基線空腹血糖水平與急性胰腺炎發(fā)病風險的前瞻性隊列研究

張冰，朱國玲，孫秋，吉瑞更，陳碩華，李廣鑒，袁楠，趙利，曹立瀛

急性胰腺炎是一種嚴重的胰腺炎癥，由胰蛋白酶的異常激活引起胰腺自身消化為特征的疾病，是臨床常見急腹癥之一，總體死亡率為5%［1］。隨著生活水平的提高和飲食結構的變化，急性胰腺炎發(fā)病人數(shù)呈逐年上升趨勢。國外資料顯示急性胰腺炎發(fā)病率從20世紀90年代的2.76/萬人年增加至2010年的3.64/萬人年［2］，住院費用逐年增加，但從20世紀70年代以來，急性胰腺炎的病死率無明顯下降［3］，說明對胰腺炎的研究缺乏重大創(chuàng)新。國內(nèi)外流行病學調(diào)查聚焦急性胰腺炎高危因素的研究，試圖通過控制危險因素降低急性胰腺炎的發(fā)病率，降低病死率，減輕社會經(jīng)濟負擔［4-5］。急性胰腺炎的常見危險因素是膽管疾病、酗酒及高脂血癥［6-11］，對此國內(nèi)外學者已達成共識，亦有一部分報道研究了吸煙及體質(zhì)指數(shù)（BMI）等對急性胰腺炎發(fā)病風險的影響［12］，目前國內(nèi)外絕大多數(shù)研究內(nèi)容集中在急性胰腺炎發(fā)病后與血糖的關系，如TAO等［13］研究發(fā)現(xiàn)，胰腺炎早期約有近半患者出現(xiàn)高血糖；YUAN等［14］發(fā)現(xiàn)高脂血癥、脂肪肝、急性高血糖、乳酸脫氫酶和肌酸激酶升高、鈣減少、AB型血是急性胰腺炎后高血糖發(fā)生的危險因素。鮮有關于空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）與急性胰腺炎發(fā)病風險的前瞻性隊列研究。因此，為探討FPG水平對中國人群急性胰腺炎發(fā)病的影響，本研究采用前瞻性隊列研究方法，利用開灤研究（注冊號：Chi-CTR-TRNC-11001489）人群的資料，分析基線血清FPG水平對新發(fā)急性胰腺炎事件的影響。

1 對象與方法

1.1 觀察對象 觀察對象為開灤研究人群。開灤研究起自2006年，以后每2年由開灤總醫(yī)院及所屬分院（開灤林西醫(yī)院、開灤趙各莊醫(yī)院、開灤唐家莊醫(yī)院、開灤范各莊醫(yī)院、開灤荊各莊醫(yī)院、開灤呂家坨醫(yī)院、開灤林南倉醫(yī)院、開灤錢家營醫(yī)院、開灤馬家溝醫(yī)院、開灤醫(yī)院分院）共11家醫(yī)院對人群進行1次包括血清FPG水平檢測在內(nèi)的健康體檢。本研究選擇首次參加2006—2007、2008—2009年度體檢的職工作為觀察對象。納入標準：（1）首次參加開灤集團公司2006—2007、2008—2009年度健康體檢的開灤集團在職及離退休職工；（2）身體無嚴重缺陷；（3）飲酒、吸煙、體育鍛煉、高血壓和糖尿病病史、常規(guī)理化指標等急性胰腺炎傳統(tǒng)危險因素資料完善者。排除標準：（1）有胰腺炎病史者；（2）雖參加健康體檢但FPG資料缺失者。本研究遵守赫爾辛基宣言原則，并通過開灤醫(yī)療集團倫理委員會批準（〔2006〕醫(yī)倫字5號）。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 流行病學調(diào)查表、人體測量學指標、生化指標檢測參見已發(fā)表的文獻［15］。吸煙：每天≥1支煙，持續(xù)1年以上；飲酒：平均每日飲白酒（酒精含量50%以上）≥100 ml，持續(xù)1年以上；體育鍛煉：每周鍛煉至少3次，每次持續(xù)時間至少30 min。

1.2.2 隨訪及終點事件確定 以觀察對象完成健康體檢時點為隨訪起點，以新發(fā)急性胰腺炎事件、死亡或至隨訪結束（2016-12-31）為隨訪終點，發(fā)生2次以上急性胰腺炎計為1次急性胰腺炎事件，以最先發(fā)生急性胰腺炎的時間和事件為結局，每年由經(jīng)過培訓的醫(yī)務人員通過開灤總醫(yī)院及所屬分院共11所醫(yī)院住院信息系統(tǒng)查閱急性胰腺炎患者住院信息。所有診斷均由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)住院病歷進行確認。

1.3 診斷標準及相關因素和疾病的定義 新發(fā)急性胰腺炎指既往無急性胰腺炎病史，隨訪期間發(fā)生輕度、中度或重度急性胰腺炎事件。根據(jù)新修訂的《中國急性胰腺炎診治指南（2019，沈陽）》診斷標準進行診斷［1］。

1.4 統(tǒng)計學方法 體檢數(shù)據(jù)由各體檢醫(yī)院終端錄入，通過網(wǎng)絡上傳至開灤總醫(yī)院Oracle 10.2數(shù)據(jù)庫，應用SAS 9.4統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料符合正態(tài)分布者以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料采用相對數(shù)進行統(tǒng)計描述，組間比較采用χ2檢驗；發(fā)病密度的計算公式為：觀察期間急性胰腺炎發(fā)病例數(shù)×10 000/觀察期內(nèi)觀察對象總隨訪時間；計算不同分組人群的累積發(fā)病率，并用Log-Rank法進行檢驗。在Cox風險比例模型中，將FPG分別以四分位分組的形式和連續(xù)型單位變化的形式作為自變量，是否發(fā)生急性胰腺炎事件為因變量。模型1為單因素模型，模型2在模型1的基礎上校正了年齡、性別，模型3在模型2的基礎上進一步校正了BMI、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血清三酰甘油（TG）、吸煙、飲酒、教育程度、體育鍛煉、高血壓病史，計算各因素影響急性胰腺炎的HR值和95%CI。敏感性分析：急性胰腺炎可引起FPG升高，為排除反向因果關系，去除隨訪1年內(nèi)發(fā)生急性胰腺炎的數(shù)據(jù)，重新進行Cox回歸分析。以P＜0.05（雙側）為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同F(xiàn)PG水平分組觀察對象基線資料比較2006—2007年和2008—2009年首次參加體檢的觀察對象為126 848例，排除急性胰腺炎病史者22例、FPG資料缺失者1 738例，最終納入統(tǒng)計分析者125 088例。其中男99 707例，女25 381例，平均年齡（51.0±13.0）歲。依據(jù)FPG檢測水平，將觀察對象按四分位組分為4組，第1分位組FPG≤4.69 mmol/L，第2分位組 FPG＞4.69～5.13 mmol/L，第 3 分位組 FPG＞5.13～5.72 mmol/L，第4分位組FPG＞5.72 mmol/L。4組間性別、年齡、BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及吸煙、飲酒、受教育程度≥9年、體育鍛煉、高血壓病史占比比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01，見表1）。

2.2 不同F(xiàn)PG水平分組患者急性胰腺炎發(fā)病情況比較在平均（10.14±1.71）年隨訪期間，共發(fā)生急性胰腺炎297例，總人群急性胰腺炎發(fā)病密度為2.34/萬人年，其中FPG≤4.69 mmol/L組新發(fā)急性胰腺炎59例，發(fā)病密度為 1.83/萬人年；FPG＞4.69～5.13 mmol/L組和FPG＞5.13～5.72 mmol/L組新發(fā)急性胰腺炎分別為76例和63例，發(fā)病密度分別為2.38/萬人年和2.00/萬人年，F(xiàn)PG＞5.72 mmol/L組新發(fā)急性胰腺炎99例，發(fā)病密度為3.18/萬人年。4組急性胰腺炎的累積發(fā)病率分別為0.20%、0.26%、0.23%、0.37%，經(jīng)Log-Rank檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=13.41，P=0.004，見表2）。

2.3 不同F(xiàn)PG水平分組影響急性胰腺炎事件的Cox比例風險模型 以是否發(fā)生急性胰腺炎事件為因變量（賦值：否=0，是=1），基線空腹血糖FPG水平4個分組為自變量（賦值：FPG≤4.69 mmol/L組=0，F(xiàn)PG＞4.69～5.13 mmol/L 組 =1，F(xiàn)PG＞5.13～5.72 mmol/L組 =2，F(xiàn)PG＞5.72 mmol/L組 =3）， 進 行 Cox比 例 風險回歸模型分析。模型1以第1分位組（FPG≤4.69 mmol/L）為對照，第2分位組、第3分位組和第4分位組發(fā)生急性胰腺炎的HR（95%CI）分別為1.31（0.93，1.84）、1.11（0.77，1.58） 和 1.76（1.27，2.42）。 模型2在模型1的基礎上校正了年齡、性別（賦值：性別男=0，女=1；年齡以實際值納入），結果顯示：第2分位組、第3分位組和第4四分位組發(fā)生急性胰腺炎的HR（95%CI）分別為1.33（0.95，1.87）、1.11（0.78，1.58）和1.69（1.22，2.33）。模型3在模型2的基礎上進一步校正了BMI、TG、TC、HDL-C及吸煙、飲酒、受教育程度、體育鍛煉和高血壓病史（賦值：吸煙、飲酒、體育鍛煉和高血壓病史：否=0，是=1；受教育程度＜9年=0，≥9年=1；余自變量以實際值納入），結果顯示：第2分位組、第3分位組和第4分位組發(fā)生急性胰腺炎的風險的HR（95%CI）分別為1.26（0.89，1.78）、1.01（0.70，1.45）和1.44（1.04，2.01）（見表3）。

表1 不同F(xiàn)PG水平分組觀察對象的基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of four subgroups with different baseline fasting glucose levels

表2 不同F(xiàn)PG水平分組患者急性胰腺炎事件累積發(fā)病率Table 2 Cumulative incidence rate of acute pancreatitis in four subgroups with different baseline fasting glucose levels

2.4 敏感性分析 急性胰腺炎時胰腺受損，胰島細胞因炎性壞死導致胰腺功能不全，造成胰島素分泌不足或胰島素抵抗，導致血糖代謝紊亂［16］。為排除反向因果關系，去除隨訪1年內(nèi)發(fā)生急性胰腺炎的觀察對象，重新進行分析，校正因素與模型3相同，多因素Cox比例風險回歸分析顯示：與第1分位組比較，第2、3、4分位組發(fā)生急性胰腺炎的HR（95%CI）分別為1.19（0.83，1.71）、1.01（0.69，1.47）、1.44（1.01，2.03）（見表3）。

表3 不同F(xiàn)PG水平對急性胰腺炎事件影響的Cox比例風險回歸分析Table 3 Cox proportional hazards regression analysis of the association of baseline fasting glucose level and incidences of acute pancreatitis after 1-year follow-up

3 討論

臨床上，急性胰腺炎患者公認的病因主要有膽石癥、高脂血癥、酗酒，以及手術創(chuàng)傷應激、藥物等，我國以膽石癥為首位致病因素。隨著生活水平的提高及飲食結構的改變，糖尿病患者逐漸增多。急性胰腺炎時常合并高血糖，但高血糖是否為急性胰腺炎的高危因素尚有爭議。有大型前瞻性隊列研究報告了急性胰腺炎住院時糖尿病發(fā)生率為18%，糖尿病增加了急性胰腺炎發(fā)生的風險［17-18］。亦有報道指出FPG＞6.4 mmol/L是胰腺癌發(fā)病的獨立危險因素［19］。但國內(nèi)外目前尚無高血糖是否為急性胰腺炎的獨立危險因素的相關報道。

本研究結果顯示：開灤集團在職及離退休職工急性胰腺炎的發(fā)病密度為2.34/萬人年，與國內(nèi)外研究結果基本一致。隨著FPG分組水平的升高，人群發(fā)病密度、發(fā)病率呈上升趨勢，而且在校正了相關混雜因素的影響后，發(fā)病風險仍有所增加。與第1分位組相比，第2分位組、第3分位組和第4分位組發(fā)生急性胰腺炎的風險分別為1.26（0.89，1.78）、1.01（0.70，1.45）、1.44（1.04，2.01）倍。

急性胰腺炎可引起FPG升高，為排除反向因果關系，研究排除了隨訪1年內(nèi)發(fā)生急性胰腺炎的人群數(shù)據(jù)，重新進行分析發(fā)現(xiàn)：第4分位組發(fā)生急性胰腺炎的風險為第1分位組的1.44倍（P＜0.05），仍是急性胰腺炎的危險因素。綜合上述研究結果發(fā)現(xiàn)：FPG＞5.72 mmol/L時，觀察人群急性胰腺炎發(fā)病風險升高，進一步證實了本研究結果的可靠性，改變急性胰腺炎患者的高FPG治療標準可預防急性胰腺炎的發(fā)生及復發(fā)。

急性胰腺炎時發(fā)生高血糖的機制在于：（1）應激性高血糖。主要在發(fā)病早期，應激狀態(tài)使交感神經(jīng)興奮性升高，α細胞分泌胰高血糖素增多，導致糖原分解及糖異生作用，同時產(chǎn)生胰島素抵抗，導致血糖一過性升高［20］。（2）胰腺組織微循環(huán)障礙。急性胰腺炎時胰腺發(fā)生水腫、缺血、壞死，胰島β細胞分泌胰島素減少，使血糖明顯升高。黃曉麗等［21］對急性胰腺炎不同病因的并發(fā)癥進行比較，發(fā)現(xiàn)高脂血癥性急性胰腺炎出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥的概率遠高于膽源性急性胰腺炎。有研究認為高脂血癥引起急性胰腺炎的機制為：（1）胰腺微循環(huán)障礙。高脂血癥可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，引起血管內(nèi)皮祖細胞數(shù)量減少和功能障礙，進而引起微血栓形成、微循環(huán)障礙［22］。（2）炎性反應。高脂血癥可引起白介素6和腫瘤壞死因子α值的升高，引起炎性反應，從而參與急性胰腺炎的發(fā)生［23］。高脂血癥與高血糖緊密相關，二者再加上肥胖、高血壓等一系列臨床癥候群組成代謝綜合征（metabolic syndrome，MS），從而可推論出高血糖引起急性胰腺炎的機制可能與高脂血癥引起的類似。FPG受飲食和環(huán)境壓力影響小，可以反映胰島分泌基礎胰島素能力，同時能反映肝臟對胰島素的敏感性［24］。因此，在某種程度上，F(xiàn)PG可反映胰島β細胞功能的變化，而且FPG對氧化應激的影響已被證實［25］，氧化應激反應的輕重與急性胰腺炎病情呈正相關［26］。綜合上述理論，可以推理出高FPG引起急性胰腺炎的機制如下：（1）氧化應激反應。高FPG可引起氧化應激反應，從而導致機體炎性反應加重，誘發(fā)急性胰腺炎的發(fā)生。（2）微循環(huán)障礙。高FPG可導致微靜脈管徑擴張、毛細血管和微靜脈流速減慢、血流淤滯、紅細胞聚集、白細胞附壁增加、微血栓形成等，嚴重者會出現(xiàn)管周滲出和出血現(xiàn)象。

本研究認為，F(xiàn)PG＞5.72 mmol/L增加了一般人群急性胰腺炎的發(fā)病風險，建議針對此類人群進行生化方式干預，調(diào)整飲食結構，加強體育鍛煉，甚至可加用降糖藥物以降低急性胰腺炎的發(fā)病風險。本研究隊列人群樣本量大、漏報率低，但隨訪時間短，導致新發(fā)病例數(shù)較少，可能影響研究結論。后續(xù)研究將繼續(xù)增加隨訪時間，擴大新發(fā)病例數(shù)，重新整理數(shù)據(jù)，進一步證實本試驗結論。

作者貢獻：張冰、朱國玲、吉瑞更負責文章的構思、設計和可行性分析；張冰、朱國玲、孫秋、吉瑞更、李廣鑒、袁楠、趙利負責文獻和資料的收集、整理；張冰、陳碩華負責統(tǒng)計學分析；張冰負責論文撰寫；朱國玲、陳碩華、曹立瀛負責論文修訂；曹立瀛負責對文章進行質(zhì)量控制、審核和整體負責。

本文無利益沖突。