大劑量甲氨蝶呤治療兒童難治性朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的臨床效果分析

謝瑤，趙衛(wèi)紅，華瑛，孫青，吳鵬輝

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）一般累及單個系統(tǒng)或多個系統(tǒng)，皮膚、骨骼和淋巴結(jié)為最常受累部位，血液系統(tǒng)、肝和脾浸潤屬于危險(xiǎn)器官受累（Risk organ+，RO+），部分多系統(tǒng)伴有RO+和/或小年齡患兒（診斷時(shí)年齡≤2歲）且對目前常規(guī)化療反應(yīng)不佳，成為難治性或復(fù)發(fā)性病例［1-2］。部分輕型患兒不需要治療即可自愈，但是難治性或復(fù)發(fā)性LCH患兒若不及時(shí)治療則病情進(jìn)展快、預(yù)后差、死亡率高。由于難治性或復(fù)發(fā)性LCH患兒的治療反應(yīng)及預(yù)后不佳，新的治療方案仍然在探索中。目前國內(nèi)外常用治療方案的常規(guī)治療或維持治療階段均涉及到甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）的持續(xù)靜脈滴注治療，但是最大使用劑量為0.5 g/m2。國際公認(rèn)將≥1 g/m2的MTX治療量稱為大劑量 MTX（high-dose Methotrexate，HDMTX）［3］，在兒童患者中，HDMTX因其具有良好的血-腦脊液屏障透過能力，能夠有效預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，且有穩(wěn)定的藥物濃度維持特性，被廣泛應(yīng)用于白血病及淋巴瘤的治療。本課題組在既往的研究中發(fā)現(xiàn)HDMTX的藥物濃度是可控的，在合理調(diào)整藥物濃度的情況下能夠充分保證用藥的安全性，因此在可選擇的藥物范圍內(nèi)，提高M(jìn)TX劑量具有可行性，且可能對顱內(nèi)病變的治療更有針對性。北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科血液腫瘤專業(yè)組近年來收治的難治性或復(fù)發(fā)性LCH患兒中，有5例患兒因?yàn)橹委熯^程困難、多次復(fù)發(fā)或者垂體受累而接受了HDMTX治療，本研究通過分析該5例患兒的臨床特點(diǎn)及預(yù)后，探討HDMTX治療的可行性及有效性，尤其是在垂體受累患兒中的治療效果，以提高LCH緩解率并改善其預(yù)后。

本文價(jià)值：

難治性朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）目前被認(rèn)為屬于惡行增殖性疾病，常累及垂體，但是治療該疾病的方案中所應(yīng)用的藥物較難透過血-腦脊液屏障，而大劑量甲氨蝶呤（HDMTX）廣泛應(yīng)用于兒童白血病治療，可以有效透過血-腦脊液屏障，且對顱內(nèi)病變具有治療和預(yù)防作用。本文中LCH患兒多數(shù)有垂體受累或者其他特殊原因，因此在充分溝通后采用HDMTX進(jìn)行治療。結(jié)果提示治療后療效評估反應(yīng)率在70%以上，并且均未觀察到嚴(yán)重毒副作用發(fā)生，證實(shí)在保證用藥安全的情況下，可以調(diào)整常規(guī)化療藥物，將HDMTX用于危險(xiǎn)器官受累（RO+）的難治性或復(fù)發(fā)性LCH患兒的化療當(dāng)中，尤其是垂體受累患兒，療效較好。既往文獻(xiàn)中的甲氨蝶呤用藥劑量一般在0.5 g/m2，通過本研究，提示針對RO+的難治性或復(fù)發(fā)性LCH患兒，尤其是垂體受累的患兒，可以試用HDMTX治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2005—2019年就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科確診為LCH，存在多系統(tǒng)受累，同時(shí)合并RO+或者多次復(fù)發(fā)的患兒5例作為研究對象，且患兒家屬均同意采用HDMTX治療并簽署知情同意書。

1.2 LCH診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》［4］LCH診斷相關(guān)內(nèi)容，患兒具有LCH臨床表現(xiàn)，病理學(xué)檢查示：顯微鏡下可見分化較好的組織細(xì)胞增生、泡沫樣細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和多核巨細(xì)胞，以及組織破壞但沒有分化較差的惡性組織細(xì)胞；慢性病變過程中可見嗜酸細(xì)胞肉芽腫，增生中心出現(xiàn)出血和壞死；并且至少具有下述一項(xiàng)［4］：（1）CD207陽性；（2）CD1a陽性；（3）電鏡下伯貝克顆粒陽性。

1.3 治療方案 常規(guī)治療采取國際組織細(xì)胞協(xié)會的LCH臨床試驗(yàn)方案［5］、德國 DAL-HX 83/90方案［6］、日本 LCH 研究 學(xué) 組（Japan LCH Study Group，JLSG）96/02 方 案［7-8］。HDMTX 治療方案為采用 1～2 g/m2MTX 持續(xù) 24 h靜脈輸注，聯(lián)合四氫葉酸解救。

1.4 療效及藥物毒副作用評估 對治療6周時(shí)進(jìn)行療效評估，分為3個等級：（1）反應(yīng)良好（Better）：LCH癥狀及體征部分消失，未出現(xiàn)新發(fā)病灶；（2）中度反應(yīng)（Intermediate）：癥狀和體征持續(xù)存在無新發(fā)進(jìn)展，或一個病變部位好轉(zhuǎn)但另一個部位疾病進(jìn)展；（3）疾病進(jìn)展（Worse）：癥狀、體征惡化和/或出現(xiàn)新病灶［9］。藥物毒副作用評估：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，3、4級為嚴(yán)重毒副作用［10］。

1.5 資料收集及隨訪 回顧性查閱患者病歷，收集患者的一般資料：性別、起病年齡、入院時(shí)年齡；癥狀和體征：起病癥狀，骨骼、耳部、血液系統(tǒng)、肝、脾、皮膚、垂體受累情況，是否發(fā)生淺表淋巴結(jié)腫大、肺損傷情況；治療方案：HDMTX應(yīng)用前的常規(guī)治療方案，HDMTX的具體劑量及療程；藥物毒副作用：按照WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)［10］進(jìn)行比對；預(yù)后情況：6周時(shí)療效，復(fù)發(fā)情況，HDMTX治療后的疾病轉(zhuǎn)歸；隨訪情況?；純撼鲈汉竺恐艿介T診復(fù)診，每1～3周進(jìn)行住院化療，定期記錄患兒癥狀及毒副作用，并選擇性進(jìn)行血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、肝功能、腎功能、電解質(zhì)等實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)檢查。

2 結(jié)果

2.1 LCH患兒一般資料 5例患兒中男4例，女1例；起病年齡為3～9個月，均＜1歲；入院時(shí)年齡8個月～4歲8個月（見表1）。

2.2 LCH患兒臨床特點(diǎn) 起病癥狀：5例患兒首發(fā)癥狀均有發(fā)熱，3例有皮疹，1例右下肢活動減少，1例眼眶及右下肢腫物。疾病進(jìn)展情況：5例患兒均進(jìn)展為多系統(tǒng)受累，其中4例存在RO+，該4例患兒中2例為復(fù)發(fā)病例，另1例因在外院行常規(guī)治療，就診時(shí)不能明確是否存在RO+，但就診時(shí)為第3次復(fù)發(fā)；3例患兒有垂體受累，臨床表現(xiàn)為尿崩癥狀（見表1）。

2.3 LCH患兒治療方案 5例患兒均采用國際常規(guī)方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療，其中4例患兒治療期間首先采用常規(guī)方案0.5 g/m2中劑量MTX治療。例1因起病年齡小且起病時(shí)存在RO+，最后1個療程應(yīng)用HDMTX（1 g/m2）鞏固治療，之后使用長春花堿〔6 mg·（m2）-1·次-1，靜脈推注，每3周1次〕以維持治療。例3常規(guī)治療6周時(shí)療效評估為反應(yīng)良好，但在治療6個月時(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，繼續(xù)采用原方案化療后皮疹反復(fù)未見消退，顱骨出現(xiàn)新發(fā)缺損，建議采用克拉屈濱治療，但家屬因經(jīng)濟(jì)條件拒絕，遂換用HDMTX（2 g/m2）進(jìn)行治療6個療程。例4常規(guī)治療6周時(shí)療效評估為反應(yīng)良好，但停藥1年2個月后復(fù)發(fā)，骨質(zhì)破壞較前增多，并且出現(xiàn)垂體受累，中樞性尿崩癥狀，考慮HDMTX穿透血-腦脊液屏障效果良好，改用 HDMTX（1 g/m2）聯(lián)合長春花堿〔6 mg·（m2）-1·次-1，靜脈推注，每周1次〕、潑尼松〔40 mg·（m2）-1·d-1，口服，4周后逐漸減?！持委?個療程。例5常規(guī)治療6周時(shí)療效評估為中度反應(yīng)，考慮該患兒亦合并垂體受累，因此采用2個療程HDMTX（1 g/m2）聯(lián)合治療，HDMTX治療前應(yīng)用醋酸去氨加壓素（0.2 mg/次，口服，3次/d）難以控制尿崩癥狀，治療后尿崩癥狀在相同劑量的藥物維持下可以控制。例2患兒因入院時(shí)已復(fù)發(fā)2次，且垂體受累，因此采用HDMTX（2 g/m2）治療4個療程。5例患兒采用HDMTX治療時(shí)間距首次用藥時(shí)間為2個月至4年（見表1）。

治療過程中5例患兒均于上午8：00（第0 h）開始靜脈滴注MTX，前30 min勻速給予總計(jì)算藥量的1/6作為沖擊量以期快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度；8：30（第0.5 h）開始將剩余藥物勻速靜脈滴注23.5 h，沖擊量及維持量均使用輸液泵控制。在輸注第6 h抽取靜脈血2 ml檢測MTX血藥濃度根據(jù)血藥濃度調(diào)整后續(xù)用藥，其后監(jiān)測24、48 h血藥濃度，并在36 h開始進(jìn)行四氫葉酸解救，根據(jù)血藥濃度調(diào)整解救藥物用量。MTX血藥濃度測量采用熒光偏振免疫法，均送至北京大學(xué)第一醫(yī)院血藥濃度室進(jìn)行統(tǒng)一檢測。

2.4 LCH患兒預(yù)后及隨訪情況 患兒均在北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科血液腫瘤專業(yè)組進(jìn)行了長期規(guī)律隨訪。例1在應(yīng)用1個療程HDMTX治療后使用長春花堿維持治療，常規(guī)治療6周時(shí)療效評估為反應(yīng)良好，疾病未再復(fù)發(fā)或進(jìn)展，目前已停藥13年，無病生存；例2連續(xù)應(yīng)用4個療程HDMTX治療后腫塊消失、顱骨病變穩(wěn)定，垂體病變得到控制，尿崩癥狀消失，6周時(shí)療效評估為中度反應(yīng)，盡管維持治療3個月后出現(xiàn)第3次復(fù)發(fā)，但垂體未再受累，最終采用目前國際推薦的LCH二線用藥克拉屈濱進(jìn)行治療，5個療程后停藥觀察5年，無病生存；例3進(jìn)行第2個療程HDMTX治療后，皮疹得到控制，骨骼病變未再進(jìn)展，6周時(shí)療效評估為反應(yīng)良好，其后進(jìn)入維持治療，6個療程后目前停藥3年，無病生存；例4進(jìn)行2個療程HDMTX治療后，垂體病灶較前縮小，尿崩癥狀明顯好轉(zhuǎn)，6周時(shí)療效評估為中度反應(yīng)，但是后續(xù)治療中肩胛骨骨質(zhì)破壞范圍較前稍有增大，額骨出現(xiàn)新發(fā)病灶，后改用克拉屈濱治療，目前停藥2年，無病生存；例5進(jìn)行2個療程HDMTX治療后，尿崩癥狀消失，6周時(shí)療效評估為中度反應(yīng)，但由于治療過程中合并肺部感染，未再繼續(xù)應(yīng)用HDMTX治療，目前仍處于維持治療階段，還在隨訪當(dāng)中（見表1）。

2.5 藥物毒副作用 在應(yīng)用HDMTX治療后，對患兒進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)發(fā)現(xiàn)，4例患兒出現(xiàn)骨髓抑制，3例患兒出現(xiàn)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，3例患兒出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，但5例患兒均未出現(xiàn)3級及以上的嚴(yán)重毒副作用（見表1）。

3 討論

LCH是以樹突狀組織細(xì)胞活化增殖并且異常聚集為主要特征的疾?。?1］，是一種相對比較罕見的疾病，常發(fā)生于兒童，且男性發(fā)病率高于女性［2］。由于該病臨床表現(xiàn)多樣、預(yù)后差異較大，治療方案也并不完全一致，目前全身多藥聯(lián)合化療是該病的一線治療方法，但是具體用藥種類及用藥劑量在不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍然存在一定差別［5-8］，然而從復(fù)發(fā)率、緩解率來看，并沒有某種治療方案明確優(yōu)于其他治療方案。2013年GADNER等［1］報(bào)道的采用LCH-Ⅲ方案治療的臨床研究中，71%的RO+的LCH患兒對治療的反應(yīng)良好，5年無事件生存率（EFS）為84%，復(fù)發(fā)率為27%；2002年MINKOV等［12］報(bào)道的應(yīng)用DAL-HX 83/90治療方案的一項(xiàng)多國多中心研究顯示，LCH患兒5年EFS為81%，死亡率為19%。2016年MORIMOTO等［8］報(bào)道了采用JLSG-02方案進(jìn)行治療的研究顯示，治療6周時(shí)RO+的LCH患兒的療效評估反應(yīng)率（中度反應(yīng)或反應(yīng)良好）為76.2%，5年EFS為46.2%。盡管很多輕型LCH患兒可以自發(fā)緩解，但是由于近年來難治性LCH患兒復(fù)發(fā)率始終居高不下（30%～50%），并且容易出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)以及后遺癥，因此世界各醫(yī)療研究中心對難治性或復(fù)發(fā)性LCH患兒仍然在尋找更加有效的治療方案，并且強(qiáng)調(diào)綜合考慮各種危險(xiǎn)因素，結(jié)合臨床分級及預(yù)后等，制定個體化治療方案［13-14］。近年來國內(nèi)相關(guān)醫(yī)療中心也在試用各種改良方案［15-17］，本課題組也一直在治療過程中不斷尋求更加有效的個體化治療措施。

表1 LCH患兒臨床資料Table 1 Summary of clinical data of refractory Langerhans cell histiocytosis patients

目前國際組織細(xì)胞協(xié)會在對既往的LCH-Ⅱ方案進(jìn)行更新過程中，對部分RO+的LCH患者的治療方案中加入了中劑量MTX，即LCH-Ⅲ方案，結(jié)果顯示，LCH-Ⅲ方案的臨床療效優(yōu)于LCH-Ⅱ方案［1］。盡管該研究還顯示加用MTX后與不加MTX相比，出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是筆者認(rèn)為在MTX濃度可控的情況下，并不會增加應(yīng)用MTX的風(fēng)險(xiǎn)。目前HDMTX在治療兒童白血病及淋巴瘤領(lǐng)域的應(yīng)用最為成熟。近20年，兒童白血病的治愈率快速提高，其中一項(xiàng)重要原因就是HDMTX的應(yīng)用在極大降低顱腦放療毒副作用的同時(shí)，有效降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的發(fā)生［18］，也就是說，HDMTX充分發(fā)揮了該藥物能夠進(jìn)入血-腦脊液屏障并穩(wěn)定維持濃度的藥物特性。由此推測，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的LCH患兒（比如垂體受累患兒）時(shí)，個體化增加MTX的劑量至HDMTX可能有益。

因此在多種方案治療效果欠佳，藥物選擇困難的時(shí)候，本課題組試用了HDMTX治療方案，尤其是對垂體受累的患兒。本文5例LCH患兒中有3例合并垂體受累，主要臨床表現(xiàn)為加用去氨加壓素仍然難以控制患兒的尿崩癥狀，并且其他常規(guī)化療藥物治療無療效。在采用HDMTX治療之后，2例患兒尿崩癥狀消失，1例患兒去氨加壓素不需加量即可控制尿崩癥狀，提示HDMTX對垂體病變治療有效。另外2例非垂體受累的難治性LCH患兒經(jīng)HDMTX治療后，病情也得到了緩解，未再復(fù)發(fā)。由于本課題組在HDMTX應(yīng)用方面經(jīng)驗(yàn)豐富，用藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測并調(diào)整藥物濃度，因此在隨訪過程中所有患兒未出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用。

綜上所述，在保證用藥安全的情況下，可以調(diào)整常規(guī)化療藥物，將HDMTX用于RO+的難治性或復(fù)發(fā)性LCH患兒的化療當(dāng)中，尤其是垂體受累患兒，療效較好。但本研究樣本量小，要獲得更準(zhǔn)確的臨床療效數(shù)據(jù)需進(jìn)行大樣本研究。此外，對于其他難治性或復(fù)發(fā)性LCH患兒，可積極嘗試克拉屈濱等二線藥物治療。

作者貢獻(xiàn):謝瑤進(jìn)行文章的構(gòu)思，收集病例資料，撰寫論文并進(jìn)行中英文修訂；趙衛(wèi)紅、華瑛負(fù)責(zé)研究方案制定；謝瑤、孫青、吳鵬輝進(jìn)行病例的具體治療與研究可行性分析；謝瑤、趙衛(wèi)紅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；趙衛(wèi)紅對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。