視網(wǎng)膜大動(dòng)脈瘤治療進(jìn)展

常 魯，何 唯，徐鑫彥，張 杰，高榮玉，黃旭東

0引言

視網(wǎng)膜大動(dòng)脈瘤(retinal arterial macroaneurysm, RAM)由Robertson[1]于1973年首次報(bào)道，當(dāng)前越來越多的學(xué)者對(duì)這一疾病展開研究，其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能和高血壓、動(dòng)脈血管硬化等全身疾病有關(guān)，好發(fā)于視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈顳側(cè)第1～3分支上[2]。該病臨床表現(xiàn)多樣，患者可因瘤體破裂出血導(dǎo)致視力下降來就診，也可因RAM伴血管滲出、黃斑水腫導(dǎo)致視力逐漸下降，也有少數(shù)無自覺癥狀僅在查體時(shí)發(fā)現(xiàn)。臨床上缺乏有效的藥物治療方法，雖然隨著診斷水平及治療水平提高，但因此病臨床表現(xiàn)多樣，個(gè)體化治療方案也不盡相同。

1 RAM流行病學(xué)

RAM常被認(rèn)為視網(wǎng)膜動(dòng)脈獲得性、局灶性擴(kuò)張，通常發(fā)生在視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈的1～3分支[3]，并且常發(fā)生在視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉處[4-5]。RAM常常是孤立的、單眼發(fā)病，15%～20%患者中可發(fā)現(xiàn)多個(gè)瘤體，雙眼發(fā)病的患者約10%[6]，視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉處動(dòng)脈血管缺乏血管外膜層結(jié)構(gòu)支持，所以此處易于出現(xiàn)動(dòng)脈血管膨隆[5]。RAM常見于老年女性，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病年齡大多數(shù)在66～74歲，女性占70%，約75%的患者有高血壓病史[7-8]，動(dòng)脈硬化、高血脂及環(huán)境因素也可能是RAM的發(fā)病因素[3]。

2 RAM發(fā)病機(jī)制

RAM發(fā)病機(jī)制目前還沒有完全闡明，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為RAM發(fā)生于視網(wǎng)膜動(dòng)脈壁的薄弱處，動(dòng)脈粥樣硬化和老化是其重要原因。隨著年齡的增長，血管肌肉層的衰老導(dǎo)致血管壁變薄和纖維化，從而導(dǎo)致動(dòng)脈壁彈性降低[7]。所以當(dāng)血管內(nèi)壓力高的時(shí)候就會(huì)促使薄弱處的血管膨隆，故高血壓的患者更容易患RAM[7,9]。有學(xué)者提出血管老化引起廣泛的血管彈性降低和局部某個(gè)部位的血管膨隆相矛盾，有組織學(xué)研究，視網(wǎng)膜動(dòng)脈瘤體的位置經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有血栓和膽固醇結(jié)晶，可能是這些部位首先出現(xiàn)了血栓形成導(dǎo)致血管內(nèi)壓力進(jìn)一步增大，引起局部血管膨隆[1]。有專家認(rèn)為視網(wǎng)膜血管局部血栓形成，局部缺血，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的分泌增多，進(jìn)一步導(dǎo)致血管通透性增加和視網(wǎng)膜動(dòng)脈擴(kuò)張[10]，所以RAM在活動(dòng)期出現(xiàn)的血管滲漏、黃斑水腫及積液，可能與 VEGF 水平升高有關(guān)。

3 RAM臨床特點(diǎn)

RAM臨床表現(xiàn)多樣并且經(jīng)常被忽略，常常被誤診為年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)、玻璃體積血、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞等。一項(xiàng)回顧性研究顯示，視網(wǎng)膜大動(dòng)脈的誤診率高達(dá)75%[5]，Cahuzac等[9]的研究結(jié)果顯示，14例RAM中，只有4例在第1次就診中得到了正確的診斷，誤診率高達(dá)72%。臨床上，RAM破裂導(dǎo)致的視網(wǎng)膜出血，出血位置多變，包括視網(wǎng)膜下、視網(wǎng)膜內(nèi)、視網(wǎng)膜前和玻璃體腔[4,11]。臨床上RAM病變可分為3期：穩(wěn)定期：眼底僅能看到動(dòng)脈瘤，一般不影響視力；代償失調(diào)期：瘤壁及周圍毛細(xì)血管擴(kuò)張、血漿漏出、脂質(zhì)滲出，此種為慢性代償失調(diào)，另一些病例則為動(dòng)脈瘤突然破裂出血，為急性代償失調(diào)；愈合期：此時(shí)動(dòng)脈瘤機(jī)化萎縮可自然緩解。

4 RAM治療

4.1激光治療RAM視網(wǎng)膜激光光凝可以促進(jìn)瘤體內(nèi)血液的凝固，使視網(wǎng)膜內(nèi)血管收縮、管壁機(jī)化，促進(jìn)瘤體萎縮、出血吸收且避免反復(fù)出血的危險(xiǎn)。如果動(dòng)脈瘤部位距離黃斑較近，瘤體周圍出血、水腫、滲出嚴(yán)重威脅視力，并且屈光間質(zhì)清楚應(yīng)盡早行視網(wǎng)膜激光治療,使視網(wǎng)膜出血及水腫吸收,提高視力。目前對(duì)RAM激光光凝方法的治療沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有些學(xué)者建議直接進(jìn)行瘤體光凝，但有些學(xué)者建議光凝瘤體周圍，不能直接光凝瘤體以免引起動(dòng)脈栓塞及瘤體破裂出血等并發(fā)癥。也可分次進(jìn)行激光治療，先圍繞瘤體行激光光凝，形成一個(gè)包圍區(qū)，1wk后再光凝瘤體從而避免了直接光凝瘤體可能導(dǎo)致的動(dòng)脈閉塞及瘤體破裂而出現(xiàn)的出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)減少向黃斑方向的液體滲漏。根據(jù)瘤體的部位、屈光間質(zhì)情況選用不同波長激光對(duì)瘤體及其周圍進(jìn)行激光光凝。黃光可被血紅蛋白大量吸收，不被葉黃素吸收，對(duì)于靠近黃斑區(qū)的動(dòng)脈瘤可選用黃光減少對(duì)視網(wǎng)膜內(nèi)層的損傷；紅光不被血紅蛋白吸收、穿透力強(qiáng)等特點(diǎn)，當(dāng)屈光間質(zhì)混濁或視網(wǎng)膜淺層大出血時(shí)選用紅光治療。傅宏等[12]研究納入了16例診斷為RAM的患者，瘤體周圍均出現(xiàn)了不同程度的出血、水腫及滲出，并且累及黃斑區(qū)，所有患者均行視網(wǎng)膜激光治療，12例瘤體完全萎縮，無熒光素滲漏，4例瘤體變小仍有滲漏，繼而再次給予了激光治療瘤體，其中2例完全萎縮，2例因反復(fù)出血遮擋激光施行。有學(xué)者報(bào)道了另一種光凝方法，稱為亞閾值激光[13]，亞閾值激光治療的目的是通過降低激光照射來減少傳統(tǒng)激光的并發(fā)癥，對(duì)9例接受亞閾值激光治療RAM并發(fā)癥的患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，所有患者瘤體周圍的滲漏都消失了，且最佳矯正視力(best-corrected visual acuity, BCVA)有所提高，同時(shí)沒有出現(xiàn)視網(wǎng)膜小動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜滲出、出血等并發(fā)癥。

4.2玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療RAM研究表明視網(wǎng)膜動(dòng)脈瘤患者的眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)檢查中能看見瘤體周圍的毛細(xì)血管擴(kuò)張滲漏、無灌注區(qū)、微動(dòng)脈瘤形成及動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)障礙等血-視網(wǎng)膜屏障異常的改變[14]。VEGF所介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)通路可以調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增值、遷移、存活，控制新生血管增生，使血管通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致組織水腫及炎癥，因此抗VEGF藥物治療可通過調(diào)控血-視網(wǎng)膜屏障通透性,抑制新生血管形成,使新生血管萎縮，減少毛細(xì)血管擴(kuò)張滲漏,從而達(dá)到促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液吸收和改善黃斑水腫的目的[15]；此外抗VEGF藥物可能改變凝血和纖溶的平衡，促進(jìn)視網(wǎng)膜出血的清除。Pichi等[10]對(duì)伴有滲出或漿液性黃斑水腫的RAM患者，每3mo玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗1次，在第6wk(2次注射后)觀察到94%的RAM閉塞萎縮，100%的患者在最后一次貝伐單抗注射4wk后黃斑水腫完全消退。因此玻璃體內(nèi)注射抗 VEGF 藥物可以治療RAM導(dǎo)致的黃斑水腫。

4.3抗VEGF聯(lián)合激光治療RAMRAM可并發(fā)黃斑水腫及滲出，由于黃斑區(qū)色素改變或形成視網(wǎng)膜前膜和有毒性作用的血紅蛋白和鐵離子，可能導(dǎo)致永久性的視覺損害，而僅靠激光封閉瘤體對(duì)已出現(xiàn)的黃斑區(qū)水腫及滲出的吸收作用較慢[16]。而激光聯(lián)合抗VEGF藥物則能同時(shí)促進(jìn)積血和水腫的吸收。王璞等[17]對(duì)9例RAM所致的不同程度的視網(wǎng)膜出血或玻璃體積血，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物1wk后行RAM光凝治療,先對(duì)瘤體周圍的出血、滲出區(qū)進(jìn)行光凝，間隔1wk后用低能量、小光斑直接光凝瘤體。6例瘤體萎縮變小,另外3例瘤體變小,但晚期有熒光滲漏,因此給予再次激光治療。所有病例黃斑水腫均好轉(zhuǎn)，視網(wǎng)膜出血、滲出等明顯改善。Chen等[18]也認(rèn)為激光聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF可促進(jìn)RAM所致的黃斑水腫及滲出的吸收、有效減輕黃斑中心凹厚度，提高患者視力。

4.4玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝除治療RAM黃斑部視網(wǎng)膜內(nèi)界膜下出血不僅直接遮擋視力，而且含鐵血黃素及炎性細(xì)胞的對(duì)視網(wǎng)膜有毒性作用，若積血長時(shí)間不吸收，則對(duì)視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞造成永久性的損傷[19-20]。內(nèi)界膜下的出血往往因?yàn)槌鲅趽踝璧K視網(wǎng)膜激光的施行，可以通過玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝除的方法清除積血。有研究認(rèn)為玻璃體積血3mo不能吸收，應(yīng)行經(jīng)睫狀體平坦部玻璃體切除手術(shù)治療[21]。但也有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)在玻璃體積血早期行玻璃體切除手術(shù)，有助于盡早清除視網(wǎng)膜前積血，提高視力及恢復(fù)黃斑區(qū)功能[22]。張軍等[23]對(duì)3例RAM所致的內(nèi)界膜下出血且伴有不同程度晶狀體混濁的患者行玻璃體切除、內(nèi)界膜剝除、激光光凝瘤體聯(lián)合白內(nèi)障摘除手術(shù)，術(shù)后平均隨訪2mo，發(fā)現(xiàn)瘤體萎縮，視力均不同程度提高。剝除大動(dòng)脈瘤及其出血區(qū)周圍適當(dāng)范圍的內(nèi)界膜，能有效防止黃斑皺褶及增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，但應(yīng)注意大范圍剝除內(nèi)界膜可能會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜裂孔[24]。

4.5玻璃體切除聯(lián)合視網(wǎng)膜激光治療RAM若RAM破裂引起玻璃體積血，眼底內(nèi)窺不清，則造成診斷困難，若玻璃體積血長時(shí)間不吸收則可行玻璃體切除手術(shù)清除積血達(dá)到診斷及治療的目的。玻璃體積血在玻璃體切除手術(shù)中被清除后可以直觀的發(fā)現(xiàn)RAM瘤體位置，評(píng)判出血、滲出的程度和位置，術(shù)中可靈活進(jìn)行視網(wǎng)膜激光、抗VEGF等治療。毛新幫等[25]對(duì)12例不明原因玻璃體積血患者行玻璃體切除手術(shù)，術(shù)中用532激光行激光光凝封閉瘤體周圍滋養(yǎng)血管促使瘤體萎縮。術(shù)后隨訪中所有病例瘤體周圍出血消退，瘤體萎縮，無復(fù)發(fā)破裂出血，視力均有不同程度提高。

4.6玻璃體腔注射組織纖溶酶原激活劑治療RAMRAM破裂可至視網(wǎng)膜深層出血或視網(wǎng)膜下出血，是引起視網(wǎng)膜下瘢痕及損害視力的重要因素，因此盡早清除視網(wǎng)膜下積血有利于視功能的提高。但是清除視網(wǎng)膜下積血難度較大，手術(shù)機(jī)械性清除視網(wǎng)膜下積血常需要大的視網(wǎng)膜切口，手術(shù)操作難度大，術(shù)中易出血，對(duì)黃斑功能損壞較大，若將凝縮血凝塊強(qiáng)行取出，將會(huì)損傷與血凝塊黏連緊密的感光細(xì)胞造成不可逆的視力損害[26]。組織纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator, t-PA)通過克隆和表達(dá)人t-PA基因得到一種絲氨酸類蛋白酶，能特異地激活血栓中的纖溶酶原變成纖溶酶，纖溶酶溶解纖維蛋白致血栓溶解[27]。t-PA分子大小為70kD，視網(wǎng)膜孔徑約50～60kD，有動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)注射到玻璃體腔中的t-PA分子不能穿透內(nèi)界膜到達(dá)視網(wǎng)膜下間隙[28]。但Kokame[29]通過玻璃體腔注射t-PA及惰性氣體SF6治療2例RAM所致的視網(wǎng)膜下出血，均在注藥后第1d出現(xiàn)了玻璃體積血，且在出血后1mo行玻璃體切除手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜下積血均減少，說明t-PA可以穿過視網(wǎng)膜到達(dá)視網(wǎng)膜下，但具體機(jī)制還不清楚。

4.7玻璃體切除及視網(wǎng)膜下注射t-PA聯(lián)合氣體填充治療RAM近年來很多學(xué)者認(rèn)為玻璃體切除聯(lián)合惰性氣體或空氣注入玻璃體腔及視網(wǎng)膜下注射t-PA是治療視網(wǎng)膜下出血的有效方式[30-31]。視網(wǎng)膜下注射t-PA的優(yōu)勢在于將藥物直接導(dǎo)入病灶部位達(dá)到溶解積血的目的，氣體的作用則是機(jī)械的頂壓，將黃斑下出血驅(qū)逐至遠(yuǎn)離黃斑的地方來減少積血對(duì)黃斑的損傷。Kimura等[32]對(duì)15例黃斑下出血的患者采用了玻璃體切除術(shù)、視網(wǎng)膜下注射t-PA及空氣填塞玻璃體腔的手術(shù)方式，并對(duì)伴有黃斑區(qū)水腫的患者行玻璃體腔注射抗VEGF治療，平均隨訪了9.4±3.1mo，發(fā)現(xiàn)所有患者黃斑下出血均出現(xiàn)移位和減少。因此Kimura等[32]認(rèn)為視網(wǎng)膜下注射t-PA能有效溶解視網(wǎng)膜下的出血，同時(shí)玻璃體腔氣體填充頂壓作用能有效移位視網(wǎng)膜下積血，所有患者均未出現(xiàn)并發(fā)癥。雖然該病例觀察的是息肉狀脈絡(luò)膜血管病變 (polypoidal choroidalvasculopathy,PCV) 所致的視網(wǎng)膜下出血，但可以得出t-PA對(duì)于清除視網(wǎng)膜下積血療效顯著。Inoue等[24]對(duì)22例RAM破裂導(dǎo)致的視網(wǎng)膜下積血采用玻璃體切除聯(lián)合視網(wǎng)膜下注射t-PA，10例患者術(shù)后1mo黃斑下積血完全吸收，其中有3眼視網(wǎng)膜下出血時(shí)間較長已呈黃灰色組織腫塊，但術(shù)后這些陳舊性積血也明顯減少吸收。術(shù)后1mo所有患者BCVA均有提高，有2例在術(shù)后出現(xiàn)了玻璃體積血，其中1例行二次玻璃體切除手術(shù)，其余病例均未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥。由此證明玻璃體切除及視網(wǎng)膜下注射t-PA和氣體填充能有效治療RAM導(dǎo)致的視網(wǎng)膜下出血，且有報(bào)道曾與ARMD患者相比，RAM患者的視覺效果更好[33]，這可能與ARMD是一種黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)的衰老性改變有關(guān)。盡管視網(wǎng)膜下注射t-PA會(huì)使其直達(dá)病灶、作用更充分, 但也可能會(huì)產(chǎn)生視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血、復(fù)發(fā)性黃斑下出血等并發(fā)癥[34]。

5問題及展望

RAM的發(fā)病機(jī)制及自然演變過程仍需進(jìn)一步研究，由于RAM表現(xiàn)多樣，目前RAM的治療方法較為多樣,但仍然需要更大數(shù)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),找出不同時(shí)期、不同表現(xiàn)方式的RAM的最佳治療方案，為此類患者提供更標(biāo)準(zhǔn)以及經(jīng)濟(jì)有效的治療。