中藥調節(jié)胃部菌群平衡防治胃癌及癌前病變的研究進展*

陸鈺婷，劉華一，楊闊，楊柳

（1．天津中醫(yī)藥大學，天津 301617；2．天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院脾胃科，天津 300020）

由于胃部的強酸環(huán)境（pH＜4．0），且胃液中含有豐富的消化酶類，抑制了多數(shù)細菌在胃內的定植和繁殖，因此在傳統(tǒng)觀念中胃通常被認為是一個無菌器官。然而1983年幽門螺旋桿菌的發(fā)現(xiàn)顛覆了該觀念，而后尤其是近十年來，測序技術和大數(shù)據(jù)的發(fā)展促進了微生物學領域研究熱潮的出現(xiàn)，人們開始了解到一個更復雜的胃內微生態(tài)系統(tǒng)，多種可以在胃內強酸環(huán)境中生存的細菌被逐漸發(fā)現(xiàn)和分離培養(yǎng)出來，他們維持著一個相對獨立又彼此聯(lián)系的動態(tài)平衡狀態(tài)。盡管當前在胃內菌群方面的研究仍然有限，并且不如口腔、腸道、皮膚等其他身體部位豐富，胃部菌群仍然在健康胃腸道的功能維持中發(fā)揮著不可或缺的作用。同時，菌群的豐富度和數(shù)量會隨著胃炎、胃潰瘍及胃癌等慢性胃疾病的發(fā)生發(fā)展出現(xiàn)改變。筆者僅就胃部菌群的主要構成和分布、菌群失衡對胃癌及癌前病變的影響，中藥通過調節(jié)胃部菌群防治胃癌及癌前病變這幾個方面作簡要綜述，希望能有助于臨床防治疾病的新療法、新思路產生。

1 胃部菌群的主要組成和分布

由于健康人體標本采集困難且受到了飲食、服用藥物等干擾，目前研究健康人體胃部菌群的調查數(shù)據(jù)并不多，其中收集的大多數(shù)標本數(shù)據(jù)來自因消化系統(tǒng)癥狀就診的患者，地域、年齡等其他干擾因素則通常會經過統(tǒng)計學數(shù)據(jù)分析處理。Bik等[1]通過測序得出胃黏膜菌群共得出127個系統(tǒng)型，主要包括五大門類。Zilberstein等[2]分析得出了18個種屬，多數(shù)屬于五大門類。Andersson等[3]的調查結果則得出了262個系統(tǒng)型，并且多數(shù)菌為變形桿菌門。Li等[4]通過研究分析，得到胃內主導菌屬包括普氏菌屬、鏈球菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟菌屬和卟啉單胞菌屬。王莉莉等[5]則通過測序發(fā)現(xiàn)胃黏膜菌群中以變形菌門、沙雷菌屬為優(yōu)勢菌屬。根據(jù)目前的一系列檢測報道，可以發(fā)現(xiàn)盡管菌群在胃內的定植量相對較低，其門類和種屬的分布仍然很廣。在健康個體中，胃內菌群主要包括厚壁菌門、放線菌門、變形菌門、梭桿菌門、擬桿菌門和芽單胞菌門等細菌門類，目前認為前五大門類為胃內的主導菌群。主要包括乳酸桿菌屬、鏈球菌屬、普氏菌屬、韋永氏球菌屬、羅氏菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟氏菌屬等69個細菌種屬[6]。

同時，定植在胃部不同區(qū)域（胃液和胃黏膜）的菌群也存在一定差異。Sung等[7]的研究結果顯示，胃黏膜和胃液中的菌群結構有著顯著區(qū)別，胃黏膜中的菌群數(shù)量更多，而胃液中的菌群種類更多樣。胃黏膜菌群含量相對較少，以厚壁菌門和變形菌門為主；胃液菌群則以厚壁菌門、放線菌門及擬桿菌門為主，同時由于胃液的強酸特性，多數(shù)菌群為過路菌[8-9]。但同時也有研究顯示胃腔和胃體其他各個部位的菌群不存在實質性差別[10]。Engstrand等[11]的研究也證實健康個體胃體部和胃竇部的菌群構成不存在統(tǒng)計學差異。

2 胃部菌群失衡與胃癌及癌前病變

2.1 幽門螺旋桿菌與胃癌及癌前病變 胃癌的發(fā)生發(fā)展通常是多重影響因素協(xié)同導致的結果，在慢性炎癥向胃癌的進程中，慢性炎癥波及胃黏膜全層或呈活動性，出現(xiàn)腸上皮化生、假幽門腺化生、萎縮及異型增生被視為胃癌前狀態(tài)[12]。近年通過研究證實與健康個體相比，胃病患者胃內菌群的組成結構和豐富度有明顯區(qū)別。胃部菌群的失衡會誘發(fā)胃炎、胃潰瘍等胃部疾病，共同參與了胃癌發(fā)生的病理過程[13]。

幽門螺旋桿菌是一種寄生在胃黏膜表皮的G-菌，也是近四十年來研究內容最豐富的一種胃內細菌。為胃癌發(fā)生發(fā)展的一個獨立危險因素，大概1%～2%的感染者會最終發(fā)展為胃癌。根除幽門螺旋桿菌以防治胃癌目前已達成全球共識，部分研究調查也證實了根除幽門螺旋桿菌能夠有效減少胃癌3年內發(fā)生率[14]以及胃癌病死率[15]。但近年來也有較多研究指出根除幽門螺旋桿菌并不能完全阻止胃癌產生。一項在福建省7．5年的追蹤調查顯示，根除幽門螺旋桿菌確實可以減少胃癌發(fā)生率，但似乎并不可以減少胃黏膜已經出現(xiàn)萎縮和（或）腸化生患者的癌變率[16]。Rokkas等[17]的Meta分析結果提示，根除幽門螺旋桿菌以防治胃癌主要對于（非）萎縮性胃炎患者有效，而對于已發(fā)展到腸化生或者異型增生階段的患者來說，似乎并不能阻止胃癌的進展。甚至有研究提出根除幽門螺旋桿菌治療可能會提高其他消化系統(tǒng)疾病比如胃食管反流和食管癌等的發(fā)生率[18]。而且目前已有較多證據(jù)表明，幽門螺旋桿菌在大約50%的人體內定植但并沒有引發(fā)任何不適。

以上這些都促使人們不得不重新考慮幽門螺旋桿菌和宿主的關系。有研究者認為幽門螺旋桿菌的異常定植和根除都會影響胃內菌群生態(tài)的平衡，故在治療干預中要盡量減少對菌群平衡的破壞以及恢復內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺旋桿菌定植以后會改變胃內環(huán)境，對胃部微生態(tài)產生長遠影響，引起其他細菌包括有潛在致癌作用的產亞硝基菌群等[19]，還可能有其他胃部菌群促進了胃癌的產生。

2.2 非幽門螺旋桿菌菌群與胃癌及癌前病變 目前幽門螺旋桿菌感染在胃癌的發(fā)生發(fā)展中的重要影響已得到公認，但在過去的研究中人們對于幽門螺旋桿菌的過多關注，導致忽視了胃部其他菌群的定植與癌變的聯(lián)系。由于菌群的種類和數(shù)量不同，菌群失衡在胃癌及癌前病變過程中產生的作用各不相同。研究顯示幽門螺旋桿菌以外的其他螺旋桿菌（NHPHs）也和胃疾病有著很大相關性，目前分離培養(yǎng)出的螺旋菌屬有30多種，其中有4種為胃內優(yōu)勢菌，包括：豬嗜血菌（H．Suis）、貓螺桿菌（H．felis）、扎氏螺桿菌（H．salomonis）以及畢氏螺桿菌（H．bizzozeronii）[20]。研究顯示大概有12%的胃病患者存在幽門螺旋桿菌和NHPHs的共同感染[21]。

除了螺旋桿菌以外，胃內其他菌群的改變也與胃癌有著關鍵的聯(lián)系，與健康的胃組織相比，胃癌及不同階段癌前病變的胃部組織具有獨有的微生物群譜。Eun等[22]調查得出胃癌患者的胃內菌群與胃炎、化生者相比，豐富度和多樣性都有所增加，且鏈球菌屬的豐度有顯著增長。而Aviles等[23]對非萎縮性胃炎、腸上皮化生及腸型胃癌3個不同階段的患者進行胃內菌群檢測分析，研究結果卻提示，胃內菌群的多樣性會隨著病情進展降低，其中奈瑟氏菌屬、卟啉單胞菌屬及鏈球菌屬的數(shù)量減少，而毛螺菌屬和乳酸桿菌屬的數(shù)量增加，同時普氏菌屬和韋永氏球菌屬的豐富度也相對增加[24]。另外還有研究發(fā)現(xiàn)，萎縮性胃炎患者的胃內菌群占比有從普氏菌屬轉變?yōu)殒溓蚓鷮俚内厔輀25]。也有研究報道萎縮性胃炎和非萎縮性胃炎患者相比，胃內菌群的多樣性和豐富度差別不大，但載量明顯提高，且普氏菌屬的豐富度有明顯區(qū)別[26]。Figueiredo等[27]的研究中提出，胃癌患者的胃內菌群結構和多樣性出現(xiàn)了顯著改變，主要表現(xiàn)為變形桿菌的豐富度增加，而擬桿菌和梭桿菌的豐富度下降。除此以外，胃癌患者胃液里的亞硝酸鹽含量要比健康人高，有研究者推測可能是胃內某些厭氧菌（包括擬桿菌屬、梭菌屬等）的增多促進了亞硝酸鹽的累積[28]。

3 中藥調節(jié)胃部菌群防治胃癌及癌前病變

中醫(yī)學有其獨到的理論體系，強調以整體觀念和辨證論治作為主要防治疾病的原則。對于整體的調節(jié)及中心環(huán)節(jié)的干預多有側重，體現(xiàn)出中醫(yī)學重在醫(yī)人而不是單純治病的特點，這和近年來新興的微生態(tài)學所提倡的平衡與協(xié)調理念不謀而合。而中藥傳統(tǒng)的給藥方式一般為口服，故中藥在進入消化道以后能夠通過增加益生菌、減少致病菌和菌群移位等綜合機制調整胃部微生態(tài)、維持菌群的平衡，而同時胃部菌群也能夠對中藥成分的代謝轉化起到促進作用[29]。中藥具有組分復雜的特性，而菌群也具備多樣性的特點。近年來有學者提出將微生態(tài)理論和中醫(yī)藥的發(fā)展共同探討[30]。

早在1996年就有主張將標準三聯(lián)方案確定為根除幽門螺旋桿菌的臨床一線方案，但由于抗生素耐藥性加重等原因，當前保證幽門螺旋桿菌的根除效果，避免抗生素的過量使用且縮短治療療程等都是亟待解決的問題。而較多的研究證實，中藥與西藥聯(lián)用發(fā)揮作用明顯，可以對幽門螺旋桿菌直接或間接地抑殺、抑制定植，以及修復胃黏膜損傷等[31]。從黃連素中提取的小檗堿[32]、廣藿香醇[33]等中藥提純物可以有效提高幽門螺旋桿菌的清除有效率。除此以外，多種中成藥或者中藥湯劑聯(lián)合西藥療法也在臨床治療幽門螺旋桿菌感染取得了不錯的療效，潘洋等[34]觀察蒲地藍消炎口服液聯(lián)合三聯(lián)療法治療110例幽門旋螺桿菌陽性患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率達83．93%，顯著優(yōu)于對照組。鄧軍芳[35]觀察胃復春片聯(lián)合三聯(lián)療法治療82例幽門螺旋桿菌陽性患者，發(fā)現(xiàn)觀察組幽門螺旋桿菌的根除率與復發(fā)率均低于對照組，具有統(tǒng)計學意義。李合國等[36]觀察蒲元和胃膠囊聯(lián)合四聯(lián)療法治療120例幽門螺旋桿菌感染胃炎患者，發(fā)現(xiàn)與單純西藥組相比，觀察組的幽門螺旋桿菌清除率及總有效率均顯著增高。姚國鵬等[37]觀察荊花胃康膠丸聯(lián)合四聯(lián)療法治療187例經三聯(lián)療法根除幽門螺旋桿菌失敗的患者，發(fā)現(xiàn)觀察組可以有效提高對幽門螺旋桿菌的根除率，并且藥物不良反應并不會增加。

但目前已有證據(jù)證實，一旦患者已經發(fā)展到腸化生或者異型增生階段，即使是根除幽門螺旋桿菌也不能降低胃癌的發(fā)生風險[38]。而研究顯示有部分中成藥復方、單味中藥如丹參、郁金等都能有效改善萎縮性胃炎伴腸化生、異型增生的臨床癥狀，甚至有逆轉作用[39-40]。李慧臻等[41]觀察半夏瀉心湯對胃癌前病變大鼠的胃黏膜病理及幽門螺旋桿菌的影響，發(fā)現(xiàn)中藥復方能夠明顯改善大鼠的一般情況，逆轉黏膜病理，并且可以抑制幽門螺旋桿菌的感染。本科在臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)，多數(shù)胃癌前病變的患者同時存在脾胃氣陰虧損及毒邪內蘊的癥狀，基于以上認知所研制的中成藥復方胃轉安一號、二號[42]，具有益氣養(yǎng)胃，解毒化瘀的功效。臨床研究證實，胃癌前病變患者在服用胃轉安一個療程（6個月）以后，臨床綜合有效率為89．58%，且能在一定程度上逆轉腸上皮化生、異型增生。大量的臨床研究提示胃部菌群失調和脾虛、濕熱證聯(lián)系密切[43-45]。臨床常用的健脾藥如黃芪、白術、茯苓、薏苡仁、山藥等，富含黃酮類、多糖類及生物堿類等藥理活性成分，可以有效調節(jié)微生物菌群。常用的祛濕藥如蒼術、黃連、苦參等，也同樣有平衡菌群的作用，以促進降解中藥的有效成分，提高吸收率[46-47]。

4 討論及展望

胃黏膜及胃液內定居的大量細菌構成了胃部菌群，發(fā)揮著促進食物消化吸收、保持消化系統(tǒng)生物免疫功能等作用，隨著最新的非培養(yǎng)、低成本及高通量分子檢測技術的出現(xiàn)和發(fā)展，拓展了對胃部菌群的認識，胃癌等胃部疾病的病理機制被重新考慮，胃部菌群的失衡已被越來越多的研究證實與胃癌的產生與發(fā)展有著密切關系。

天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院脾胃科自承擔國家“七·五”攻關課題“脾虛型慢性萎縮性胃炎的臨床及實驗研究”起，長期致力于各種慢性消化系統(tǒng)疾病的診療和研究，尤其在胃癌前病變的中藥干預方面積累了較為系統(tǒng)和豐富的經驗。劉華一教授認為從胃癌前病變轉變發(fā)展至胃癌，是一個由多因素、多步驟共同參與的長期過程。從對數(shù)千例患者的流行病學調查和臨床觀察中總結歸納出，在“慢性非萎縮性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生（上皮內瘤變）-胃癌”這個病理演變過程中，其病機有著“因滯致虛，因虛夾邪”的演變規(guī)律。即由于外邪、食滯等原因損傷脾胃，久病入絡郁而化熱，以致氣滯、血瘀、濁毒內生，發(fā)為本病。而目前已有較多的研究顯示幽門螺旋桿菌感染與胃癌并不完全相關。故還需要更多的介入性研究來探討不同菌群與胃癌及癌前病變之間的關聯(lián)。幽門螺旋桿菌和其他胃內菌群不但可以獨立發(fā)生作用，也可能互相影響共同誘導和促進胃癌的產生、發(fā)展，但其具體機制仍然需要更深入的研究。同時，根除某種細菌雖然能帶來短時間內的療效，但卻有引起整個胃部菌群失調的隱患。是否可以將胃部菌群作為人體微生態(tài)系統(tǒng)的一部分，從“共生”角度重新考慮，嘗試修復菌群穩(wěn)態(tài)對疾病進行干預，以恢復人體與微生態(tài)的平衡關系。

然而包括檢測技術及生物學分析等研究方法在內，仍然存在著一些不足之處。由于胃內菌群結構復雜且數(shù)量龐大，且受到了環(huán)境、飲食、個體性差異等多重因素的影響，再加以不同的調查方法和樣本量，均可能導致調查結論的不同。同時，胃部各類菌群顯示出不同程度的功能冗雜，有部分菌群對幽門螺旋桿菌的定植沒有影響，對慢性胃炎的發(fā)展也沒有干預作用。除此以外，盡管已有較多研究觀察顯示臨床聯(lián)用中藥以防治胃癌、改善癌前狀態(tài)有著較好的作用，但目前關于中藥通過調節(jié)胃部菌群的相關研究仍然比較少，且兩者間互相作用機制仍未徹底明確，可以作為一個新的切入點，以便更好地服務臨床。

綜上所述，雖然目前對于胃部菌群與胃癌及癌前病變的關系以及中藥的應用已經有了一定的認識，但是仍有較大的空白領域等待探索。以期能夠在今后的研究中進一步明確胃部菌群的組成和分布對胃癌產生與發(fā)展的影響，開發(fā)出更加精準有效的中藥菌群療法，以更好地防治疾病。