黏膜免疫微環(huán)境對(duì)IgA腎病影響及中醫(yī)認(rèn)識(shí)

田恬，王怡，韓世盛

IgA腎病(Immunoglobulin A nephropathy,IgAN)是全球常見(jiàn)的一類原發(fā)性腎小球疾病，臨床常以血尿、蛋白尿、腎功能損傷為常見(jiàn)表現(xiàn)，其診斷金標(biāo)準(zhǔn)是腎臟活檢，表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)IgA等免疫復(fù)合物沉積[1]。IgAN常見(jiàn)于青年人群，部分患者預(yù)后較差，至少15%～40%的患者于10～20年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎衰竭[2]。目前為止，IgA腎病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，越來(lái)越多的相關(guān)研究表明，黏膜免疫微環(huán)境在IgA腎病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。由此，在建立IgA腎病動(dòng)物模型時(shí)也常采用免疫手段。如：采用右旋糖酐、病原微生物、異種蛋白等誘導(dǎo)小鼠IgA腎病進(jìn)行造模[3]。有大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，靶向釋放布地奈德與安慰劑治療IgA腎病患者的治療效果得到了認(rèn)可[4]。

1 呼吸道黏膜免疫微環(huán)境

1.1 呼吸道黏膜免疫微環(huán)境系統(tǒng)功能與IgA腎病 黏膜免疫主要通過(guò)B淋巴細(xì)胞分泌sIgA發(fā)揮作用，當(dāng)黏膜受到微生物入侵時(shí)，sIgA能有效阻擋微生物在黏膜上皮層駐扎繁殖，禁止病原體入侵上皮層[5]。扁桃體位于咽部入口處，不僅參與局部免疫反應(yīng)，還參與全身免疫，被認(rèn)為是一種獨(dú)特的免疫器官。

IgA腎病好發(fā)于青壯年，其最初臨床表現(xiàn)是肉眼血尿，黏膜免疫是IgA腎病發(fā)病的主要途徑和誘因，短期內(nèi)可引起病情加重，尤其是血尿[6-7]。Amove等[8]研究發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)黏膜免疫耐受缺陷的小鼠，用鼻腔給藥法給予仙臺(tái)病毒(常見(jiàn)的呼吸道感染病原體)，結(jié)果可見(jiàn)鏡下血尿及腎系膜區(qū)持續(xù)IgA沉積物。高比例的IgAN患者患有呼吸道感染，例如扁桃體炎和咽炎。這些感染可能使他們?nèi)菀自馐苊黠@的血尿、蛋白尿或腎功能惡化[9-10]。在治療上，目前尚沒(méi)有針對(duì)IgAN的特異性藥物，盡管拮抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)的ACEI/ARB作為治療基石，糖皮質(zhì)激素在進(jìn)展型IgAN中被推薦，但副作用不可忽視[11]。扁桃體切除術(shù)可能是一種有前景的治療方法。扁桃體切除術(shù)可降低IgA的血清或唾液分泌水平，尤其是在兒童中[12]，但這些治療在臨床上意義不大，扁桃體在IgAN發(fā)病機(jī)制中的作用尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 咽部感染與IgA腎病 《靈樞·經(jīng)脈》提出：“腎足少陰之脈，……其直者從腎上貫肝膈，入肺中，循喉嚨，夾舌本?！笨梢?jiàn)咽屬腎所主，喉為肺之門(mén)戶。若感受風(fēng)熱邪毒蘊(yùn)結(jié)咽喉或濕熱邪氣留戀不解，可循足少陰腎經(jīng)之脈侵犯腎臟，成為IgA腎病之誘發(fā)和加重因素。因此，積極控制感染和治療并發(fā)性與復(fù)發(fā)性感染，尤其是復(fù)發(fā)性咽喉炎的治療對(duì)IgA腎病的恢復(fù)與轉(zhuǎn)歸有著十分密切的關(guān)系。

吉勤等[13]認(rèn)為IgA腎病在中醫(yī)臨床辨證中以風(fēng)熱犯肺證多見(jiàn)。肺為水之上源，風(fēng)熱犯肺，肺失宣肅，致水道通調(diào)不利。故治療以疏散風(fēng)熱，宣肺利咽為主，可用桑菊飲或銀翹散加減。如因邪熱過(guò)盛，見(jiàn)咽喉腫痛或熱氣下移膀胱致尿血者，可加黃芩、黃柏、淡竹葉、白茅根、小薊等清熱解毒、涼血止血藥物。王新慧等[14]治療伴有咽部炎癥的IgA腎病患者，用益氣養(yǎng)陰利咽方聯(lián)合咽部啄治法，可在改善咽部癥狀的前提下減少蛋白尿和血尿。

2 胃腸道黏膜免疫微環(huán)境

2.1 胃腸道黏膜免疫系統(tǒng)與IgA腎病 胃腸道黏膜免疫系統(tǒng)是機(jī)體防御抗原或病原體入侵的屏障，而腸道共生菌群為腸道生物屏障，有助于維持腸道功能的完整性。若胃腸道黏膜免疫異常或腸道微生物系統(tǒng)失衡，同樣在IgA腎病的發(fā)病過(guò)程中出現(xiàn)顯著變化。

姜健等[15]通過(guò)對(duì)臨床上122例IgA腎病患者黏膜免疫系統(tǒng)情況調(diào)查，得出91.8%的IgA腎病患者存在黏膜免疫異常，這將為IgA腎病的防治提供新思路。另外，食物過(guò)敏抗原抗體復(fù)合物在腎小球及腎小管呈陽(yáng)性沉積，這可能是食物過(guò)敏原引起腸道粘膜屏障異常而導(dǎo)致IgA腎病的發(fā)病。臨床上，某些腸道疾病如：乳糜池病、肉芽腫性腸炎(Crohn氏病)等還同時(shí)伴有IgA腎病，這些患者給予蛋白餐后可引起血清免疫復(fù)合物的異常升高[16]。IgA腎病患者血清中常檢出部分血清型大腸桿菌和高滴度的膳食抗原抗體。飲食中的某些蛋白抗原的存在可作為IgA腎病的致病因子。由于胃腸道炎癥或其他疾病引起胃腸道黏膜屏障功能降低，大分子IgA-IC形成，在細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的參與下，引起一系列免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟損害[17]。腸黏膜免疫參與IgA腎病的發(fā)病機(jī)制，布地奈德在遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸中釋放皮質(zhì)類固醇，蛋白尿顯著減少，腎功能保持穩(wěn)定[18]。布地奈德可能成為IgA腎病首次針對(duì)疾病表現(xiàn)上游腸黏膜免疫的特異性治療方法[19]。

腸道中存在的大量共生菌群及循環(huán)中的特異性IgA抗體，均被證明是IgA沉積不可或缺的因素[20]。國(guó)內(nèi)外將此關(guān)聯(lián)稱作“腸腎關(guān)聯(lián)學(xué)說(shuō)”[21]，認(rèn)為腸黏膜損傷、通透性增強(qiáng)、則腸道屏障受到破壞而內(nèi)毒素被吸入體內(nèi)，使糖基化的多聚體IgA1產(chǎn)生過(guò)多而導(dǎo)致IgA腎病的發(fā)生。通過(guò)學(xué)者提出的“腸—腎關(guān)聯(lián)”學(xué)說(shuō)和越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸腎連接和腸道菌群失調(diào)在IgA腎病中起關(guān)鍵作用[21]。當(dāng)腎病患者發(fā)展到尿毒癥后期極易出現(xiàn)腸道菌群易位[22]。IgA腎病患者體內(nèi)均存在著不同程度的微炎癥狀態(tài)，腸道的炎癥狀態(tài)影響著全身臟器，黏膜免疫系統(tǒng)(Mucosal immune system,MIS)的異常激活與慢性炎癥狀態(tài)相關(guān),尤其在扁桃體、腸黏膜免疫系統(tǒng)方面[23]。經(jīng)小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病相關(guān)的系統(tǒng)微炎癥狀態(tài)與腸屏障功能的損壞、腸道菌群的失調(diào)及細(xì)菌易位有關(guān)，在加入抗菌藥物抑制腸道菌群移位后血清內(nèi)毒素和系統(tǒng)炎癥標(biāo)記物的水平明顯下降[24]。腸腎關(guān)聯(lián)學(xué)說(shuō)以腸道為靶點(diǎn)，通過(guò)干預(yù)腸道微生態(tài)減少毒素,將成為治療IgA腎病的新思路。

2.2 中醫(yī)的脾、濕、少陽(yáng)病與IgA腎病 在《素問(wèn)·至真要大論》中：“諸濕腫滿皆屬于脾”，《類證治裁》中：“諸血皆統(tǒng)于脾”，脾氣虛，則統(tǒng)攝無(wú)權(quán)。血溢脈外，經(jīng)膀胱而出，故見(jiàn)血尿，脾氣下陷，谷氣下流，則出現(xiàn)蛋白尿，脾虛濕阻，則見(jiàn)水腫，乏力，腹瀉。病情反復(fù)遷延，故IgA腎病病情變化樞機(jī)在脾。

盧嫣等[25]運(yùn)用中藥黏膜方來(lái)治療IgA腎病大鼠，通過(guò)保護(hù)胃腸道黏膜免疫途徑可有效降低大鼠尿蛋白定量，對(duì)臨床有指導(dǎo)意義。白雅雯等[26]研究發(fā)現(xiàn)，黏膜免疫缺陷與IgA腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。孫紅旭等[27]認(rèn)為“少陽(yáng)樞機(jī)不利”是IgA腎病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，IgA腎病患者血液、腸黏膜及腎小球系膜區(qū)均存在著異常糖基化IgA1分子。異常糖基化IgA1分子生成增多，代謝減少，多聚IgA1免疫復(fù)合物增多，其在系膜區(qū)的沉積是IgA腎病的重要發(fā)病機(jī)制。臨床上采用和解法治療多獲良效，但其機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。因此從少陽(yáng)主樞論治IgA腎病是其新思路。黃芪含有黃芪總皂甙及黃芪多糖等成分，能夠改善血流動(dòng)力、抗氧化、改善血小板功能、影響多種細(xì)胞因子等作用。據(jù)臨床研究證實(shí)黃芪對(duì)IgA1異常糖基化有逆轉(zhuǎn)作用[28]。

3 膀胱黏膜免疫微環(huán)境

3.1 尿路感染與IgA腎病 目前未證實(shí)IgA腎病是由反復(fù)尿路感染引起，但為以后遇到反復(fù)尿路感染伴少量蛋白尿，血尿的患者應(yīng)排除有無(wú)IgA腎病提供了臨床啟示。結(jié)核分歧桿菌(MTB)可以感染泌尿道并導(dǎo)致膀胱炎的典型癥狀?；颊呖赡艹霈F(xiàn)腎小球疾病，有時(shí)伴有晚期腎功能衰竭。預(yù)防性抗結(jié)核治療在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療MTB感染的腎小球腎炎中可能發(fā)揮重要作用。提示MTB感染可能與IgA腎病的發(fā)生有關(guān)，腎組織中ESAT-6的檢測(cè)有助于MTB介導(dǎo)的IgA腎病早期診斷，相關(guān)內(nèi)容值得進(jìn)一步探討[29]。

3.2 中醫(yī)對(duì)IgA腎病的病因、發(fā)病機(jī)理及治療認(rèn)識(shí) 在《靈樞·熱病篇》中:“病者溲血，病足少陰之水臟也?！薄端貑?wèn)·氣厥論篇》曰:“胞移熱于膀胱，則窿、溺血。”古代醫(yī)家已認(rèn)識(shí)到尿血的病位病因均與腎、膀胱有關(guān)。

蔣鵬娜等[30]治療脾腎氣虛型IgA腎病，用加減固沖湯(組成：山萸肉、龍骨、牡蠣等)，能夠有效降低尿蛋白水平。欒佳等[31]用五苓散治療蛋白尿、水腫的IgA腎病，重在溫陽(yáng)化氣利水。方中茯苓與白術(shù)相伍，佐以少量桂枝便達(dá)到了化氣生津、健脾固腎的功效。

4 小結(jié)

綜上所述，有大量研究從免疫、遺傳、組織學(xué)等方面表明黏膜免疫與IgA腎病密切相關(guān)，尤其是腸道黏膜免疫[32]。特別是在亞洲，正在關(guān)注通過(guò)扁桃體切除術(shù)調(diào)節(jié)黏膜免疫系統(tǒng)的效果，近年來(lái)腸道菌群受到了特別的關(guān)注，它可以根據(jù)飲食和環(huán)境因素而變化，它參與了宿主代謝、免疫調(diào)控和構(gòu)建腸道上皮屏障。腸腎連接是一種誘人的新假設(shè)[21]。已經(jīng)檢測(cè)到越來(lái)越多的參與黏膜免疫的基因，這些基因可能通過(guò)與環(huán)境刺激(特別是感染)的相互作用影響IgA腎病的易感性和進(jìn)展[33]。黏膜免疫異常在IgA腎病的發(fā)病過(guò)程中占據(jù)著重要的角色，IgA腎病與其的聯(lián)系主要體現(xiàn)在呼吸道黏膜、胃腸道黏膜。半乳糖缺乏型IgA1是IgA腎病的特異性生物標(biāo)志物，未來(lái)可能是一個(gè)治療靶點(diǎn)，新的生物標(biāo)志物的鑒定對(duì)于有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者中針對(duì)IgA腎病的療法將是有前景的領(lǐng)域[34]。

隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的不斷發(fā)展，中成藥劑型在臨床得到了大范圍使用。其中以中藥有效成分提取物為代表，如雷公藤多苷片、白芍總苷片等;以及中藥復(fù)方制劑，如黃葵膠囊等?；鸢鸦ǜ鳛橹谐伤幤溆行С煞譃樯飰A、酚酸類等，它可以祛風(fēng)除濕，活血通絡(luò)，消腫止痛,清熱解毒,對(duì)病理性免疫反應(yīng)有明顯的抑制作用，并且具有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛效果[35]?！按簏S甘草湯”具有瀉火通便的功效，在腎功能衰竭模型鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其可以改善腎功能各項(xiàng)指標(biāo)，而且使得失調(diào)的腸道菌群、受損的腸道屏障和免疫功能有一定程度的好轉(zhuǎn)[36]。麻黃湯之汗法能夠同時(shí)改善腎病大鼠的腎臟和腸黏膜屏障結(jié)構(gòu)及功能，這與改善大鼠腸道免疫、減輕系統(tǒng)炎性反應(yīng)有關(guān)[37]。綜上所述，中醫(yī)藥的研究在腎病的防治發(fā)展中具有重要作用，但這些藥物對(duì)呼吸道、胃腸道及膀胱等黏膜免疫微環(huán)境是否有更深的影響值得我們進(jìn)一步研究。