論“調(diào)氣和陰，祛瘀解毒”在慢性萎縮性胃炎治療中的重要作用

魯軍 杜仲燕 趙正奇 徐楚韻 姜濤 張光霽

浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 杭州 310053

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是一種常見的消化系統(tǒng)慢性炎癥，以胃黏膜萎縮變薄，腺體減少或消失并伴有腸上皮化生，固有層內(nèi)大量漿細胞、淋巴細胞浸潤為特點，內(nèi)鏡下可見黏膜紅白相間，以白相為主，皺襞變平甚至消失，部分黏膜血管顯露，可伴有黏膜顆?；蚪Y(jié)節(jié)狀等表現(xiàn)[1-2]。CAG發(fā)病率較高，且有一定癌變風(fēng)險，在臨床上受到廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，8 892例有上消化道癥狀且經(jīng)胃鏡檢查證實為慢性胃炎的患者中，CAG占比高達17.7%[3]。

CAG屬于中醫(yī)“痞滿”“胃脘痛”“呃逆”等范疇，與飲食不節(jié)、情志失調(diào)、素體脾虛、外邪、藥物等有關(guān)，病變臟腑主要在胃，與肝、脾密切相關(guān)，多為本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證[4]。然其虛有陰、陽、氣、血之異，實有痰、瘀、滯、熱、毒、濕之別[5]，諸法之中何者為重，藥物的配伍規(guī)律為何，尚無確切證據(jù)。因此，本研究以中醫(yī)藥治療CAG的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）為對象，收集中醫(yī)藥治療CAG有效的方劑，運用數(shù)據(jù)挖掘方法，探究中醫(yī)藥治療CAG的用藥規(guī)律。

1 資料和方法

1.1 文 獻 來 源 CochraneLibrary、PubMed、EMBASE、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、 中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)（Chinese BioMedical Literature Database，CBM）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wanfang Data Information Site），采用ENDNOTE 9.2軟件管理文獻。

1.2 篩選標(biāo)準

1.2.1 納入標(biāo)準 （1）明確診斷為CAG（含腸上皮化生、異型增生等胃癌前病變）；（2）中藥復(fù)方治療有效的RCTs；（3）干預(yù)措施：干預(yù)組為單純中藥復(fù)方或中藥復(fù)方聯(lián)合西藥，對照組為西藥或者中成藥。

1.2.2 排除標(biāo)準 （1）未明確診斷為CAG；（2）綜述、個案、針灸、基礎(chǔ)研究類文獻；（3）中藥復(fù)方干預(yù)無效的RCTs。

1.2.3 療效標(biāo)準 （1）有效：癥狀和體征改善，胃鏡復(fù)查黏膜慢性萎縮性炎癥范圍縮小，炎癥有所減輕；（2）無效：癥狀和體征無明顯減輕，胃鏡檢查無改善或加重。

1.3 方法

1.3.1 檢索策略 英文文獻庫采用主題檢索加自由詞的方式，中文文獻庫采用（“慢性萎縮性胃炎”O(jiān)R“chronic atrophic gastritis”O(jiān)R“慢性胃炎”O(jiān)R“胃炎”）AND（“中醫(yī)藥”O(jiān)R“Chinese traditional medicine”O(jiān)R“traditional Chinese medicine and pharmacy”O(jiān)R “中華醫(yī)藥”）AND（“RCT”O(jiān)R“隨機對照”O(jiān)R“隨機”O(jiān)R“rct”）的檢索方式。各個數(shù)據(jù)庫的檢索時間范圍均為建庫時間至2021年1月。

1.3.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化 依據(jù)第10版《中藥學(xué)》教材進行數(shù)據(jù)規(guī)范化：（1）中藥合稱進行拆分：如“焦三仙”規(guī)范為“山楂、麥芽、神曲”等；（2）中藥炮制或加工后規(guī)范為中藥原名：如“炙黃芪”規(guī)范為“黃芪”等。

1.3.3 數(shù)據(jù)分析 通過Excel軟件建立中藥復(fù)方治療CAG數(shù)據(jù)庫，采用共現(xiàn)書目軟件（BICOMB 2.0）提取處方信息，進行共現(xiàn)分析；采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行聚類分析；以社會網(wǎng)絡(luò)分析軟件（UCINET 6.0）進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析和凝聚子群派系分析；采用Net-Draw依據(jù)自由度大小生成網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索到397篇文獻，除去重復(fù)、個案、針灸、綜述、非RCTs、基礎(chǔ)研究等文獻337篇，最終納入60篇文獻，納入處方95首（部分文獻采用多個處方辨證治療，因此處方數(shù)較文獻數(shù)多）。

2.2 頻次分析結(jié)果 藥物總頻次為960次，以頻次≥10次為高頻藥物，共得到高頻藥物33個，最高頻次為甘草58次，以下依次為白芍、白術(shù)、黃芪、茯苓、丹參、當(dāng)歸、半夏、黨參、陳皮、黃連、麥冬、北沙參、枳殼、柴胡、三七、砂仁、白花蛇舌草、延胡索、莪術(shù)、木香、香附、蒲公英、山藥、生地黃、太子參、川芎、半枝蓮、山楂、雞內(nèi)金、佛手、厚樸、赤芍。

2.3 藥物分類結(jié)果 根據(jù)第10版《中藥學(xué)》教材，將33個高頻藥物進行分類，發(fā)現(xiàn)理氣藥7味，補氣藥、化瘀藥各6味，解毒藥4味，補血、祛濕、消食、滋陰藥各2味，化痰、清熱藥各1味。見表1。

表1 高頻藥物分類

2.4 高頻藥物配伍結(jié)果 運用共現(xiàn)書目（BICOMB2.0）軟件將高頻藥物進行共現(xiàn)，其中共現(xiàn)值最大為25，最小為0，以共現(xiàn)≥15為常見藥物組合（甘草多為調(diào)和諸藥而用，故未納入）。見表2。

表2 高頻藥物配伍情況分布（共現(xiàn)≥15）

2.5 聚類分析結(jié)果 對高頻藥物作聚類分析，采用Ward聚類法，得出聚類分析樹狀圖，結(jié)合中醫(yī)藥相關(guān)理論，得到7個聚類藥物群：（1）麥冬、北沙參、白花蛇舌草、半枝蓮、丹參；（2）黃連、半夏、陳皮；（3）香附、川芎、柴胡、枳殼；（4）木香、厚樸、砂仁、蒲公英、莪術(shù)、三七、佛手、雞內(nèi)金、山楂、山藥、太子參、生地黃、赤芍、延胡索；（5）白芍、甘草；（6）茯苓、白術(shù)；（7）黃芪、黨參、當(dāng)歸。 見表3、圖1。

圖1 高頻藥物聚類分析圖

表3 高頻藥物聚類分析結(jié)果表

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果 對高頻藥物共現(xiàn)情況進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，依據(jù)自由度大小生成網(wǎng)絡(luò)圖，圖中白術(shù)、白芍（正方形）位于最中心，為最核心藥物；在其周圍的有茯苓、半夏、黨參、黃芪、當(dāng)歸、丹參等6味藥物（圓形）位于相對中心位置，為次核心藥物；其他藥物以此類推。見圖2。

圖2 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)果圖

2.7 凝聚子群派系分析結(jié)果 運用Clique算法，進行凝聚子群派系分析，得到3個子群（即3個基本方）：（1）甘草、白芍、白術(shù)、黃芪、丹參、當(dāng)歸、半夏、黨參、陳皮、黃連、茯苓；（2）甘草、白芍、白術(shù)、黃芪、丹參、當(dāng)歸、半夏、黨參、黃連、麥冬、北沙參；（3）甘草、白芍、白術(shù)、黃芪、丹參、當(dāng)歸、半夏、黨參、陳皮、砂仁、茯苓。見表4。

表4 凝聚子群派系分析結(jié)果

3 討論

CAG是重要的胃癌前疾病[6]，目前公認的Correa模式揭示了從正常胃黏膜→慢性淺表性胃炎→CAG→腸上皮化生→異型增生→腸型胃癌的演變過程[7]。如何有效干預(yù)癌前病變，阻斷其轉(zhuǎn)化過程，是目前防治胃癌的關(guān)鍵。而中醫(yī)藥在治療CAG及腸上皮化生、異性增生等胃癌前病變方面頗具優(yōu)勢，可以有效控制、截斷CAG的發(fā)生發(fā)展，甚至逆轉(zhuǎn)萎縮[8]。

關(guān)于CAG的病機治法，各家不一。蘇澤琦等[9]收集慢性胃炎患者592例，通過主成分分析、因子分析及卡方檢驗，揭示了慢性胃炎由非萎縮性胃炎向萎縮、腸上皮化生及不典型增生轉(zhuǎn)化過程中由實至虛、漸見陰虛、血瘀的證候演變規(guī)律。國醫(yī)大師李佃貴[10]結(jié)合前人之驗和自身所得，認為濁毒之邪壅滯中焦是CAG的病機關(guān)鍵，是胃黏膜多步驟癌變的主要環(huán)節(jié)；并提出舌質(zhì)紅或紅絳或紫、脈數(shù)，胃鏡下見黏膜充血、糜爛、干燥、變薄、透見紅色血管紋為毒邪之候。而國醫(yī)大師路志正教授指出以陰虛為主的氣陰兩虛證為CAG最主要證型，治療上強調(diào)顧護胃氣，不可劫奪胃陰[11]。田德祿教授則力推CAG屬“虛痞”范疇，主張從“瘀毒”論治[12]。

本研究頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn)高頻藥物以補氣理氣、解毒化瘀為主；共現(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)多個藥物組合：補陰組、益氣組、補血組、化痰組、疏肝組。養(yǎng)氣陰重在肺脾，化痰濕妙在脾胃。益氣以黨參、黃芪、白術(shù)為主，補陰以麥冬、北沙參、白芍三藥為上，味主以甘，多歸脾肺兩經(jīng)。化痰以半夏為要，祛濕以茯苓為尊，隨證而為。若痰濕膠著，則茯苓、半夏同施，納半夏茯苓湯化痰利濕之理；若痰熱為患，則半夏、黃連、黨參相配，取半夏瀉心湯辛開苦降之意；若濕困中土，則茯苓、白術(shù)、黃芪為伍，收茯苓白術(shù)湯脾運濕卻之功。補血則以當(dāng)歸為中軸，或配黃芪，以當(dāng)歸補血湯氣血兩治；或配白芍，借四物湯陰血同滋。疏肝自是柴胡配白芍，養(yǎng)肝體而調(diào)肝氣。

聚類分析將高頻藥物分為7個藥物群，結(jié)合中醫(yī)理論可分為5類：一類以滋陰化瘀解毒為主，一類以化痰清熱為主，一類以疏肝和胃、化瘀解毒為主，一類以健脾祛濕為主，一類以補血益氣為主。葉天士[13]云“陽明燥土，得陰自安”，腺體萎縮之態(tài)，當(dāng)有陰虧之虞；且陽明為多氣多血之性，氣有余則化火，火壯則氣衰，火盛則蘊毒，耗津則生瘀，故而氣陰衰、瘀毒盛乃為大患。滋陰解毒化瘀以沙參麥冬湯或芍藥甘草湯配以丹參、半枝蓮、蛇舌草；然津之于血同本異名爾。津虧之下，熱灼胃絡(luò)，胃氣虛衰，化津無力，津聚則痰生，故施以半夏瀉心湯之易方。然胃病之亂，肝脾亦有責(zé)。脾與胃以膜相連，脾胃運納相得，升降相因，燥濕相濟[14]，若脾虛濕困，則胃失和順，邪自由生。肝與胃母子之系，肝之疏泄有度，則胃可受納腐熟；胃氣充盛和順，則肝可調(diào)達舒暢。故而疏肝和胃以柴胡疏肝散合木香順氣散配以赤芍、三七、莪術(shù)、蒲公英。健脾祛濕、補血益氣自是茯苓白術(shù)湯與當(dāng)歸補血湯之責(zé)。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析提示以白術(shù)、白芍為中心點，居眾藥之首，益氣健脾、滋陰生津。而凝聚子群派系分析則提示甘草、白芍、白術(shù)、黃芪、丹參、當(dāng)歸、半夏、黨參8味為共同藥物，乃取益氣、和血、化瘀之義，黃芪、黨參、白術(shù)、甘草，甘溫益氣；半夏燥濕化痰、消瘀止血，以散助補[15]；當(dāng)歸、白芍補血益陰；丹參補血活血、祛瘀生新。

虛、瘀、毒是CAG發(fā)生發(fā)展的重要致病因素。從臨床證型來看，楊靜等[16]研究發(fā)現(xiàn)肝胃不和型與脾胃虛弱型以輕度萎縮多見，胃陰不足型與胃絡(luò)瘀血型以重度萎縮多見；蘇澤琦等[17]以多中心、大樣本臨床數(shù)據(jù)為研究對象，運用因子分析優(yōu)化方案及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，統(tǒng)計分析了461例CAG患者的證候分布，發(fā)現(xiàn)瘀阻胃絡(luò)證是CAG常見的5個證型之一。而臨床藥物研究發(fā)現(xiàn)，以丹參為代表的化瘀藥對CAG伴異型增生有逆轉(zhuǎn)治療作用[18]，以白花蛇舌草為代表的解毒藥能改善CAG胃鏡及病理狀態(tài)[19]。因此，“調(diào)氣和陰、祛瘀解毒”是中醫(yī)防止CAG進一步惡化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

CAG是臨床常見的消化系統(tǒng)慢性炎癥性疾病，也是胃癌最常見的癌前疾病。積極發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，延緩或逆轉(zhuǎn)“炎癌轉(zhuǎn)化”是中醫(yī)臨床胃癌防治中的重要思路[20]。本研究以中醫(yī)藥治療CAG的臨床RCTs為對象，運用頻數(shù)分析、共現(xiàn)分析、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析、凝聚子群派系分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，發(fā)現(xiàn)“調(diào)氣和陰、祛瘀解毒”在CAG的治療中占有重要地位，為中醫(yī)治療CAG提供了思路。本研究不足之處在于處方數(shù)偏少，可能對結(jié)果有一定的影響，未來還需要進一步擴大樣本量。