清幽益胃湯聯(lián)合改良四聯(lián)療法治療脾胃濕熱型Hp感染慢性胃炎患者的臨床研究

易超 劉海軍 楊雙

遂寧市中心醫(yī)院 四川，遂寧 629000

慢性胃炎（chronic gastritis，CG）是最常見的慢性消化系統(tǒng)疾病，極易引發(fā)胃癌癌前病變[1]，其常見的臨床癥狀包括腹痛、腹部不適、食欲不振、體重減輕和繼發(fā)性貧血等[2]。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是定植在人類胃上皮細胞中的最常見細菌之一，據(jù)估計它將會伴隨人類生存至少10萬年[3]。根據(jù)流行病學研究結果，Hp已被歸類為Ⅰ類致癌物，因為它是引起嚴重胃部并發(fā)癥的重要危險因素，也是引發(fā)CG的主要病因[4]。CG合并Hp感染在臨床上較為常見，西醫(yī)治療多以抗Hp感染為主，但抗Hp感染藥物容易導致胃腸道內(nèi)菌群失調(diào)，還有可能引起消化不良[5-6]。近年來，中醫(yī)藥治療Hp感染CG取得了不錯的臨床療效，治療方法包括中藥湯劑治療[7-8]、針灸治療[9]、耳穴壓豆[10]等。清幽益胃湯是由半夏瀉心湯與黃連溫膽湯加減化裁而來的經(jīng)驗方，可清熱化濕，筆者在臨床上采用清幽益胃湯聯(lián)合改良四聯(lián)療法治療Hp感染CG患者療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2019年7月至2020年12月于我院門診就診的Hp感染CG患者132例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組66例。對照組男35例、女31例；年齡28～55歲，平均（38.62±5.17）歲；病程1～7年，平均（4.25±1.12）年。 治療組男32例、女34例；年齡29～55歲，平均（39.37±5.42）歲；病程1～6年，平均（4.19±1.82）年。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過本院倫理委員會批準（倫理號：LLSNCH2020106）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 CG診斷標準參照中華中醫(yī)藥學會《慢性胃炎診療指南》[11]制定：（1）患者表現(xiàn)為消化不良的癥狀，如上腹部脹滿不適、泛酸、噯氣，偶有惡心不適，胃部有燒灼感，伴有食欲減退，且進食后癥狀易加重；（2）若患者伴有胃糜爛，可表現(xiàn)為大便潛血陽性；（3）患者多無明顯體征，部分患者可表現(xiàn)為上腹部壓痛；（4）胃鏡檢查多表現(xiàn)為紅白相間的充血性紅斑，黏膜蒼白水腫，附著性黏液附著在黏膜上不易剝脫，脫落后黏膜表面常表現(xiàn)為糜爛及出血。

Hp感染診斷標準參照 《幽門螺桿菌感染基層診療指南（2019年）》[12]制定：14碳尿素呼氣試驗結果為陽性，即可明確診斷。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 中醫(yī)診斷及脾胃濕熱證分型標準參照《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識意見》[13]制定：（1）患者表現(xiàn)為食欲不振，反酸燒心，上腹飽脹疼痛，部分還有健忘及焦慮抑郁等精神癥狀。（2）內(nèi)鏡下可見黏膜紅斑，紅白相間，以紅為主；可見黏膜出血點或斑塊；黏膜粗糙，伴或不伴水腫、充血滲出等基本表現(xiàn)。（3）可取兩塊以上病理組織進行病理診斷。（4）患者脘腹脹滿及疼痛，偶有身體困重、大便黏溏，伴有食少納呆、泛酸、口苦或黏、精神乏力，舌質(zhì)紅苔黃膩，脈滑或數(shù)。

1.3 納入標準 （1）符合CG中、西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標準；（2）確診Hp感染；（3）未服用過其他藥物治療；（4）患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準 （1）合并嚴重肝腎功能不全者；（2）對治療藥物過敏者；（3）合并消化性潰瘍、胃癌等其他消化系統(tǒng)疾病者；（4）未按照規(guī)定用藥者；（5）孕婦及哺乳期女性。

1.5 脫落標準 （1）未按時服用藥物治療者；（2）因自身原因自行退出治療者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 給予改良四聯(lián)療法，口服阿莫西林膠囊（產(chǎn)地：深圳高卓藥業(yè)有限公司，國藥準字：H44021345，規(guī)格：0.25g/粒），2粒/次，3次/d；克拉霉素片（產(chǎn)地：上海雅培制藥有限公司，國藥準字：H20033044，規(guī)格：250mg/片），1片/次，2次/d；奧美拉唑腸溶膠囊（產(chǎn)地：海南通用三洋藥業(yè)有限公司，國藥準字：H53021955， 規(guī)格：20mg/粒），1粒/次，2次/d；替普瑞酮膠囊（產(chǎn)地：衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20093656，規(guī)格：50mg/粒），1粒/次，3次/d。 飯后服用，連續(xù)服用兩周后停藥，不再進行其他治療。

1.6.2 治療組 在對照組基礎上給予清幽益胃湯加減治療。方藥組成：大黃12g，黃芩20g，黃連12g，黃芪20g，黨參9g，麩炒白術15g，茯苓15g，半夏15g，蒲公英9g，白芍15g，吳茱萸3g，陳皮9g。 水煎服，日一劑，早晚溫服。若患者血瘀較重，加用川芎12g、當歸12g、三七粉12g；若患者濕熱較重，加用梔子15g、澤瀉10g；若患者痰濕較重，加用郁金12g、石菖蒲15g?？诜穆?lián)藥物2周，同時口服清幽益胃湯6周，即在四聯(lián)停藥后繼服4周，療程共6周。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫(yī)癥狀積分 中醫(yī)癥狀積分方法參照《胃腸疾病中醫(yī)癥狀評分表》[14]，主癥評分包括胃脘脹滿、胃痛兩方面，無癥狀計0分，輕（輕微胃脹或輕微胃痛，時作時止，不影響工作休息）計2分，中（胃脹或胃痛可忍，發(fā)作頻繁，影響工作及休息）計4分，重（胃脹或胃痛不能忍受，持續(xù)發(fā)作不止，需服用理氣消食藥或止痛藥可緩解）計6分。次癥評分包括：（1）惡心嘔吐：無癥狀計0分，偶有惡心計1分，時有惡心偶有嘔吐計2分，頻繁惡心伴嘔吐計3分；（2）飲食減少：無癥狀計0分，食量減少1/4計1分，食量減少1/3計2分，食量減少1/2計3分；（3）泛酸：無癥狀計0分，偶有泛酸（每日＜4次）計1分，經(jīng)常泛酸（每日4～10次）計2分，頻頻泛酸（每日＞10次）計3分；（4）口苦或口黏：無癥狀計0分，偶有口苦或口黏且不影響進食計1分，經(jīng)?？诳嗷蚩陴で矣绊戇M食計2分，持續(xù)感口苦或口黏且嚴重影響進食計3分。

1.7.2 實驗室檢查指標 采集治療前、治療結束后第2天清晨空腹靜脈血5mL，3 000r/min離心15min，留取血清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測炎癥因子，即腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、 白細胞介素-6 （interleukin-6，IL-6）、 白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）水平；同時檢測胃腸激素，即血清胃蛋白 酶 原 Ⅰ（pepsinogen I，PGⅠ）、 胃 蛋 白 酶 原 Ⅱ（pepsinogen Ⅱ，PG Ⅱ）和血清胃泌素17（gastrin 17，G17）水平；采用酶聯(lián)免疫法定量檢測血清CagA抗體、VacA抗體表達。

1.7.3 Hp清除率 治療結束后通過14碳尿素呼氣試驗進行判斷：14碳小于100（dpm/mmol CO2）為陰性，大于100為陽性。

1.8 臨床療效標準 臨床療效評定標準參照 《中藥新藥臨床研究指導原則》[15]：（1）顯效：臨床癥狀基本消失，中醫(yī)癥狀積分較治療前減低至小于1/3；（2）有效：臨床癥狀有所改善，中醫(yī)癥狀積分較前減少，但未達到治療前的1/3；（3）無效：臨床癥狀無好轉，甚至加重?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布且滿足方差齊性的計量資料以±s表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布者，比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者納入結果 治療組有2例患者因不能耐受中藥治療而脫落，對照組1例患者因未能按時服用藥物治療而脫落，最終對照組實際納入65例患者，治療組實際納入64例患者。

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組臨床總有效率為89.06%，對照組臨床有效率為76.92%，治療組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者治療前后主癥積分比較 治療前兩組患者主癥積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組主癥積分均較治療前下降，且治療組下降水平較對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后主癥積分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后主癥積分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 胃脹積分 胃痛積分治療組 6 4治療前 3.7 6±1.3 3 3.4 7±1.3 2治療后 1.4 6±1.0 8*△ 1.0 4±0.5 1*△對照組 6 5治療前 3.8 1±1.3 9 3.3 9±1.2 8治療后 2.3 3±1.0 2* 1.7 1±0.6 6*

2.4 兩組患者治療前后次癥積分比較 治療前兩組患者次癥積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組惡心嘔吐、飲食減少、泛酸、口苦或口黏積分均較治療前下降，且治療組下降水平較對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組患者治療前后次癥積分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后次癥積分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 惡心嘔吐積分 飲食減少積分 泛酸積分 口苦或口黏積分治療組 6 4治療前 2.3 1±0.4 6 2.1 9±0.5 5 2.7 9±0.4 7 2.4 8±0.4 8治療后 0.8 2±0.2 3*△ 0.8 7±0.3 1*△ 0.7 1±0.3 7*△ 0.6 2±0.3 4*△對照組 6 5治療前 2.3 4±0.5 1 2.2 1±0.5 2 2.8 2±0.4 8 2.5 2±0.5 3治療后 1.2 3±0.3 2* 1.5 1±0.3 5* 1.2 9±0.3 5* 0.9 9±0.3 2*

2.5 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前兩組患者血清炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組炎癥因子水平較治療前下降，且治療組下降水平較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（±s，ng·L-1）

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（±s，ng·L-1）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 T N F-α I L-6 I L-8治療組 6 4治療前 5 8.2 7±6.3 3 3 9.8 7±4.3 1 6 5.2 4±5.4 4治療后 2 9.1 7±3.5 2*△ 2 0.7 4±3.8 1*△ 4 7.9 7±4.5 1*△對照組 6 5治療前 5 8.0 9±7.2 1 4 0.2 1±4.5 2 6 4.8 7±5.6 2治療后 3 7.2 8±4.1 1* 3 2.2 5±4.0 4* 5 5.8 2±4.9 6*

2.6 兩組患者胃腸激素水平比較 治療前兩組患者胃腸激素水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者胃腸激素水平較治療前下降，且治療組下降水平較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表5。

表5 兩組患者治療前后胃腸激素水平比較（±s）

表5 兩組患者治療前后胃腸激素水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 P GⅠ（μ g·L-1） P G Ⅱ（μ g·L-1） G 1 7（n g·L-1）治療組 6 4治療前 3 1 1.8 2±4 0.7 2 1 8.3 7±3.5 8 3 3 0.4 2±3 5.2 7治療后 1 8 5.6 4±3 3.2 5*△ 1 1.4 8±2.1 7*△ 1 0 1.4 5±2 1.2 7*△對照組 6 5治療前 3 1 3.7 1±4 1.3 6 1 8.7 6±3.6 1 3 2 9.7 8±3 4.8 1治療后 2 4 2.2 6±3 4.4 8* 1 5.8 2±2.2 6* 1 6 0.7 6±1 9.5 4*

2.7 兩組患者Hp清除率比較 治療組患者Hp清除率為92.18%，對照組為78.46%，治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表6。

表6 兩組患者Hp清除率[例（%）]

2.8 兩組患者血清CagA、VacA抗體陽性率比較 治療后兩組血清CagA、VacA抗體陽性率較治療前下降，且治療組下降較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表7。

表7 兩組患者血清CagA、VacA抗體陽性率[例（%）]

2.9 兩組患者不良反應比較 兩組患者均未出現(xiàn)不良反應。

3 討論

CG無特異性臨床表現(xiàn)，常見腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、反酸和食欲不振。盡管過去幾年來CG的發(fā)病率有所下降，但它仍然是世界范圍內(nèi)的常見疾病之一[16]。Hp感染是CG最重要的致病因素，持續(xù)或反復感染可能發(fā)展為萎縮性胃炎、胃潰瘍甚至胃癌，因此早期及時進行診斷治療較為關鍵。根除Hp是該疾病的主要治療方法，治療的目的是消除病因，減輕癥狀和減輕炎癥反應[17]。目前研究發(fā)現(xiàn)，PGⅠ及PGⅡ的濃度可作為預測CG的常用臨床指標，兩項指標反映了胃黏膜的分泌狀態(tài)，隨著CG的發(fā)展，血清中的PGⅠ與PGⅡ都呈現(xiàn)上升趨勢，Hp感染時胃竇分泌胃泌素增多，進而也會導致PG的分泌增加，因此胃腸激素水平可用于判斷胃黏膜修復狀態(tài)及Hp轉陰情況[18]。G17是由胃竇G細胞分泌的一種胃腸激素，對于調(diào)節(jié)消化道功能和維持消化道結構完整性具有重要的作用，是評價胃功能狀態(tài)的關鍵指標，與Hp感染、胃部炎癥密切相關，其水平隨著胃部炎癥加重而升高[19-20]。CagA是一種120～145kDa的蛋白質(zhì)，被認為是與消化性潰瘍、萎縮性胃炎和胃腺癌相關的細菌癌蛋白[21]。CagA通過酪氨酸磷酸化的Src激酶，與磷酸化或非磷酸化的多種蛋白相互作用，誘發(fā)細胞免疫功能及內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)，從而引發(fā)炎癥，引起細胞凋亡和增殖相關的信號轉導，與VacA共同作為Hp感染的毒力因子，破壞胃黏膜，產(chǎn)生細胞毒素，在引發(fā)胃炎方面具有協(xié)同作用[22]。因此，本研究觀察了上述指標的變化，結果證實清幽益胃湯可降低血清PGⅠ、PGⅡ及G17水平，降低血清CagA、VacA抗體陽性率，減輕胃部炎癥反應，減少細胞毒素產(chǎn)生。

本病屬于祖國醫(yī)學“胃痛”的范疇。隨著生活節(jié)奏加快，患者素食辛辣、多食肥甘厚膩之品，易化生痰濕，痰濕日久化熱，引發(fā)胃脘部疼痛不適，因此本病的基本病機為濕熱阻滯胃脘，失于和降，不通則痛，治療上多以清熱利濕和胃為基本治則。本研究采用清幽益胃湯加減治療，清幽益胃湯由半夏瀉心湯與黃連溫膽湯加減化裁而來，方中黃連、黃芩、大黃清熱燥濕、瀉火解毒、通利中焦?jié)駸?，共為君藥；黃芪、黨參、白術發(fā)揮益氣健脾之功，祛邪而不傷正，保護胃氣，三者共為臣藥；半夏燥濕化痰，與君藥合用，有辛開苦降之意，給濕邪以出路；茯苓利水滲濕健脾；陳皮疏肝健脾，取其升發(fā)之性；白芍養(yǎng)血斂陰，取其收斂之性，二者合用可增強藥效，調(diào)理中焦脾胃氣機，升降相宜；蒲公英清熱利濕解毒，吳茱萸和胃降逆，共為佐藥。諸藥合用，既可清理利中焦?jié)駸幔挚烧{(diào)理脾胃氣機，顧護胃氣，直達病機。網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)，大黃、黃連、黃芩三味中藥組成的大黃黃連瀉心湯與Hp感染重合靶點有200多個，并發(fā)現(xiàn)了71個相互作用靶點，此三味藥可能通過調(diào)節(jié)機體免疫炎癥反應，治療Hp感染；同時可通過抗腫瘤機制，防止Hp感染進一步向胃腸道腫瘤轉化，對于治療Hp感染CG患者有明確的療效[23]。本研究結果顯示，清幽益胃湯聯(lián)合改良四聯(lián)療法治療可顯著降低患者中醫(yī)癥狀積分，減輕患者胃脘疼痛、脹滿的臨床癥狀，降低血清炎癥因子指標，提高Hp轉陰率，降低血清胃腸激素水平及血清CagA、VacA抗體陽性率，發(fā)揮保護胃黏膜的作用，減少細胞毒素產(chǎn)生，改善胃部炎癥反應，臨床療效顯著。葉麗紅教授認為濕熱瘀滯為本病的關鍵病機，治療脾胃濕熱型CG時，加用黃芩、蒲公英等清熱燥濕解毒之品，配以陳皮、茯苓健脾祛濕，直達病機[24]。范天田等[25]通過數(shù)據(jù)挖掘陳永燦教授治療慢性糜爛性胃炎的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)高頻藥物有半夏、陳皮、黃連、蒲公英等清熱燥濕解毒之品，以及枳殼、吳茱萸和胃降逆之品，與本研究所采用中藥基本一致。

傳統(tǒng)抗Hp感染的療法為鉍劑四聯(lián)療法，有研究發(fā)現(xiàn)，替普瑞酮保護胃黏膜的效果更為顯著，可提高Hp轉陰率，促進胃黏膜形態(tài)恢復，平衡胃腸激素水平[26]。本研究采用替普瑞酮代替?zhèn)鹘y(tǒng)的鉍劑，形成改良四聯(lián)療法。結果顯示，改良四聯(lián)療法可降低血清CagA、VacA抗體陽性率，改善患者臨床癥狀，與已有的研究結果一致[27-28]，證實了改良四聯(lián)療法的治療效果。

綜上所述，清幽益胃湯聯(lián)合改良四聯(lián)療法可顯著降低患者中醫(yī)癥狀積分，減輕患者胃脘疼痛、脹滿的臨床癥狀，降低血清炎癥因子指標，提高Hp轉陰率，降低血清胃腸激素水平及血清CagA、VacA抗體陽性率，發(fā)揮保護胃黏膜的作用，減少細胞毒素產(chǎn)生，改善胃部炎癥反應，臨床療效顯著。