葛根素治療糖尿病及其并發(fā)癥研究進(jìn)展

王 磊，柴士偉

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300381）

糖尿病是以血糖水平增高為特征的代謝性疾病，其危害主要源于遍及全身多個(gè)系統(tǒng)的并發(fā)癥。糖尿病患者血糖控制不良，極易導(dǎo)致多種危害，影響生活質(zhì)量。近年來(lái)糖尿病患病率逐年上升，患病年齡也呈年輕化趨勢(shì)，已經(jīng)成為了一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。葛根素是從中藥葛根中分離出的一種異黃酮類有效成分，在糖尿病的治療上展現(xiàn)出多靶點(diǎn)協(xié)同作用的優(yōu)勢(shì)。

近年來(lái)，隨著研究的深入，在葛根素對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的治療上取得了一系列的進(jìn)展。葛根素既能夠通過(guò)提高胰島素敏感指數(shù)，抑制α-葡萄糖苷酶活性直接降低血糖濃度，又具有降低炎性反應(yīng)，改善局部微循環(huán)，抑制血小板聚集，增強(qiáng)心肌收縮力，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖等多方面藥理作用，因此，在臨床治療過(guò)程中，葛根素?zé)o論單獨(dú)使用還是聯(lián)合用藥，對(duì)控制糖尿病及其并發(fā)癥均展現(xiàn)出了良好的效果。

1 糖脂代謝異常

糖尿病的發(fā)生與環(huán)境、遺傳等因素密切相關(guān)，目前糖尿病患者在臨床中多表現(xiàn)有血糖控制不佳及胰島素抵抗的癥狀，因此治療主要以減輕胰島素抵抗，改善血糖為原則。一般情況下，人體內(nèi)糖脂處于一個(gè)平衡狀態(tài)，在糖的供給充足時(shí)，多余的糖酵解產(chǎn)生的磷酸二羥丙酮還原后形成甘油，甘油與脂肪酸合成為脂肪貯存起來(lái)；在糖的供應(yīng)不足情況下，脂肪會(huì)分解產(chǎn)生甘油和脂肪酸，再通過(guò)不同的途徑轉(zhuǎn)變?yōu)樘翘峁┠芰浚苊庋菨舛冗^(guò)度下降。糖、脂二者相互影響、相互轉(zhuǎn)化，糖脂代謝的長(zhǎng)期紊亂，會(huì)導(dǎo)致胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，繼而導(dǎo)致多項(xiàng)指標(biāo)的紊亂，從而出現(xiàn)各種并發(fā)癥。楊飛等［1］利用口服高糖高脂飼料和腹腔注射鏈脲佐菌素的方法建立糖尿病大鼠模型，灌胃給藥高中低劑量葛根素，并檢測(cè)血糖、血脂等生化指標(biāo)；結(jié)果顯示，葛根素能夠使糖尿病模型大鼠血糖、血脂水平降低，并可改善其肝腎功能，可用于糖尿病治療過(guò)程。朱博［2］選取94例2型糖尿病患者隨機(jī)分為兩組各47例，兩組均給予西格列汀口服，100 mg/次，1次/d；治療組加用葛根素注射液靜脈滴注，400 mg/次，1次/d。兩組療程均為3個(gè)月。結(jié)果治療組糖化血紅蛋白降為為6.04%，空腹血糖、餐后血糖均低于對(duì)照組2 mmol/L以上，三項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率降低，表明葛根素聯(lián)合西格列汀可提高臨床療效。魏峰［3］采用葛根素聯(lián)合門冬胰島素治療血糖控制不佳2型糖尿病患者，以胰島素抵抗指數(shù)、胰島素敏感指數(shù)和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)為指標(biāo)，結(jié)果表明葛根素聯(lián)合門冬胰島素降血糖效果理想，且對(duì)胰島β細(xì)胞功能起到保護(hù)作用，綜合效果優(yōu)于單用門冬胰島素。基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接闡述葛根-丹參治療2型糖尿病潛在分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，葛根素為最重要的有效成分之一，與STAT3、AKT1、JUN、MAPK1有較佳的結(jié)合活性［4］。葛根素通過(guò)激活PI3K/AKT信號(hào)通路，抑制胰島β細(xì)胞凋亡，加強(qiáng)葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的糖脂代謝和減輕胰島素抵抗；通過(guò)抑制NF-κB、p38MAPK信號(hào)通路，降低炎癥反應(yīng)，改善胰島素抵抗［5］。

2 糖尿病腎病

糖尿病腎病（DKD）是糖尿病最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，終末期可導(dǎo)致腎功能衰竭。糖代謝異常可引起腎臟負(fù)荷加大，腎臟小血管和腎小球損傷，引發(fā)尿蛋白濾過(guò)和排泄異常，隨病情進(jìn)展，腎功能不全的癥狀不斷加劇。DKD大鼠灌胃給藥葛根素后，尿蛋白減少；肌酐、尿素氮水平均有降低；DKD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用的組織基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)升高；腎組織病理?yè)p傷有一定程度的減輕，葛根素發(fā)揮出了對(duì)大鼠腎臟的保護(hù)作用［6］。DKD在早期有效治療，可延緩病程發(fā)展，甚至可使病理有一定的逆轉(zhuǎn)。靜脈滴注可使DKD患者蛋白尿降低，腎功能改善，還能降低患者血液的高黏狀態(tài)、抑制血小板聚集［7］。嚴(yán)冬［8］選取108例DKD患者，平均年齡（67.5±7.8）歲，隨機(jī)分為兩組各54例，兩組患者均使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）與胰島素控制血壓、血糖于正常水平，治療組加用葛根素注射液，400 mg/次，1次/d，療程為4周，治療后兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但治療組葛根素給藥治療后尿素氮（10.2±2.4）mmol/L，肌酐（105.9±17.9）μmol/L，24 h尿蛋白定量（0.15±0.07）g/24 h，較治療前具有顯著化差異，而對(duì)照組沒(méi)有顯著變化，這表明葛根素能夠使患者蛋白尿減少，較好控制了腎臟的氧化應(yīng)激損傷與過(guò)度的炎癥反應(yīng)。朱海燕等［9］研究葛根素與丹參酮ⅡA組分配伍作用，實(shí)驗(yàn)通過(guò)鏈脲佐菌素建立糖尿病腎病大鼠模型，將造模成功的大鼠隨機(jī)分為葛根素低劑量組（50 mg/kg）、葛根素高劑量組（200 mg/kg）、丹參酮ⅡA低劑量組（10 mg/kg）、丹參酮ⅡA高劑量組（40 mg/kg）、葛根素+丹參酮ⅡA低劑量組（葛根素50 mg/kg+丹參酮ⅡA 10 mg/kg）、葛根素+丹參酮ⅡA高劑量組（葛根素200 mg/kg+丹參酮ⅡA 40 mg/kg），每組10只，均采用腹腔注射，1次/d，療程為8周，結(jié)果顯示與模型組相比，葛根素+丹參酮ⅡA高劑量組大鼠尿量、尿蛋白排泄、血糖降低最為明顯，研究證實(shí)葛根素與丹參酮ⅡA二者配伍具有抗DKD的作用，下調(diào)DKD大鼠腎組織p27 kip1的表達(dá)可能是其作用機(jī)制。葛根素安全范圍廣泛，藥理活性強(qiáng)，可以較好地提高DKD患者的治療效果。

3 糖尿病周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)?。―PN）屬于常見(jiàn)的糖尿病并發(fā)癥，癥狀有四肢麻木、刺痛、痛溫覺(jué)缺失，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)潰瘍，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。目前應(yīng)對(duì)方法主要為對(duì)癥治療，缺少長(zhǎng)期有效治療手段。臨床治療觀察發(fā)現(xiàn)，葛根素單獨(dú)與合并用藥治療DPN均起到了較好效果。李俊華［10］對(duì)收治的100例糖尿病神經(jīng)病變患者隨機(jī)分組，對(duì)比分析常規(guī)治療組（控制血糖，合理飲食，肌肉注射維生素B1與維生素B6各100 mg，1次/d）與對(duì)照組（常規(guī)治療基礎(chǔ)上靜脈滴注葛根素注射液500 mg，1次/d）治療效果，連續(xù)治療60 d后比較結(jié)果顯示：增加葛根素治療后，腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）與對(duì)照組相比傳導(dǎo)速度明顯更快，空腹的血糖值以及糖化血紅蛋白低于常規(guī)治療組，有效例數(shù)明顯增加，這說(shuō)明對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加葛根素，對(duì)周圍神經(jīng)病變的整體治療效果有了進(jìn)一步提升。而以糖尿病周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致的肢體麻木、刺痛等癥狀為指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)打分也顯示，患者改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，口服降糖藥基礎(chǔ)上給予葛根素靜脈注射，400 mg/次，1次/d，一個(gè)療程為10 d，總有效率為97.0%，只采用常規(guī)治療口服降糖藥患者的總有效率為87.5%，治療組的總有效率明顯高于對(duì)照組［11］。劉華在36例患者對(duì)比治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，葛根素治療效果較好的有周圍神經(jīng)自發(fā)性疼痛、麻木、感覺(jué)減退幾個(gè)方面，治療過(guò)程中不良反應(yīng)較輕，有1例出現(xiàn)心率加快，另有1例出現(xiàn)腹脹、惡心反應(yīng)，停藥后癥狀均消失［12］。葛根素與其他藥物聯(lián)合使用治療周圍神經(jīng)病變也顯示了滿意的效果。程少?gòu)?qiáng)等［13］將91例患者分為46例對(duì)照組與45例研究組，分析葛根素與依帕司他聯(lián)合使用治療效果。對(duì)照組接受對(duì)癥基礎(chǔ)治療外，口服依帕司他片，50 mg/次，3次/d，研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予葛根素靜脈滴注，400 mg/次，1次/d，療程為2周，研究顯示葛根素與依帕司他聯(lián)合使用總有效率為84.44%，相較于對(duì)照組患者的60.87%改善明顯，患者周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)速度MNCV、SNCV較治療前顯著提高。利用多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)（TC－SS）對(duì)兩組患者治療前、后評(píng)分，其得分結(jié)果也印證了葛根素葛根素在改善患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面起有重要作用，其與依帕司他聯(lián)合使用具有良好效果。DPN變病因比較復(fù)雜，目前尚未完全明確這種并發(fā)癥的產(chǎn)生機(jī)制，葛根素可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，改善局部微循環(huán)，對(duì)病變癥狀的改善具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 糖尿病性心臟病

糖尿病性心臟病（DHD）病死率很高，是糖尿病患者致死的重要因素。糖尿病患者，由于長(zhǎng)期糖代謝異常，會(huì)導(dǎo)致包括心肌病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、微血管病變等所致的心率失常。醫(yī)學(xué)界在DHD的治療方面開展了大量研究，葛根素研究即為其中一部分。糖尿病大鼠模型透射電鏡觀察心肌病變可見(jiàn)心肌細(xì)胞肌原纖維減少，纖維間脂滴沉積，線粒體嵴部分?jǐn)嗔鸦蛳ВY(jié)構(gòu)不清晰，超氧化物歧化酶（SOD）等標(biāo)志物表達(dá)偏低。經(jīng)葛根素治療后，糖尿病大鼠心肌組織形態(tài)學(xué)病變明顯減輕，心肌纖維排列較為整齊，只見(jiàn)少量沉積脂滴，線粒體嵴大部分清晰致密［14］。葛根素聯(lián)合阿托伐他汀治療糖尿病心肌病效果優(yōu)于阿托伐他汀單獨(dú)給藥，葛根素聯(lián)合阿托伐他汀可通過(guò)向下調(diào)節(jié)糖尿病心肌病大鼠心肌組織中賴氨酰氧化酶、基質(zhì)金屬蛋白酶2、核因子－κB表達(dá)的方式，升高血清脂聯(lián)素水平，從而改善心肌纖維化、減輕心肌炎癥反應(yīng)、起到保護(hù)心肌的目的。葛根素注射液與黃芪注射液聯(lián)合使用能夠?qū)μ悄虿⌒∈笮呐K起到保護(hù)作用，兩藥聯(lián)用可以抑制高活性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和caspase通路的激活、降低心肌細(xì)胞的凋亡，從而起到減緩糖尿病心臟病變的效果［15］。臨床實(shí)際治療過(guò)程中葛根素與多種藥物聯(lián)合應(yīng)用也表現(xiàn)出了對(duì)糖尿病心臟病的顯著療效。王福琴等［16］通過(guò)葛根素與生脈注射液聯(lián)合用藥治療急性非ST段抬高心肌梗死，比較治療前后患者在心功能、心肌酶、心電圖等指標(biāo)方面的差異，結(jié)果顯示治療組總有效率為88.57%，高于對(duì)照組61.76%，二者聯(lián)用治療糖尿病合并急性非ST段抬高心肌梗死的臨床療效可顯著提高。何桂香等［17］利用葛根素聯(lián)合α-硫辛酸治療糖尿病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化，經(jīng)過(guò)一個(gè)月的治療后，結(jié)果顯示患者低密度脂蛋白、三酰甘油、總膽固醇較治療前下降，高密度脂蛋白上升，聯(lián)合用藥組臨床總有效率高于對(duì)照組，二者合用治療糖尿病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化，療效明顯，能夠有效改善血脂及氧化應(yīng)激指標(biāo)水平，并且具有較好的安全性。研究證明葛根素可以顯著改善心肌病變，改善胰島素抵抗，并可延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，對(duì)于缺血性心臟病的治療效果尤佳。

5 糖尿病骨病

糖尿病與骨代謝的改變關(guān)系密切，高血糖能夠?qū)谴x產(chǎn)生各種不良影響，誘發(fā)糖尿病骨?。―BD）。糖尿病患者腎臟在排出過(guò)多葡萄糖的同時(shí)，也增加了對(duì)鈣離子的濾過(guò)，鈣離子大量流出的同時(shí)骨骼當(dāng)中的磷、鎂等離子隨之共同流失，這一流失過(guò)程又加劇了骨骼中鈣質(zhì)的釋放，形成惡性循環(huán)。胰島素對(duì)骨基質(zhì)和膠原的形成具有促進(jìn)作用，糖尿病患者由于胰島素的分泌不足，影響二者合成，也對(duì)骨質(zhì)疏松的發(fā)生起到了推動(dòng)作用。長(zhǎng)期高血糖水平易于引發(fā)骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、骨骼疼痛、強(qiáng)制性骨質(zhì)增生等一系列的骨骼系統(tǒng)疾病。葛根素的使用在DBD的治療中取得了一定成果。成骨細(xì)胞是骨形成的主要功能細(xì)胞，通過(guò)特異性分泌多種生物活性物質(zhì)，來(lái)調(diào)節(jié)影響骨的形成和重建過(guò)程。有學(xué)者將葛根素對(duì)高糖微環(huán)境下成骨細(xì)胞增殖、凋亡的影響進(jìn)行了研究，研究發(fā)現(xiàn)高血糖條件可對(duì)成骨細(xì)胞的增殖產(chǎn)生抑制作用，葛根素溶液干預(yù)培養(yǎng)后光密度（OD）值、成骨細(xì)胞增殖率水平高于MC3T3-E1細(xì)胞常規(guī)培養(yǎng)，而凋亡率水平相對(duì)MC3T3-E1細(xì)胞常規(guī)培養(yǎng)偏低，說(shuō)明葛根素對(duì)于MC3T3-E1成骨細(xì)胞增殖具有促進(jìn)作用，對(duì)高糖造成MC3T3-E1成骨細(xì)胞的增殖抑制和凋亡促進(jìn)能起到拮抗作用［18］。洪榮華等［19］通過(guò)添加信號(hào)通路特異性抑制劑、檢測(cè)相關(guān)蛋白表達(dá)等方法，探討葛根素對(duì)高糖誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡的作用影響，研究發(fā)現(xiàn)葛根素對(duì)高糖誘導(dǎo)造成的成骨細(xì)胞凋亡的抑制過(guò)程可能是通過(guò)激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)。葛根素還能夠通過(guò)抑制破骨細(xì)胞形成，阻止骨丟失。于冬冬等［20］在探索葛根素抑制破骨細(xì)胞分化的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，破骨細(xì)胞在10-6~10-10mol/L葛根素作用3 h后均出現(xiàn)增殖活性明顯被抑制，加入葛根素后破骨細(xì)胞不僅數(shù)量減少而且其吸收能力明顯下降。葛根素抑制破骨細(xì)胞的分化是通過(guò)NF-κB信號(hào)通路完成的，葛根素通過(guò)抑制NF-κB的核心蛋白p65的磷酸化，抑制其從細(xì)胞漿向細(xì)胞核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而防止破骨細(xì)胞形成。

6 糖尿病性視網(wǎng)膜病變

糖尿病性視網(wǎng)膜病變是由于微血管損傷導(dǎo)致，同時(shí)還可能伴有視神經(jīng)病變，其已經(jīng)成為致盲的主要原因之一。糖尿病可導(dǎo)致幾乎全部類型的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能的改變，膠質(zhì)細(xì)胞活化、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失、神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)微絲異常以及視神經(jīng)逆向軸漿運(yùn)輸?shù)淖兙?。由于糖尿病性視網(wǎng)膜病的病因和病機(jī)十分復(fù)雜，治療效果也不盡如人意，葛根素的應(yīng)用為其治療提供了新的思路。吳俊生［21］以76例糖尿病視網(wǎng)膜病變患者作為研究對(duì)象，將葛根素與羥苯磺酸鈣配合使用，葛根素給予靜脈滴注，400 mg/次，1次/d，羥苯磺酸鈣片口服，500 mg/次，2次/d，治療1個(gè)月后，以患者眼底病變好轉(zhuǎn)，微血管瘤數(shù)量減少，滲出灶吸收等作為指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，治療有效率達(dá)到94.7%，顯著優(yōu)于羥苯磺酸鈣單獨(dú)使用的81.6%；另有類似研究同樣證明，葛根素聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療糖尿病視網(wǎng)膜病變療效顯著，并能夠降低血漿內(nèi)皮素和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，同時(shí)增加NO水平，且安全無(wú)不良反應(yīng)［22］。張衛(wèi)廣［23］在治療中以降血糖措施合并對(duì)癥治療作為常規(guī)治療方案，以常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上加用葛根素、普潤(rùn)注射液靜脈滴注，400 mg＋200 ml/次，1次/d，連續(xù)治療15 d，兩組治療效果顯示加入葛根素組總有效率高達(dá)94.29%，高于常規(guī)治療組23.7%；視網(wǎng)膜平均光敏度改善程度也較常規(guī)組有顯著提升。葛根素能夠?qū)μ悄虿』颊叩囊暰W(wǎng)膜損害起到保護(hù)作用，但作用機(jī)制目前尚不清晰。張啟明等在探討葛根素對(duì)大鼠糖尿病視網(wǎng)膜病變的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，葛根素具有保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的作用，能夠減少氧化應(yīng)激損傷，抑制視網(wǎng)膜細(xì)胞的炎性反應(yīng)［24］。研究發(fā)現(xiàn)葛根素治療組大鼠白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子α、丙二醛、磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶、E2核因子相關(guān)因子2的表達(dá)水平均低于模型組，而超氧化物歧化酶表達(dá)水平則顯著高于模型組，提示葛根素保護(hù)視網(wǎng)膜細(xì)胞的機(jī)制可能與抑制Nrf2/ERK信號(hào)通路的激活有關(guān)。陳放等［25］認(rèn)為晚期糖基化終末化產(chǎn)物（AGEs）與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生有密切的相關(guān)性，其與其受體結(jié)合后，可誘導(dǎo)生成大量氧自由基，激活多種炎癥相關(guān)基因的調(diào)控樞紐，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜周細(xì)胞的凋亡、白細(xì)胞黏附聚集增加；高劑量葛根素干預(yù)，可抑制視網(wǎng)膜AGEs形成及其受體的表達(dá)，間接抑制視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而起到保護(hù)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜的作用。

7 糖尿病足

足部是糖尿病損傷的一個(gè)關(guān)鍵靶器官，糖尿病足（DF）常見(jiàn)表現(xiàn)為足部的骨關(guān)節(jié)破壞、軟組織損傷畸形。研究人員發(fā)現(xiàn)，葛根素聯(lián)合用藥治療DF有較好臨床療效。張永明將DF患者分為甲鈷胺治療組和葛根素聯(lián)合大劑量甲鈷胺治療組，以患者潰瘍深度、面積，肉芽生長(zhǎng)狀況，患者自覺(jué)癥狀改善，足部感覺(jué)變化情況等為指標(biāo)，對(duì)比兩組患者治療前后恢復(fù)情況，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組總有效率達(dá)79%，高于甲鈷胺單獨(dú)給藥組的63%［26］。DF患者常規(guī)西醫(yī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上加用葛根素注射液靜脈滴注，500 mg/次，1次/d，治療2個(gè)月后，相對(duì)西醫(yī)對(duì)癥治療，患者下肢血管及神經(jīng)病變改善更佳，足背動(dòng)脈血流動(dòng)力、腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度均得到增強(qiáng)，表明西醫(yī)對(duì)癥基礎(chǔ)上聯(lián)合使用葛根素提高了治療效果［27］。龔鵬飛［28］對(duì)葛根素注射液聯(lián)合應(yīng)用康復(fù)新液治療DF潰瘍療效進(jìn)行分析，臨床數(shù)據(jù)指標(biāo)優(yōu)異。對(duì)照組應(yīng)用胰島素、抗生素控制患者血糖，防止感染，肌肉注射彌可保針，靜脈滴注低分子右旋糖酐，并對(duì)創(chuàng)面進(jìn)行清創(chuàng)，觀察組則在此基礎(chǔ)上口服康復(fù)新液，10 ml/次，3次/d，創(chuàng)面紗布噴灑康復(fù)新液保持濕潤(rùn)，每日換藥1次，靜脈滴注葛根素注射液，600 mg/次，1次/d，經(jīng)4周治療后，觀察組總有效率為95%，對(duì)照組為70%，并且觀察組組創(chuàng)面收縮率高于對(duì)照組一倍以上，證實(shí)葛根素、康復(fù)新液二者合用能夠更有效的提高病情的控制效果，避免產(chǎn)生嚴(yán)重后果。葛根素注射液在聯(lián)合中藥足浴使用過(guò)程中也顯示了類似效果，靜脈注射葛根素注射液，400 mg/次，1次/d，連續(xù)治療30 d，期間配合中藥足浴，整體有效率達(dá)95.5%，并且肌電圖檢測(cè)結(jié)果也顯示感覺(jué)神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度都有所上升［29］。葛根素聯(lián)合其他藥物治療DF，效果明顯，還能夠減少病情惡化向肢體炭疽、糜爛方面發(fā)展，值得臨床進(jìn)一步探究。

8 妊娠糖尿病

妊娠糖尿?。℅DM）是指在妊娠期間初次確診的糖耐量異常類疾病，由于妊娠期間荷爾蒙水平升高導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)而出現(xiàn)糖尿病癥狀，屬于高危妊娠。GDM不但容易引起孕婦羊水過(guò)多，酮癥酸中毒、泌尿感染和早產(chǎn)，還會(huì)增加新生兒先天畸形、患呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。GDM在我國(guó)患病率較高且有逐年上升的趨勢(shì)，患者身體功能較普通糖尿病復(fù)雜程度更大，為臨床治療增加了難度。徐文婷等［30］利用妊娠期糖尿病大鼠研究糖脂代謝作用，實(shí)驗(yàn)通過(guò)腹腔注射25 mg/kg鏈脲佐菌素（STZ）建立模型，大鼠經(jīng)葛根素250 mg/（kg·d）灌胃治療后空腹胰島素、甘油三酯、低密度脂蛋白、總膽固醇、腫瘤壞死因子α、白介素－6、瘦素多個(gè)指標(biāo)均有明顯下降，高密度脂蛋白、脂聯(lián)素水平顯著上升；大鼠脂肪組織中胰島素受體mRNA的表達(dá)增加顯著。這表明妊娠期糖尿病大鼠糖脂代謝可以利用葛根素改善，葛根素的調(diào)節(jié)機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子α、瘦素、脂聯(lián)素水平相關(guān)。葛根素在治療GDM中的應(yīng)用更多集中在聯(lián)合用藥方面。維生素E具有清除自由基的作用，是重要抗氧化營(yíng)養(yǎng)素之一，其作用于GDM小鼠可改善糖尿病癥狀。葛根素與維生素E聯(lián)合使用后，可有效提高妊娠期糖尿病大鼠胰島素水平、降低血糖水平、血脂水平、抑制氧化應(yīng)激損傷、降低炎癥反應(yīng)，從而減輕對(duì)胎兒的不良影響［31］。門冬胰島素改善餐后血糖效果顯著，常用以治療GDM。張春香研究中發(fā)現(xiàn)，合理選擇門冬胰島素聯(lián)合葛根素展開疾病治療，對(duì)于降低血糖、血清同型半胱氨酸（HCY）以及血清胱抑素C（CysC）、孕產(chǎn)婦及新生兒并發(fā)癥可以起到顯著促進(jìn)作用［32］；李玲［33］在對(duì)150例孕婦的治療中也證實(shí)，葛根素與門冬胰島素聯(lián)合用藥后，孕婦生化指標(biāo)更為良好，血糖、血脂水平及臍動(dòng)脈和腎動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)都有改善，并且降低了新生兒生長(zhǎng)受限等并發(fā)癥；范麗娟等［34］的研究也有類似發(fā)現(xiàn)，觀察組在皮下注射門冬胰島素基礎(chǔ)上靜脈滴注葛根素，以患者糖脂代謝水平和新生兒圍生期并發(fā)癥作為觀察指標(biāo)進(jìn)行分析，二者聯(lián)合用藥后新生兒圍生長(zhǎng)期總并發(fā)癥發(fā)生率明顯下降，只有3%，空腹血糖、餐后血糖、總膽固醇等糖脂代謝情況較門冬胰島素單獨(dú)使用也更加有利。

9 肺損傷、骨骼肌萎縮與認(rèn)知障礙

葛根素對(duì)糖尿病造成的肺損傷、骨骼肌萎縮與認(rèn)知障礙均有一定改善作用。糖尿病對(duì)肺的損傷可能是由于長(zhǎng)期高血糖誘導(dǎo)產(chǎn)生大量自由基造成，葛根素對(duì)肺的保護(hù)機(jī)制與其能在一定程度上抑制高血糖誘導(dǎo)肺中自由基過(guò)量生成，降低肺組織中的ONOO-的過(guò)度表達(dá)有關(guān)［35］。大鼠灌胃給藥葛根素8周后，肌肉萎縮標(biāo)志物Fbxo32和Trim63的表達(dá)有了明顯地下調(diào)，大鼠肌纖維面積增加，糖尿病大鼠的前肢拉力、懸掛時(shí)間以及斜板堅(jiān)持時(shí)間顯著增強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)證明葛根素可改善STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠骨骼肌萎縮狀況，增強(qiáng)肌肉力量［36］。胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑紊亂是糖尿病認(rèn)知功能障礙的主要機(jī)制，高血糖和胰島素抵抗兩個(gè)糖尿病主要病理表現(xiàn)均能夠損傷認(rèn)知功能。在對(duì)葛根素保護(hù)糖尿病大鼠認(rèn)知功能障礙的研究中發(fā)現(xiàn)，灌胃中、低劑量葛根素大鼠壞死神經(jīng)元減少，但細(xì)胞核固縮，脫失明顯；葛根素高劑量組大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞結(jié)構(gòu)較為完整，神經(jīng)元細(xì)胞核形狀正常，分布均勻，葛根素改善認(rèn)知障礙顯示有劑量依賴效應(yīng)［37］。葛根素改善糖尿病大鼠認(rèn)知功能障礙，其作用原理與葛根素通過(guò)IRS-1抑制PI3K、Akt信號(hào)mRNA等表達(dá)，降低胰島素抵抗以及炎癥反應(yīng)有關(guān)。

糖尿病嚴(yán)重危害人類健康，其與多種嚴(yán)重疾病密切相關(guān)，并且目前糖尿病及其并發(fā)癥患者還在持續(xù)增長(zhǎng)當(dāng)中。糖尿病對(duì)國(guó)家和個(gè)人都造成了極大負(fù)擔(dān)，對(duì)糖尿病防治藥物的研究已經(jīng)成為國(guó)家社會(huì)的迫切需求。臨床研究證實(shí)，葛根素對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的治療具有確切療效，其通過(guò)改善微循環(huán)、提高胰島素受體敏感度、降低炎癥反應(yīng)、蛋白質(zhì)糖基化抑制等多個(gè)層次發(fā)揮治療作用。另外，葛根素還能夠保護(hù)肝臟，治療神經(jīng)性耳鳴，抑制癌細(xì)胞，在許多其他類疾病的治療中發(fā)揮作用，并具有安全性好，不良反應(yīng)較少的優(yōu)點(diǎn)。對(duì)葛根素開展更深層的研究，有針對(duì)性地開發(fā)利用臨床推廣，具有廣闊的前景。