Li等人[66]研究發(fā)現(xiàn)，MRI定量影像組學(xué)特征與多種基因檢測(cè)聯(lián)合可有效評(píng)估乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Mun等人[67]采用多層組學(xué)聯(lián)合分析的方法，研究80對(duì)癌和癌旁配對(duì)樣本的蛋白、基因組圖譜，為慢性胃癌的治療提供了更直接的參考。Rusch等人[68]提取78例臨床腫瘤樣本的組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，找到與腫瘤相關(guān)的結(jié)構(gòu)變異、體細(xì)胞突變、致病性突變等原因。Li等人[69]采用罕見的變異檢驗(yàn)方法STAAR整合了多組學(xué)數(shù)據(jù)，從大規(guī)模全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)中找到了常見疾病與罕見疾病的關(guān)聯(lián)。Hoadley等人[70]使用iCluster對(duì)腫瘤樣本中的四種組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了整合分析，識(shí)別出28個(gè)社團(tuán)。文昱琦[71]提出了基于異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)重啟隨機(jī)游走的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合算法，應(yīng)用于TCGA癌癥的多組學(xué)數(shù)據(jù)也取得了較現(xiàn)有算法更優(yōu)的效果。郭茂祖等人[72]利用聚類法集成多組學(xué)生物數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵基因模塊及其異常調(diào)控的基因集合，有助于癌癥研究。Yang等人[73]提出一種Subtype-GAN深度對(duì)抗學(xué)習(xí)方法，通過多層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提取子類型的特征，然后使用共識(shí)聚類和高斯混合模型來識(shí)別腫瘤樣本的分子亞型，準(zhǔn)確率高。Jonathan等人[74]使用VAE對(duì)結(jié)腸腺癌進(jìn)行癌癥分型，得到5種分子亞型。

表4 基于深度學(xué)習(xí)的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法對(duì)比Table 4 Comparison of multi-omics data integration methods based on deep learning

綜上，多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析在腫瘤疾病的研究方面取得了不錯(cuò)的成效。因此，有理由相信在基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組等生命組學(xué)數(shù)據(jù)的共同支持下，未來在腫瘤識(shí)別診斷的性能和效率會(huì)更高。

表5 不同類型多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法優(yōu)缺點(diǎn)對(duì)比Table 5 Comparison of advantages and disadvantages of different types of multi-omics data integration methods

3.1.2 傳染病診療應(yīng)用

傳染病具有傳播速度快、感染性強(qiáng)、死亡率高等特點(diǎn)，細(xì)數(shù)2020年，新型冠狀病毒病（COVID-19）迅速蔓延成為全球健康挑戰(zhàn)，截至2020年10月中旬，報(bào)告病例超過3 800萬例，相關(guān)死亡人數(shù)超過100萬[75]。

當(dāng)前，利用多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析有利于傳染病的診療。以今年影響最大的COVID-19的研究為例，Su等人[75]對(duì)139例COVID-19患者的臨床檢測(cè)、免疫細(xì)胞和血漿多組學(xué)（代謝組、蛋白組）進(jìn)行了綜合分析，可解析輕度和中度COVID-19之間的急劇變化狀態(tài)，中度COVID-19可能為治療干預(yù)提供最有效的環(huán)境。Song等人[76]經(jīng)研究COVID-19患者的血漿脂質(zhì)組和代謝組發(fā)現(xiàn)，用10種血漿代謝物有效區(qū)分COVID-19患者與健康者。Zhao等人[77]通過采用從4名COVID-19產(chǎn)婦和2名健康產(chǎn)婦分娩后3天的初乳樣本中得到蛋白質(zhì)組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，揭示了與新冠肺炎相關(guān)的母乳蛋白和代謝的顯著變化。Shen等人[78]對(duì)血清樣本中的蛋白和代謝物的相對(duì)濃度進(jìn)行了全景式的測(cè)定，從而揭露了重癥患者體內(nèi)多種獨(dú)特的分子調(diào)控。Chen等人[79]對(duì)83名受試者（16名重度病例，50名輕度病例和17名健康對(duì)照）的外周血和血漿樣本進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)分析，表明以基因、蛋白質(zhì)和外泌體RNA作為潛在的生物標(biāo)志物，可能有助于預(yù)測(cè)SARS-CoV-2感染。Thomas等人[80]運(yùn)用了最新的多組學(xué)整合方法，研究了COVID-19對(duì)23名健康受試者和29名新冠肺炎患者紅細(xì)胞的影響，結(jié)果表明，SARS-CoV-2感染會(huì)影響紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)膜蛋白和脂質(zhì)水平穩(wěn)態(tài)。

綜上，多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析利于傳染病的診斷和治療，隨著多組學(xué)整合技術(shù)的提高，將對(duì)傳染病的診斷和治療做出巨大貢獻(xiàn)。

3.1.3 藥物研發(fā)應(yīng)用

新藥研發(fā)是一個(gè)成本高昂、周期漫長、充滿風(fēng)險(xiǎn)的過程。通常，一個(gè)新藥物從實(shí)驗(yàn)室啟動(dòng)研發(fā)到獲批上市銷售大約需要10到15年的時(shí)間[81]。在這過程中，需要分析測(cè)試數(shù)百萬個(gè)候選分子，但最終只有一個(gè)可以成藥且獲批上市銷售[82-83]。

從分子層面深入挖掘微生物組、基因組、代謝組和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，結(jié)合生理學(xué)指標(biāo)檢測(cè)，可有助于藥物研發(fā)。如，Deng等人[41]提出的DDIMDL框架，利用藥物的多種組學(xué)特征，預(yù)測(cè)了藥物交互事件，從而尋找潛在有效的藥物，經(jīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DDIMDL優(yōu)于現(xiàn)有的方法。Geonhee等人[84]提出一種新的深度學(xué)習(xí)模型，用1 597種藥物特征組合而成的三種相似度輪廓作為實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，所提出的新深度學(xué)習(xí)模型可更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)藥物間的相互作用。李杰[85]提出網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)等人數(shù)據(jù)挖掘方法挖掘多組學(xué)數(shù)據(jù)，該方法能夠應(yīng)用于復(fù)雜疾病治療靶標(biāo)預(yù)測(cè)及藥物基因組學(xué)研究。曼瓊等人[86]利用多組學(xué)整合方法對(duì)中醫(yī)藥毒性進(jìn)行研究，有助于發(fā)現(xiàn)中藥和復(fù)方與人體生物效應(yīng)間復(fù)雜系統(tǒng)的關(guān)系。Hu等人[87]采用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)準(zhǔn)確地找到藥物和靶標(biāo)之間的相互作用，提取藥物間的細(xì)微特征。Chiu等人[88]利用DeepDR模型學(xué)習(xí)藥物組學(xué)特征，預(yù)測(cè)腫瘤的藥物反應(yīng)，能確定新藥的耐藥性，助于新藥研發(fā)。

綜上，在多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法的支持下，未來將會(huì)提高復(fù)雜疾病的藥物研發(fā)效率，助于社會(huì)醫(yī)療水平的提升。

3.2 植物生理病理領(lǐng)域

植物的基本組成物質(zhì)由蛋白質(zhì)、糖、脂肪和核酸以及它們的代謝物組成，這些都可以通過組學(xué)測(cè)序技術(shù)測(cè)出對(duì)應(yīng)的組學(xué)數(shù)據(jù)，為植物的生理學(xué)和植物病理學(xué)方面的研究提供了數(shù)據(jù)源。本節(jié)綜述近年來多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析在植物生理病理領(lǐng)域的一些應(yīng)用案例。

3.2.1 植物生理學(xué)的應(yīng)用

植物細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄、翻譯、代謝水平上的變化往往都會(huì)影響植物的生長和發(fā)育。多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析可以從不同的維度獲取植物生長發(fā)育的動(dòng)態(tài)變化情況，更好地展示細(xì)胞生命過程，進(jìn)而研究植物的生長發(fā)育復(fù)雜機(jī)制，提高了育種的效率。

如，湯冰倩等人[89]采用轉(zhuǎn)錄組、代謝組數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)植物表型，結(jié)果表明，多組學(xué)聯(lián)合分析提高了雜交水稻的產(chǎn)量。史關(guān)燕等人[90]綜述了基于多組學(xué)技術(shù)解析作物雜種優(yōu)勢(shì)機(jī)制研究的最新動(dòng)態(tài)，總結(jié)出不同遺傳背景材料和不同性狀的雜種優(yōu)勢(shì)遺傳基礎(chǔ)解釋并不相同，單一的模式并不能完全解釋其遺傳機(jī)制。Yang等人[91]將轉(zhuǎn)錄組和代謝組聯(lián)合分析，闡明RDI（調(diào)節(jié)灌溉技術(shù)）對(duì)赤霞珠漿果花青素生物合成和代謝的影響機(jī)制，RDI可以提高葡萄的花青素含量，有助于提高葡萄酒的質(zhì)量。Hu等人[92]利用多組學(xué)聯(lián)合分析揭示了褪黑素通過抑制茉莉酸的生物合成促進(jìn)銅脅迫下瓜根發(fā)育。豐美靜等人[93]用多組學(xué)聯(lián)合分析從不同的角度獲取植物生長發(fā)育各個(gè)時(shí)期的動(dòng)態(tài)變化情況，為紅豆杉細(xì)胞培養(yǎng)、紫杉醇以及紫杉醇類似物的大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)提供了理論基礎(chǔ)。Chen等人[94]關(guān)注水稻籽粒中發(fā)生的代謝和轉(zhuǎn)錄變化，并降低可能受到多溴二苯醚污染的農(nóng)田中的作物健康風(fēng)險(xiǎn)。Ichihashi等人[95]采用多組學(xué)綜合分析，表明有機(jī)氮通過充當(dāng)?shù)春蜕锘钚曰衔镏苯釉黾恿酥参锏纳锪?。馬愛民等人[96]利用多組學(xué)探索出番茄生長過程中代謝物變化，找到影響其生產(chǎn)重量的原因，為改良品質(zhì)做出貢獻(xiàn)。馬婷玉[97]通過組學(xué)整合對(duì)青蒿素合成的因素進(jìn)行分析，為青蒿素培育奠定了基礎(chǔ)。Zhao等人[98]整合小麥的轉(zhuǎn)錄組和代謝組數(shù)據(jù)，找到調(diào)節(jié)植物鉀饑餓耐受性的候選基因，有助于研究小麥根系適應(yīng)缺鉀的分子變化。

綜上，利用多組學(xué)整合分析能有效地研究植物的生長發(fā)育變化情況，有益于提高植物的育種效率，提高農(nóng)作物的產(chǎn)量，為世界人們帶來了很大的福音。

3.2.2 植物病理學(xué)的應(yīng)用

植物病理學(xué)以植物病害為研究對(duì)象，在生物化學(xué)等方面挖掘其發(fā)病的原因以及感染過程。在自然系統(tǒng)中，許多植物病原體與宿主共同進(jìn)化出拮抗關(guān)系，植物病害是調(diào)節(jié)植物種群的重要力量[99]。

近年來，利用多組學(xué)整合分析能夠挖掘出影響植物生長的病菌，從而預(yù)防病菌對(duì)植物的影響，提高了植物的生產(chǎn)率。如，鞏校東[100]運(yùn)用多組學(xué)整合技術(shù)，對(duì)大斑病菌侵染過程中玉米葉片在各個(gè)組學(xué)上的變化進(jìn)行研究，找到了與玉米響應(yīng)大斑病菌侵染過程密切相關(guān)的功能基因和代謝途徑，初步探究了玉米與大斑病菌互作過程的分子機(jī)制。畢凱[101]利用多組學(xué)整合技術(shù)深入地了解根腫菌的休眠、生長、發(fā)育和致病等生命活動(dòng)，從而提出了新的根腫病的綠色防控技術(shù)，減少了經(jīng)濟(jì)損失。周瑤等人[102]采用基因編輯和標(biāo)記輔助選擇策略操控等方法對(duì)多組學(xué)數(shù)據(jù)整合，從中了解小麥赤霉病寄主抗性機(jī)制，進(jìn)一步改良小麥赤霉病抗性，保障食品安全。李婷婷等人[103]運(yùn)用多組學(xué)整合技術(shù)分析得出花生中miR156：：SPL的表達(dá)差異是造成在感病和抗病花生品種中類黃酮物質(zhì)代謝差異的主要原因。David等人[104]利用多組學(xué)方法挖掘出保護(hù)細(xì)胞對(duì)系統(tǒng)獲得抗藥性響應(yīng)的分子機(jī)制，增強(qiáng)植物抗病能力。Chin等人[105]利用多組學(xué)整合比較檸檬和柑橘對(duì)“亞洲白念珠菌”感染后的變化差異，有助于培育更多的品種。Kang等人[106]對(duì)小麥根的中的芽孢桿菌的多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，找到延長全蝕性疾病的發(fā)病時(shí)間。

綜上，多組學(xué)整合分析為研究植物病害背后更復(fù)雜的機(jī)制，揭示植物疾病的多維視角，預(yù)防病害對(duì)植物生長的影響提供了技術(shù)支持。

4 多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析方法存在的問題及未來展望

隨著組學(xué)研究的不斷深入，多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析已經(jīng)成為發(fā)展趨勢(shì)，在精準(zhǔn)醫(yī)療、植物生理病理等領(lǐng)域的研究具有十分重要的意義。

本文通過對(duì)三個(gè)階段多組學(xué)整合方法的研究，對(duì)不同的方法進(jìn)行分類，并總結(jié)其優(yōu)勢(shì)、局限以及適用場(chǎng)景性，以及應(yīng)用情況。通過對(duì)統(tǒng)計(jì)方法、傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)方法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)的總結(jié)及對(duì)比，可以發(fā)現(xiàn)其中存在的問題。下面將討論多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析方法存在的主要問題與未來研究方向。

（1）數(shù)據(jù)集

多組學(xué)整合分析需要用到多種組學(xué)的數(shù)據(jù)集，如，代謝組、轉(zhuǎn)錄組、基因組等組學(xué)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)不同，數(shù)據(jù)類型也不同，如何能夠統(tǒng)一地表示并有效地運(yùn)用起來，是未來將要探索的一個(gè)方向。

此外，組學(xué)數(shù)據(jù)的采集會(huì)涉及生命體的隱私與安全問題，因而目前公開的數(shù)據(jù)集較少。多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析需要大量的組學(xué)數(shù)據(jù)，如何得到大量的組學(xué)數(shù)據(jù)，依目前比較先進(jìn)的技術(shù)有遷移學(xué)習(xí)、對(duì)抗生成學(xué)習(xí)等方法。但是這種模仿生成的數(shù)據(jù)不一定能準(zhǔn)確地反應(yīng)出真實(shí)的狀況，所以提高數(shù)據(jù)共享與安全是未來一個(gè)重要的研究方向。

（2）算法模型

組學(xué)數(shù)據(jù)具有高維度、多噪音、數(shù)據(jù)稀疏、異質(zhì)性的特點(diǎn)以及實(shí)驗(yàn)中存在數(shù)據(jù)集不平衡的問題，都會(huì)影響模型預(yù)測(cè)的精度。因此，要將不同、復(fù)雜且大規(guī)模的組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，對(duì)算法模型和計(jì)算平臺(tái)的分析能力提出了較高要求。如，對(duì)于高維度、多噪音的數(shù)據(jù)，目前主要方法有通過主成分分析法或自編碼器進(jìn)行降維、降噪；對(duì)于稀疏和異質(zhì)的數(shù)據(jù)需要轉(zhuǎn)換，目前可以通過回歸方法解決，但是這些方法都有著自身的缺陷，在未來仍然需要對(duì)上述問題進(jìn)行大量研究。

現(xiàn)有的組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析方法和算法模型已獲得一定的成功，但多是將各組學(xué)數(shù)據(jù)獨(dú)立分析后，再將結(jié)果進(jìn)行整合，其整合分析能力有限。因此，如何采用有效、高效的整合方法或算法模型對(duì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)一整合，挖掘多組學(xué)數(shù)據(jù)中隱含的知識(shí)和規(guī)律，成為一個(gè)亟待解決的問題。

（3）評(píng)估方法

對(duì)于單一的組學(xué)模型訓(xùn)練出來的結(jié)果，使用的評(píng)估方法是可以根據(jù)單一的特征需求進(jìn)行評(píng)估的，但是對(duì)多組學(xué)數(shù)據(jù)而言，不同組學(xué)數(shù)據(jù)之間存在著差異性，這些差異性導(dǎo)致了評(píng)估模型的方法也不一樣，如何設(shè)置能夠兼容這些差異的評(píng)估方法成為一個(gè)比較關(guān)鍵的研究方向。

（4）實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可解釋性

多組學(xué)數(shù)據(jù)整合方法的研究，主要是為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、動(dòng)植物病理學(xué)等服務(wù)，這些實(shí)際工作要求的可解釋性是非常高的，出現(xiàn)差錯(cuò)造成的后果將難以想象。目前的整合方法多是通過計(jì)算方法得出，不能直接應(yīng)用于這些領(lǐng)域，所以對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可解釋性探究也是一個(gè)重要的研究方向。