基于美國FAERS數(shù)據(jù)庫的托珠單抗不良事件信號挖掘

羅林 張佳穎 陳力 龍恩武

摘要目的：挖掘托珠單抗的不良事件（ADE）信號，為其臨床安全合理使用提供參考。方法：收集美國FDA不良反應報告系統(tǒng)中2015 年第1 季度至2020 年第2 季度共22 個季度的托珠單抗相關ADE報告數(shù)據(jù)，經數(shù)據(jù)標準化后，采用比例失衡法進行ADE信號挖掘。結果：共提取以托珠單抗為首要懷疑藥物的ADE報告163 718 份，涉及患者26 674 例。在26 674 例患者中，女性所占比例（73.69%）高于男性（19.04%），年齡以60～74 歲（21.19%）為主。在163 718 份ADE報告中，報告國家以美國（70.15%）、加拿大（15.95%）、日本（3.33%）、澳大利亞（3.05%）、巴西（1.43%）為主;消費者（31.35%）和醫(yī)師（24.94%）是主要上報人群。共挖掘出托珠單抗ADE信號747 個，以類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)痛、疼痛等較為常見，以殘疾評估量表分數(shù)增加、殘疾評估量表分數(shù)降低、舒張壓異常、收縮壓異常等信號較強;共發(fā)現(xiàn)托珠單抗藥品說明書中未記錄的ADE信號共33 種，以血氧飽和度降低、血壓降低、心率異常等實驗室指標異常為主。ADE主要累及的系統(tǒng)器官共27 個，涉及肌肉骨骼及結締組織、全身性疾病以及給藥部位各種反應、各類檢查等。結論：臨床應用托珠單抗時，除關注藥品說明書中已提及的ADE外，還應密切關注血氧飽和度、血壓、血常規(guī)等各項實驗室指標，并在ADE發(fā)生時及早采取干預措施，以保證患者用藥安全有效。

關鍵詞托珠單抗;美國FDA不良事件報告系統(tǒng);比例失衡法;不良事件;信號挖掘

ABSTRACT OBJECTIVE：To provide reference for clinical safe and rational drug use by mining adverse drug events（ADE）signals for tocilizumab. METHODS：Data of ADE reports related to tocilizumab in the first quarter of 2015 to second quarter of2020 were collected from US FDA adverse event reporting system. After data standardization，the proportional imbalance methodwas used for ADE signal mining. RESULTS：A total of 163 718 ADE reports were extracted，in which tocilizumab was primarysuspected drug，involving 26 674 patients. In 26 674 patients，the proportion of female（73.69%）was higher than that of male（19.04%），and the age was mainly 60-74 years old（21.19%）. Among the 163 718 ADE reports，the main reporting countrieswere the United States （70.15%），Canada （15.95%），Japan （3.33%），Australia （3.05%） and Brazil （1.43%）;consumers（31.35%） and doctors （24.94%） were the main reporting staff. A total of 747 ADE signals for tocilizumab were obtained，commonly rheumatoid arthritis，joint pain and pain;and the signals as the increase of disability assessment scale score，thedecrease of disability assessment scale score，abnormal diastolic blood pressure and abnormal systolic blood pressure were strong. Atotal of 33 kinds of ADE signals were found，which were not recorded in the instructions of tocilizumab，and mainly abnormallaboratory indicators such as decreased oxygen saturation，decreased blood pressure and abnormal heart rate. ADE mainly involved27 system organs，including musculoskeletal and connective tissue，various reactions of systemic diseases and drug delivery site，various examinations. CONCLUSIONS：In addition to the ADE mentioned in the drug instructions，when using tocilizumab inclinic，attention should also be paid close to blood oxygen saturation，blood pressure，blood routine indexes and other laboratoryindicators，and intervention measures should be taken earlywhen ADE occurs，so as to ensure the safety and effectivenessof drug use.

KEYWORDS Tocilizumab;US FDA adverse event reportingsystem;Proportional imbalance method;Adverse drug events;Signal mining

白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）是一個多功能促炎細胞因子，與類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的發(fā)生密切相關[1]。托珠單抗（tocilizumab）是全球首個針對IL-6 受體的人源化單克隆抗體，可通過抑制IL-6 受體的活性來阻斷IL-6 通路的信號轉導，從而減輕患者的全身炎癥，最終降低其疾病活動度，緩解相關癥狀并保護其關節(jié)[2]。自2008 年起，托珠單抗陸續(xù)在日本、美國和歐洲各國獲批上市，并于2013 年首次獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準在我國上市，用于治療RA。2016 年，托珠單抗以豁免Ⅲ期臨床試驗的形式獲批新適應證，成為我國首個獲批用于全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎的生物制劑[3]。

2020 年3 月，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第7 版）》，新增托珠單抗作為免疫治療藥物，用于雙肺廣泛病變及重型且實驗室檢查示IL-6水平升高的患者[4]。此次新增適應證的應用使托珠單抗臨床用量倍增，也使其成為了相關臨床研究的熱點之一[5]。但針對該藥新增適應證的相關臨床研究才剛啟動，前期臨床研究數(shù)據(jù)十分有限，且目前尚未見基于相關數(shù)據(jù)庫進行不良事件（adverse drug events，ADE）信號挖掘的研究。因此，為了提高ADE信號的檢出能力，減少數(shù)據(jù)選擇帶來的偏倚，本文主要利用比例失衡法（measures of disproportionality）中常用的3 種方法[報告比值比法（reporting odds ratio，ROR）、比例報告比值法（proportional reporting ratio，PRR）和英國藥品及保健品管理局（Medicines and Healthcare Products RegulatoryAgency，MHRA）的綜合標準法（以下簡稱“MHRA法”）]，對美國FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse events reportingsystem，F(xiàn)AERS）收集的托珠單抗相關數(shù)據(jù)進行挖掘和篩選，分析托珠單抗可疑的ADE信號，以期為該藥的臨床安全合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究所用數(shù)據(jù)庫為FAERS（https：//fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html）。FAERS 的數(shù)據(jù)來源為自發(fā)呈報系統(tǒng)（spontaneous reportingsystem，SRS），即由報告者（衛(wèi)生健康從業(yè)人員或患者）自發(fā)報告的ADE信息[6]。收集FAERS數(shù)據(jù)庫中2015年第1 季度至2020 年第2 季度共22 個季度的相關數(shù)據(jù)，提取患者基本信息、藥品使用信息、ADE、預后情況、報告來源、日期和報告國家/地區(qū)等信息。筆者以美國FDA官網批準和維基百科上所有關于托珠單抗的商品名及通用名為關鍵詞，從FAERS數(shù)據(jù)庫下載對應季度的美國信息互換標準代碼（American standard code for informationinterchange，ASCII）數(shù)據(jù)包，導入MySQL5.7 數(shù)據(jù)庫，經過核對個人信息記錄（demo）去重，篩選“drugname”項符合“托珠單抗”的ADE。

1.2 數(shù)據(jù)標準化

本研究采用國際醫(yī)學科學組織理事會國際醫(yī)學用語詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中藥物不良反應術語集的首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術語（preferred term，PT）對ADE 進行分類和描述;使用MedDRA 23.0 軟件進行PT、高位語（high level term，HLT）、高位組語（highlevel group term，HLGT）、SOC編碼及中英文映射。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法

目前，國內外用于藥品ADE信號檢測的數(shù)據(jù)挖掘方法主要是比例失衡法[7]。該法的原理是比較目標藥物-事件的出現(xiàn)頻率與背景頻率的差異，即在1 個包含所有藥物事件報告的數(shù)據(jù)庫中，當目標藥物-事件組合的出現(xiàn)頻率明顯高于整個數(shù)據(jù)庫的背景頻率，并且達到了設定的閾值，就認為產生了1 個信號[8]。

本研究同時應用ROR、PRR 和MHRA法進行信號挖掘[9-11]。3 種方法均基于四格表（表1），通過比較目標藥物（托珠單抗）的ADE報告數(shù)和其他所有藥物的ADE報告數(shù)（背景數(shù)據(jù)）來判斷是否“失衡”，以此挖掘潛在的ADE信號[12];同時，3 種方法聯(lián)用可以降低假陽性和假陰性信號的數(shù)量，提高結果的可靠性[13]。

1.4 數(shù)據(jù)的計算與篩選

對上述標準化后的術語進行統(tǒng)計，篩選出報告數(shù)大于3 例的數(shù)據(jù)。根據(jù)上述四格表（表1），計算出對應的ROR值、PRR 值、χ2值和相應的95%置信區(qū)間（CI）下限并統(tǒng)計信號數(shù)，排除不滿足閾值要求的報告。其中，ROR值的95%CI 下限越大，信號就越強，說明目標藥物與目標ADE 之間的聯(lián)系就越強[14 - 15]。ROR、PRR 和MHRA法的計算公式及閾值[16]見表2。

2 結果

2.1 ADE報告的基本信息

2015-2020 年共22 個季度的ADE 背景信號共有24 359 117 個，從中篩選出“drug name”項為“托珠單抗”且為首要懷疑藥物的報告共163 718 份，涉及ADE種類共3 953 種、患者共26 674 例。在26 674 例患者的報告中，女性所占比例（73.69%）高于男性（19.04%），年齡主要集中于60～74 歲（21.19%）;2015-2020 年ADE報告分別涉及1 443、3 264、5 195、5 247、5 442、6 083 例患者，呈逐年遞增的趨勢。在163 718 份ADE報告中，報告數(shù)據(jù)前5 位的國家分別是美國、加拿大、日本、澳大利亞、巴西，其中美國報告數(shù)占報告總數(shù)的70.15%;消費者和醫(yī)師為主要上報人群，其報告數(shù)分別占報告總數(shù)的31.35%、24.94%。2015 年第1 季度至2020 年第2 季度托珠單抗相關ADE報告的基本信息見表3。

2.2 ADE信號挖掘結果

對以托珠單抗為首要懷疑藥物的ADE信號進行篩查，經ROR、PPR和MHRA法篩選最終獲得信號747 個，PT報告總數(shù)為71 301 個。在有信號的PT中，以ROR法為例（ROR、PRR和MHRA法在特異度和信號檢測能力上具有很好的一致性，且ROR法的靈敏度較高[14]），ROR值及其95%CI 下限越大，說明信號強度越大[14-15]，分別按該ADE的報告數(shù)（a 值）和信號強度（ROR值的95%CI下限）的前50 位進行PT 排序，結果見表4、表5。其中，較常見的ADE為類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)痛、疼痛等;而相關性較高（即信號較強）的ADE為殘疾評估量表分數(shù)增加、殘疾評估量表分數(shù)降低、舒張壓異常、收縮壓異常等。此外，也挖掘出了未列入其藥品說明書的一些ADE信號，共33種，如心率降低/升高、舒張壓降低等。

2.3 ADE累及的系統(tǒng)器官

根據(jù)MedDRA對有信號的PT 進行SOC分類排序，結果發(fā)現(xiàn)有信號的SOC共27 個，分類后各SOC的信號數(shù)、ADE報告數(shù)及其構成比情況見表6。在71 301 份報告中，各種累及肌肉骨骼及結締組織的疾病的ADE報告數(shù)最多（如類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)痛、關節(jié)腫脹等），共計18 114 份，占25.41%。此外，報告數(shù)較多的SOC還有全身性疾病及給藥部位各種反應（如疼痛、外周腫脹、藥物不耐受等）、各類檢查（如體質量增加、血壓升高、血氧飽和度降低等）、感染及侵染類疾?。ū茄恃住⒏腥?、鼻竇炎）等，分別為12 602、12 402、10 550 份。

3 討論

本研究所得到的托珠單抗ADE信號與已知的安全性信息基本一致[17]，其ADE主要集中于感染、用藥部位反應、實驗室檢查異常和胃腸道、呼吸、皮膚疾病等方面，包括帶狀皰疹、外周腫脹、胃炎、血壓異常、間質性肺疾病、皮膚潰瘍等。這些ADE與藥品說明書收錄基本相同，也與一些文獻分析、臨床研究的結果相似[18-19]，證明了本研究方法的可行性及結果的可靠性。

3.1 托珠單抗致ADE發(fā)生的人群特點

本研究共納入托珠單抗導致的ADE報告71 301 份，共涉及26 674 例患者。在報告中，女性發(fā)生ADE的例數(shù)遠遠多于男性，男女比例為1 ∶3.87。有文獻報道，性別在RA發(fā)病率上有極顯著差異，女性發(fā)病率高于男性（約高出3 倍）[20]。因此，女性使用托珠單抗治療的機會增加，發(fā)生ADE的概率也就隨之升高。在已知年齡的患者中，各個年齡段都有ADE的發(fā)生，其中60～74 歲人群占比略高，且報告數(shù)也較大，可能與老年患者身體機能下降和日常聯(lián)合用藥較多有所關聯(lián)[21]。2015 年第1 季度至2020 年第2 季度ADE報告數(shù)逐年遞增，其中2020 年僅2個季度的ADE 報告數(shù)就多于2015-2019 年的總報告數(shù)，其原因主要是突發(fā)新型冠狀病毒肺炎疫情造成托珠單抗臨床需求快速增長，故臨床和公眾對該藥的安全性更為關注。ADE的報告國家中，美國、加拿大報告數(shù)占比較高（分別為70.15%、15.95%），可能與白種人RA發(fā)病率較其他人種更高有關[22]，但目前尚未有直接的證據(jù)表明RA發(fā)病率與種族的關系，其關聯(lián)性有待進一步研究。此外，我國尚未建立ADE數(shù)據(jù)庫，缺乏相應的研究數(shù)據(jù)，故借助FAERS為我國患者合理使用托珠單抗提供客觀資料，可有助于降低用藥風險。消費者和醫(yī)師為主要上報人群，其上報的報告數(shù)分別占報告總數(shù)的31.35%、24.94%?？梢姡ㄟ^臨床工作者和患者上報ADE是藥物上市后ADE監(jiān)測的主要形式之一，其監(jiān)測范圍較廣，并有助于提高數(shù)據(jù)的可利用性[23]。

3.2 托珠單抗的ADE信號

3.2.1 ADE 信號累及的系統(tǒng)器官本研究經過ROR、PRR 和MHRA法分析發(fā)現(xiàn)，托珠單抗較強的ADE信號是各種肌肉骨骼、結締組織疾病和全身性疾病及給藥部位各種反應，但由于該藥主要適用于關節(jié)炎患者人群的臨床治療，因此患者出現(xiàn)的骨骼肌肉疼痛腫脹、行動不便等癥狀可能與病情本身相關，暫無法判斷相關ADE是否是由藥品直接產生的[24]。此外，托珠單抗作為生物制劑，其免疫原性是其主要的安全性問題之一，可能會引發(fā)患者免疫反應、皮膚反應等，若患者出現(xiàn)上述幾方面的損害時，臨床應優(yōu)先考慮與托珠單抗有關并提高警惕[25]。同時，ADE 信號較強的還有各類實驗室檢查異常、胃腸系統(tǒng)疾病，其中包括血壓升高、膽固醇升高、肝功能異常、血常規(guī)異常、胃腸穿孔等，與藥品說明書中托珠單抗常見的ADE一致，提示臨床醫(yī)務工作者應對使用托珠單抗治療的患者進行定期監(jiān)測，一旦出現(xiàn)相關ADE時應及時予以干預。另外，生物制劑相關的免疫反應還包括全身炎癥反應、感染及侵染類疾病，上述疾病也是托珠單抗較強的安全信號之一。有研究顯示，接受托珠單抗治療的患者會發(fā)生因細菌、侵襲性真菌、病毒等病原體引起的嚴重感染，且嚴重感染的發(fā)生率較高[26]。因此，若患者合并有高齡、多種基礎疾病、免疫力低下等使感染風險加劇的因素時，臨床應慎用托珠單抗[27]。

3.2.2 新的ADE信號本研究發(fā)現(xiàn)了未列入托珠單抗藥品說明書的ADE信號共33 種。其中，在ADE發(fā)生頻次排序前50 位的PT中新的ADE信號有11 種（33.33%，11/33），在信號強度排序前50 位的PT 中新的ADE信號有22 種（66.67%，22/33）。值得關注的是，實驗室檢查指標異常有13 種（39.39%，13/33），主要包含血氧飽和度降低、血壓降低、體溫降低、心率異常、身高低于正常、凝血異常等，均是其藥品說明書未提及的內容;同時，上述ADE信號較強，與托珠單抗的相關性亦較強，提示臨床在使用托珠單抗時應注意對患者進行相關指標的監(jiān)測，并重點關注用藥后患者各種實驗室檢查數(shù)據(jù)的異常情況。除此之外，產品的儲存錯誤及使用問題也是該藥的ADE信號之一。有研究顯示，托珠單抗的輸液反應發(fā)生率為6.9%，若儲存條件不當或裝置材料渾濁都可增加該ADE出現(xiàn)的概率[28]。根據(jù)托珠單抗注射液藥品說明書，其應在2～8 ℃的冰箱中避光保存，且應現(xiàn)配現(xiàn)用[29]。因此，臨床醫(yī)務工作者在托珠單抗應用過程中應嚴格遵循其藥品說明書的要求，同時應加強對相關產品儲存知識的了解，以保障患者用藥安全。

3.3 本研究的局限性

本研究為上市后ADE信號研究，數(shù)據(jù)來源于真實世界且樣本量大，是評價藥品安全風險的關鍵方法[30]。但本研究仍存在一定的局限性：首先，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)大多來源于歐美人群，來源于亞洲人群的較少，因此研究結果可能與我國實際情況有所差異;其次，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫的部分數(shù)據(jù)存在缺失、錯誤、質量不高等情況，可能會使研究結果出現(xiàn)誤差。另外，為了減少遺漏的信號、降低假陽性和假陰性信號的數(shù)量，本研究聯(lián)用了比例失衡法中的ROR、PRR和MHRA法。其中，ROR法的主要優(yōu)點是計算簡單，可分析藥品交互作用導致的ADE;其缺點在于當目標藥物僅引發(fā)目標ADE 而未見其他ADE 的情況下，不能計算ROR 值[31]。PRR 法的分析原理與ROR法類似，但在報告數(shù)較少的情況下不易分析、解釋結果，且易出現(xiàn)假陽性信號[32]，加之該法受限于相關報告數(shù)量，故常與其他數(shù)據(jù)挖掘方法聯(lián)合使用。

MHRA法是在PRR法的基礎上綜合考慮了多個指標，方法更為嚴謹[33]。本文雖然采用多種方法進行綜合評價，并以ROR值及其95%CI 下限進行結果展示，但若要在實際臨床中判斷目標藥物與目標ADE是否具有關聯(lián)性，仍需要進一步的評估。

4 結語

本研究基于美國FAERS數(shù)據(jù)庫，利用比例失衡法對托珠單抗上市后的不良事件進行挖掘分析，所得到的結果與其藥品說明書較為一致，如感染、用藥部位反應、實驗室檢查異常和胃腸道、呼吸、皮膚疾病ADE發(fā)生率較高;同時，本研究也發(fā)現(xiàn)了一些新的ADE信號，如血氧飽和度、體溫、心率、凝血方面的異常。臨床在使用托珠單抗時，除關注藥品說明書中已提及的ADE外，還應密切監(jiān)測患者的上述各項實驗室指標，并在ADE發(fā)生時及早采取干預措施，以保證患者用藥安全有效、降低用藥風險。托珠單抗作為免疫抑制劑，其安全性備受關注，本研究在一定程度上彌補了藥品上市前臨床樣本的不足，也可為臨床合理用藥提供參考。

參考文獻

[ 1 ] 姜楠，費允云，趙巖.白細胞介素-6 阻斷劑在類風濕關節(jié)炎的治療應用[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應雜志，2012，6（3）：232-236.

[ 2 ] 楊兆文，曹金，張立民，等.托珠單抗在類風濕關節(jié)炎中的研究進展[J].世界臨床藥物，2014，35（9）：523-526，546.

[ 3 ] 李永柏，劉婧，胡堅，等.生物制劑在全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎治療中的應用[J].中國實用兒科雜志，2017，32（4）：308-313.

[ 4 ] 國家衛(wèi)生健康委.關于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）的通知：國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2020〕184 號[EB/OL].（2020-03-03）[2021-01-20]. http：//www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202003/46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989.shtml.

[ 5 ] 張建紅，朱立勤，劉子艷，等.托珠單抗在新型冠狀病毒治療中的臨床藥學指引[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2020，40（10）：1077-1080.

[ 6 ] 李苑雅，張艷，沈愛宗.基于自發(fā)呈報系統(tǒng)藥品不良反應信號檢測方法的研究進展[J].安徽醫(yī)藥，2015，19（7）：1233-1236.

[ 7 ] EGBERTSAC G，MEYBOOMR H B，VAN PUIJENBROEKE P. Use of measures of disproportionality in pharmacovigilance：three Dutch examples[J]. Drug Saf，2002，25（6）：453-458.

[ 8 ] 管曉東，史錄文，焦立公，等.數(shù)據(jù)挖掘方法檢測藥品不良反應信號的應用研究[J].藥物不良反應雜志，2016，18（6）：412-416.

[ 9 ] 代菲，舒麗芯，儲藏，等.簡述分析幾種信號監(jiān)測方法在藥物不良事件中的應用[J].藥學實踐雜志，2012，30（5）：380-383.

[10] SUBEESH V，MAHESWARI E，SINGH H，et al. Noveladverse events of iloperidone：a disproportionality analysisin US Food and Drug Administration adverse event reportingsystem （FAERS） database[J]. Curr Drug Saf，2019，14（1）：21-26.

[11] BATE A，EVANS S J W. Quantitative signal detectionusing spontaneous ADR reporting[J]. PharmacoepidemiolDrug Saf，2009，18（6）：427-436.

[12] 陳炯華，魏永越，謝雁鳴.基于SRS的中藥上市后安全性信號檢測方法介紹[J].中成藥，2010，32（6）：1036-1039.

[13] 張婧媛，白羽霞，韓晟，等.數(shù)據(jù)挖掘方法檢測藥品不良反應信號的應用研究[J].藥物不良反應雜志，2016，18（6）：412-416.

[14] 陳友生，繆健，梁義敏，等.常用藥品不良反應信號檢測方法研究進展[J].中國藥物依賴性雜志，2014，23（2）：89-92.

[15] 陳力，李海龍，劉迅，等.基于美國FDA不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的洛匹那韋/利托那韋風險信號挖掘研究[J].藥物不良反應雜志，2020，22（3）：180-187.

[16] SAKAEDA T，TAMON A，KADOYAMA K，et al. Datamining of the public version of the FDA adverse event reportingsystem[J]. Int J Med Sci，2013，10（7）：796-803.

[17] 溫曉娜，劉文生，孟舒獻.托珠單抗致不良反應的文獻分析[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2020，35（8）：1688-1693.

[18] 左瑋，劉容吉，許秀麗，等.托珠單抗不良反應研究進展[J].臨床藥物治療雜志，2020，18（3）：16-20.

[19] JUSTET A，NEUKIRCH C，POUBEAU P，et al. Successfulrapid tocilizumab desensitization in a patient with stilldisease[J]. J Allergy Clin Immunol Pract，2014，2（5）：631-632.

[20] 孫林梅.類風濕性關節(jié)炎常見體質類型調查及相關問題的研究[D].咸陽：陜西中醫(yī)學院，2006.

[21] RASCH E K，HIRSCH R，PAULOSE-RAM R，et al. Prevalenceof rheumatoid arthritis in persons 60 years of ageand older in the United States：effect of different methodsof case classification[J]. Arthritis Rheum，2010，48（4）：917-926.

[22] ENGEL A，BURCH T A. Chronic arthritis in the UnitedStates health examination survey[J]. Arthritis Rheum，2010，10（1）：61-62.

[23] 張亮，付文煥.美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會藥品不良反應監(jiān)測及報告指南[J].中國藥物警戒，2009，6（3）：177-179.

[24] 蘇哲，張寧.托珠單抗治療中重度類風濕關節(jié)炎的臨床研究[J].實用藥物與臨床，2019，22（5）：526-529.

[25] 劉雪梅，王江濱，莊建陽.類風濕關節(jié)炎患者托珠單抗生物治療所致不良反應的預防與護理[J].護理學報，2015，22（4）：31-33.

[26] YOKOTA S，IMAGAWA T，MORI M，et al. Longtermsafety and effectiveness of the anti-interleukin-6 receptormonoclonal antibody tolicizumab inpatients with systemicjuvenile idiopathic arthritis in Japan[J]. J Rheumatol，2014，41（4）：759-767.

[27] 吳丹純，方蘅英，謝園園，等.托珠單抗治療類風濕關節(jié)炎不良反應的預防護理[J].現(xiàn)代臨床護理，2014，13（7）：49-51.

[28] DE BENEDETTI F，BRUNNER H I，RUPERTO N，et al.Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathicarthritis[J]. N Engl J Med，2015，367（25）：2385-2389.

[29] 黃天馬，洪忠芹.全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎患兒輸注托珠單抗不良反應的預防與護理[J]. 全科護理，2019，17（23）：2862-2864.

[30] 郭曉昕，杜曉曦.藥品風險信號的發(fā)現(xiàn)與上市后研究[J].中國臨床藥理學雜志，2011，27（8）：634-641.

[31] 磨國鑫.國內藥物警戒中比值失衡測定法研究與實踐的回顧[J].中國藥物評價，2015，32（2）：118-121.

[32] 湯榕，李林貴，孫維紅，等.藥品不良反應報告常用信號檢測方法應用研究[J].中國藥房，2012，23（14）：1309-1311.

[33] 任經天，王勝鋒，侯永芳，等.常用藥品不良反應信號檢測方法比較研究[J].中國藥物警戒，2011，8（5）：294-298.

（收稿日期：2021-02-01 修回日期：2021-06-23）

（編輯：張元媛）