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    重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合低劑量氟西汀對(duì)CUMS抑郁小鼠的影響*

    2021-12-08 11:10:48袁前發(fā)徐志忠林多朵朱敬敬溫春燕段海珍王文強(qiáng)
    關(guān)鍵詞:小鼠實(shí)驗(yàn)研究

    袁前發(fā), 何 玨, 徐志忠, 林多朵, 朱敬敬, 溫春燕, 段海珍, 王文強(qiáng)△

    (1. 廈門市仙岳醫(yī)院精神衛(wèi)生研究室, 福建 廈門 361000; 2. 河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)疾病研究所, 開封 475000;3. 廈門市海滄醫(yī)院急診科, 福建 廈門 361000)

    抑郁癥在全球范圍內(nèi)是一個(gè)負(fù)擔(dān)性疾病,其終生患病率為2%~25%[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè),抑郁癥的發(fā)病率和死亡率將很快僅次于心肌缺血性疾病[2]。然而,抑郁癥的發(fā)病機(jī)制并不十分明確,但可以確定抑郁癥的發(fā)生與生物、生理和社會(huì)環(huán)境等諸多方面因素有關(guān)[3,4]。目前市面上的化藥抗抑郁藥物的常規(guī)劑量可在一定程度上緩解抑郁癥患者臨床癥狀,但不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高,且長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用常規(guī)化藥劑量可能會(huì)產(chǎn)生一些肝腎等毒副作用。因此,積極尋找一種副作用少或無的治療抑郁癥方法顯得尤為重要。

    氟西汀是一種常用的且效果較明顯的抗抑郁藥,可選擇性地抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體,阻斷突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取,從而產(chǎn)生抗抑郁作用。馮巖巖等[5]研究表明,氟西汀劑量為10 mg/kg時(shí)能夠改善大鼠抑郁狀態(tài),但目前的臨床有效劑量會(huì)產(chǎn)生一定的副作用,且患者依從性較差。最近研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者給與重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后,其癥狀有明顯改善[6]。經(jīng)顱刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)技術(shù)是Barker等在1985年創(chuàng)立的一種無電極刺激形式,而重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是在其基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)技術(shù),并且具有無創(chuàng)傷、無痛苦、無副作用等治療效果[7],但有關(guān)其長(zhǎng)期效應(yīng)信息十分有限,且針對(duì)rTMS治療抑郁患者的特點(diǎn)綜合分析文獻(xiàn)報(bào)道也少見[8,9]?;谏鲜鲅芯勘尘?,本研究采用目前廣泛應(yīng)用的“慢性不可預(yù)知輕度壓力(chronic unpredictable mild stress, CUMS)”刺激方法復(fù)制小鼠抑郁模型,評(píng)價(jià)rTMS聯(lián)合低劑量氟西汀對(duì)抑郁的干預(yù)作用,為臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)資料。

    1 材料與方法

    1.1 試劑與儀器

    氟西汀(生產(chǎn)批號(hào):100513-201602,中國(guó)食品藥品檢定研究院)溶于0.9%生理鹽水中配成1 mg/ml注射液;經(jīng)顱磁刺激儀購于武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司。

    1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

    雄性Balb/c小鼠,8周齡,體質(zhì)量18~20 g,飼養(yǎng)于濕度 40%~50%、溫度(24.0±1.0)℃的通氣籠系統(tǒng)。小鼠購于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司,動(dòng)物使用許可證號(hào): SYXK(京) 2016-0006,質(zhì)量合格證號(hào): 1100111911014985。

    1.3 析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)

    選取rTMS和Fluoxetine 2個(gè)治療方式作為研究因素,即 A :rTMS治療 、B :Fluoxetine治療,每個(gè)因素各取2個(gè)水平( 1不用、2用) ,將2個(gè)因素不同水平交叉組合,共得到4個(gè)實(shí)驗(yàn)組( 即4個(gè)實(shí)驗(yàn)方案) ,如表1。

    Tab. 1 2×2 factorial design and experimental scheme

    1.4 抑郁癥小鼠模型構(gòu)建

    根據(jù)參考文獻(xiàn)[10]的方法進(jìn)行單籠孤養(yǎng),并施加每天包括固定在塑料管內(nèi)、鼠籠傾斜、不筑巢、擁擠環(huán)境、明暗顛倒、白噪聲等6種刺激方法,每日2種,每種刺激出現(xiàn)1次,同樣刺激方式不同時(shí)出現(xiàn),按照隨機(jī)原則分布各個(gè)應(yīng)激周期中。

    1.5 實(shí)驗(yàn)分組

    42只無特定病原體級(jí)小鼠,隨機(jī)分為正常對(duì)照組(Control,n=7)和抑制癥模型組(Model,n=35),Model小鼠給予4周CUMS刺激。行為學(xué)評(píng)價(jià)后,Model組小鼠再次隨機(jī)分為CUMS組(即A1B1,8只)、Fluoxetine組(即A1B2,9只)、rTMS組(即A2B1,9只)和rTMS+Fluoxetine組(即A2B2,9只),并分別施加不同程序治療,隨后進(jìn)行行為學(xué)實(shí)驗(yàn)。

    1.6 藥物干預(yù)

    rTMS治療采用帶有八字形線圈((B9076;內(nèi)徑22 mm,外徑90 mm,組合長(zhǎng)軸長(zhǎng)度76 mm)的CCY-II電磁刺激器,磁刺激器的最大刺激器強(qiáng)度為6.0 T,刺激小鼠背外側(cè)前額葉皮層上。rTMS參數(shù)如下[11]:刺激頻率= 10 Hz,刺激脈沖強(qiáng)度= rTMS設(shè)備最大功率的70%,刺激時(shí)間= 5 s,包括50個(gè)脈沖,刺激間隔為30 s,連續(xù)刺激4周;氟西汀每天按5 mg/kg腹腔注射,正常對(duì)照組和CUMS模型組給予相同體積生理鹽水腹腔注射,同時(shí)未施加rTMS治療的組給與rTMS偽刺激,即置于相同的環(huán)境,線圈不通電,即無電流脈沖,只施予同樣次數(shù)的聲音刺激,各組均連續(xù)給與治療4周。

    1.7 體重測(cè)量

    分別在實(shí)驗(yàn)的第 1、14、28、42、56 日稱量實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體重并計(jì)算體重變化率,計(jì)算公式如:

    體重變化率(%) =(第 14、28、42、56 日的體重-第1日的體重)÷第 1 日的體重×100%

    1.8 行為學(xué)實(shí)驗(yàn)

    為避免測(cè)試結(jié)果的晝夜節(jié)律改變,測(cè)試時(shí)間為上午9:00至上午11:00之間。

    1.8.1 強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn) 迫使小鼠在裝有15 cm水(水溫保持22-23℃)的透明塑料圓筒中游泳6 min,記錄后4 min內(nèi)不動(dòng)時(shí)間。不動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)是垂直漂浮在水中,同時(shí)僅進(jìn)行那些必要的動(dòng)作以將頭保持在水面上方,實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,將小鼠移出并在加熱燈下加熱直到其身體干燥。

    1.8.2 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn) 小鼠放置在尺寸為90 cm×90 cm×30 cm的木箱(內(nèi)部劃分為36個(gè)大小相同的正方形)中5 min,用ANY-maze軟件記錄和分析小鼠在測(cè)試時(shí)間內(nèi)跨越方塊的次數(shù)。實(shí)驗(yàn)完成后將小鼠取出,在木箱內(nèi)噴灑10%的乙醇溶液清潔儀器,以消除其運(yùn)動(dòng)痕跡對(duì)后面測(cè)試的影響。

    1.8.3 蔗糖偏好實(shí)驗(yàn) 小鼠適應(yīng)性習(xí)慣兩個(gè)飲水瓶3 d后,將每只小鼠單獨(dú)分籠,每籠中放置兩個(gè)飲水瓶,一個(gè)為1%蔗糖瓶,另一個(gè)含水瓶,測(cè)量對(duì)水和蔗糖溶液的攝入量體積,同時(shí)每天更換兩個(gè)瓶子的位置以減少實(shí)驗(yàn)誤差。計(jì)算公式如下。

    蔗糖偏好= V(蔗糖溶液)/[V(蔗糖溶液)+ V(水)]×100%

    1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    2 結(jié)果

    2.1 Fluoxetine聯(lián)合rTMS對(duì)小鼠體重變化率的影響

    各組小鼠體重變化率見圖1。造模4周后,與Control組比,其余4組小鼠體重變化率呈明顯減緩趨勢(shì),差異具有顯著性(P<0.05)。治療4周后,與Control組比,CUMS組小鼠體重變化率明顯下降(P<0.01);與CUMS組比,rTMS+Fluoxetine組小鼠體重變化率明顯升高(P<0.05),而rTMS組和Fluoxetine組小鼠體重變化率差異無顯著性(P>0.05)。

    2.2 Fluoxetine聯(lián)合rTMS對(duì)行為學(xué)變化的影響

    結(jié)果表明,與Control組比較,CUMS組小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間顯著升高,曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中心穿越次數(shù)顯著下降,蔗糖偏好率顯著下降(P均<0.05,表2)。與CUMS組小鼠比較,F(xiàn)luoxetine和rTMS組小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間均顯著下降(P<0.01),礦場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中心穿越次數(shù)均顯著升高(P<0.05)。小鼠蔗糖偏好率顯著增加(P<0.05)。與單用Fluoxetine和單用rTMS組小鼠比較,聯(lián)合組小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間顯著下降(P<0.05),曠場(chǎng)穿越次數(shù)及對(duì)蔗糖偏好率均顯著增加(P<0.01)。析因設(shè)計(jì)方差分析結(jié)果表明,F(xiàn)luoxetine聯(lián)合rTMS應(yīng)用對(duì)CUMS小鼠抑郁的干預(yù)具有協(xié)同作用(P<0.05,P<0.01)。

    Fig. 1 Change rate of body weight of mice in each group

    Tab. 2 Effect of fluoxetine combined with rTMS on behavioral changes

    3 討論

    抑郁癥患者的主要臨床癥狀為興趣缺乏或喪失,活動(dòng)能力顯著下降,情感缺乏等[12]。動(dòng)物模型是進(jìn)行發(fā)病機(jī)制和藥物開發(fā)的重要輔助工具,對(duì)于抑郁癥,抑郁癥小鼠模型的建立是本研究的基礎(chǔ),而CUMS是一種被廣泛認(rèn)可的抑郁癥動(dòng)物模型,具有良好的外觀效應(yīng)、預(yù)測(cè)性和建構(gòu)效度,趙燕[13]等研究表明,大鼠在CUMS慢性刺激21 d后,活動(dòng)力明顯下降,出現(xiàn)抑郁樣行為。而在本研究中對(duì)造模方式進(jìn)行改進(jìn),去除冷刺激和夾尾等,增加白噪音,避免過度刺激引起其它影響,這一改進(jìn)方法在本課題組以往的研究中已多次被應(yīng)用[10]。而對(duì)動(dòng)物的抑郁狀態(tài)通常采用行為學(xué)實(shí)驗(yàn)來檢測(cè),如蔗糖實(shí)驗(yàn)通過對(duì)獎(jiǎng)賞的反應(yīng),檢測(cè)快感缺失的程度,評(píng)定抑郁狀態(tài);曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)?zāi)軌驒z測(cè)動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)能力、探究能力;強(qiáng)迫游泳是一種行為絕望實(shí)驗(yàn)法,用來測(cè)驗(yàn)抑郁類行為。本研究通過對(duì)小鼠實(shí)行CUMS刺激4周,抑郁模型組動(dòng)物體重表現(xiàn)出明顯緩慢增長(zhǎng)、糖水偏愛程度明顯下降、對(duì)新鮮環(huán)境的好奇程度顯著降低、精神運(yùn)動(dòng)遲滯及行為絕望等抑郁樣行為,以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果均反映出了抑郁癥的主要癥狀。

    郭進(jìn)[14]等利用跨顱電刺激驗(yàn)證其對(duì)大鼠抑郁癥有治療作用,但需將刺激電極置于顱骨皮膚表面,通以微弱電流達(dá)到刺激大腦皮層的方法,操作比較繁瑣。rTMS利用磁場(chǎng)作用于大腦皮層產(chǎn)生感應(yīng)電流改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位,從而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng),是一種具有無創(chuàng)傷且方便操作的生物刺激技術(shù),研究表明rTMS可能影響人的情感[15,16]。已有許多證據(jù)表明抑郁癥與患者的左前額葉皮層功能障礙有關(guān),這些研究結(jié)果對(duì)rTMS干預(yù)抑郁癥選擇左前額葉為最佳刺激部位提供了客觀依據(jù)[17]。本實(shí)驗(yàn)采用高頻rTMS刺激小鼠背外側(cè)前額葉皮層上,同時(shí)給與低劑量氟西汀干預(yù),結(jié)果表明rTMS對(duì)低劑量Fluoxetine改善抑郁癥小鼠的抑郁行為具有促進(jìn)作用,同時(shí),兩者聯(lián)合應(yīng)用后更能改善抑郁癥模型組小鼠的抑郁行為。

    綜上所述,rTMS聯(lián)合低劑量Fluoxetine均能改善CUMS小鼠的體重增長(zhǎng),升高糖水偏好程度,增加對(duì)新鮮環(huán)境的好奇程度,降低精神運(yùn)動(dòng)遲滯和行為絕望,從而對(duì)抑郁癥有一定的改善作用,有關(guān)其干預(yù)機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

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