Skp2在惡性腫瘤的發(fā)生及治療中的研究進展

高秀鳳

摘要：細胞S期激酶相關(guān)蛋白2（S-phaseassociatedkinaseprotein2，Skp2）是新近認識的細胞周期調(diào)控的蛋白之一。Skp2作為腫瘤基因治療的新的靶點，抑制其表達能有效的控制腫瘤的發(fā)展，提高患者的預(yù)后，現(xiàn)就Skp2的結(jié)構(gòu)、功能和與腫瘤的相關(guān)性進行綜述

關(guān)鍵詞：Skp2;惡性腫瘤;標志物;靶向治療

【中圖分類號】R730.4?【文獻標識碼】A?【文章編號】1673-9026（2021）13-01

1Skp2的介紹

1.1Skp2家族概述

蛋白質(zhì)降解是細胞以響應(yīng)各種細胞外刺激進行快速循環(huán)氨基酸的必要環(huán)節(jié)，是蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)的重要組成部分。而UPS是管理蛋白質(zhì)降解的最關(guān)鍵的翻譯后修飾機制。功能性UPS維持蛋白質(zhì)的動態(tài)平衡是通過其蛋白水解功能來消除錯誤折疊的蛋白，從而參與調(diào)控細胞周期以及凋亡等進程。非蛋白酶體泛素信號同樣參與多種機體功能，如DNA修復(fù)、自噬、代謝調(diào)節(jié)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫反應(yīng)等過程。值得注意的是，UPS功能發(fā)生紊亂時可能導(dǎo)致嚴重的疾病，如癌癥以及神經(jīng)退行性疾病。本質(zhì)上，蛋白質(zhì)的降解受到兩個過程的嚴格調(diào)控：泛素部分與靶標底物的結(jié)合以及26S蛋白酶體中泛素標記蛋白的蛋白水解。泛素部分與其靶標的共價連接需要幾個關(guān)鍵成分，包括泛素、ATP、泛素激活酶（E1）、泛素結(jié)合酶（E2）和泛素蛋白連接酶（E3）。其具體過程為在ATP存在的情況下，小的泛素蛋白附著在E1酶上，隨后泛素轉(zhuǎn)移到E2酶上，E3通過招募E2泛素和底物蛋白，從而將E2上泛素轉(zhuǎn)移到底物上，所形成的多泛素化底物蛋白被26S蛋白酶體識別并降解成小肽。與E1和E2酶相比，E3連接酶受到了更多的關(guān)注，因為E3連接酶的高度變異性在決定底物的特異性方面起著至關(guān)重要的作用。

1.2Skp2結(jié)構(gòu)及下游靶標

Skp2是E3泛素連接酶SCF復(fù)合體的組成元件之一。SCF復(fù)合體包含4個主要單位，分別是S期激酶相關(guān)蛋白1（Skp1）、支架蛋白cullin-1、環(huán)指蛋白1和多種F-box蛋白。Skp2屬于F-box蛋白的FBXWs亞類，是于1995年鑒定細胞進入S期所必需的激酶復(fù)合物時被首次克隆的一個與細胞周期調(diào)控密切相關(guān)的基因。其定位于人5號染色體斷臂，由436個氨基酸組成的蛋白質(zhì)主要定位于細胞核與細胞質(zhì)中。Skp2由與Skp1羧端相連的F-box序列、“連接子（linker）”序列、C-末端及10個富含亮氨酸重復(fù)序列結(jié)構(gòu)域組成，LRR通過緊密排列所形成的結(jié)構(gòu)域與F-box序列相連，從而在底物識別中起重要作用。Skp2底物種類繁多，最初被發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)K48連接的泛素化，導(dǎo)致蛋白酶體介導(dǎo)的標記底物的蛋白水解。

1.3Skp2功能介紹

Skp2廣泛表達于心、腎、肝、肺、卵巢等各種人體組織中。由于其廣泛的組織分布和底物識別，Skp2能夠調(diào)控多種細胞過程。

Skp2對細胞周期的嚴格調(diào)控是通過在細胞周期的不同階段協(xié)調(diào)周期蛋白依賴性激酶與細胞周期依賴性激酶抑制蛋白的激活或失活來實現(xiàn)的。CKI通過與周期相關(guān)蛋白cyclin、CDK或者cyclin-CDK復(fù)合物結(jié)合從而干預(yù)細胞進程，抑制細胞異常增殖，其關(guān)鍵的細胞周期調(diào)節(jié)因子有p27與p21。提示Skp2可能通過多種機制調(diào)控細胞周期進程。研究表明，Skp2的表達在很大程度上能夠保護細胞免受衰老，Skp2缺失引起的衰老反應(yīng)主要依賴于細胞周期抑制因子p21和p27以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白激活轉(zhuǎn)錄因子4的積累。

2Skp2的靶向干預(yù)

目前對于Skp2表達的干預(yù)主要有3種形式。第一種靶向Skp2表達，如PPAR-γ（peroxisomeproliferators-activatedreceptor-γ）作為Skp2表達的關(guān)鍵負調(diào)控因子，給予PPAR-γ可顯著抑制PDGF-AA誘導(dǎo)的腎成纖維細胞增殖，這種作用與抑制Skp2表達有關(guān)。第二種靶向Skp2-SCF復(fù)合體，科研人員針對Skp2-SCF復(fù)合物的新型抑制劑研究已經(jīng)做了很多努力。阻斷Skp1-Skp2的相互作用是抑制Skp2-SCF復(fù)合體E3連接酶活性的最有吸引力的策略，對其阻斷會導(dǎo)致Skp2的多個底物如p27和Akt泛素化的取消，如compound25。第三種為靶向Cks1（Skp2-cyclinkinasesubunit1）相互作用，因為Cks1是SCF-Skp2泛素連接酶靶向p27的重要輔助因子，所以其他研究集中在通過阻斷Skp2-Cks1相互作用或取消Skp2-p27關(guān)聯(lián)來特異性阻斷Skp2介導(dǎo)的p27泛素化。不斷努力開發(fā)有效的Skp2抑制劑，并使其具有良好的藥物代謝和藥代動力學(xué)特性，將有助于為臨床治療多種疾病尤其是纖維化疾病提供新的方向。

3惡性腫瘤防治

目前腫瘤研究的主流認為，惡性腫瘤的發(fā)生是由體細胞突變引起的，隨著年齡的增長，體細胞突變的積累增多。目前發(fā)現(xiàn)的所有實體瘤都可以檢測到基因突變，即所謂的驅(qū)動基因突變。根據(jù)這一理論，近20年來衍生出一種非常重要的惡性腫瘤治療方法，那就是靶向藥物治療。靶向治療主要是針對惡性腫瘤的特定突變設(shè)計藥物。靶向藥物是惡性腫瘤治療的重大進展。然而，到目前為止，幾乎所有的靶向治療最終都會產(chǎn)生耐藥性。

4結(jié)論

Skp2是多種惡性腫瘤的潛在藥物靶點。它高度表達并調(diào)節(jié)疾病的發(fā)生和發(fā)展。充分了解Skp2的功能可能對該疾病的發(fā)病機制產(chǎn)生關(guān)鍵影響，并為其臨床治療提供新的策略。

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