鄒晨，邢秀梅，房瑞新，王洪亮※，劉欣

（1.中國農業(yè)科學院特產研究所，吉林長春130112；2.東北林業(yè)大學野生動物與自然保護地學院，黑龍江哈爾濱150040）

1 乳腺增生

乳腺增生癥是一種常見的女性乳腺疾病，它既不屬于腫瘤范疇，也不屬于炎癥范疇，而是一種良性乳腺疾?。˙enign breast disease）[1]?？赡苁怯捎隗w內雌激素、孕激素分泌失調，并伴隨著月經周期，增生的乳腺組織不能完全恢復正常，最終形成了乳腺增生癥[2,3]。隨著社會發(fā)展，女性在工作中的壓力增加，乳腺增生逐漸變成了臨床上最常見的乳房疾病[4]，好發(fā)于25～45歲的女性，發(fā)病概率占到了乳房疾病的75%[5]，而且乳腺增生患者乳腺癌變的機率是健康女性的1.4～2.5倍[6]。近年來，乳腺增生發(fā)病率正在逐年升高，已成為不可忽視的女性常見疾病之一[7]。

1.1 乳腺增生癥病因

1.1.1 中醫(yī)學的病因在中醫(yī)認知下，乳腺增生癥屬于“乳癖”的概念[8]。萬全在《萬氏秘傳外科心法·卷八面圖形十五癥》描述“何謂乳癖，蓋硬而不痛，如頑石之類，經三、四月而?！盵9]

中醫(yī)理論乳腺和肝脾的關系密切[10]，該病是以肝郁氣滯、肝脾不調、沖任失調以及肝腎不足為主要病機；主要病因為情志抑郁，思慮過度[11]。

1.1.1.1 肝郁氣滯，肝脾失調肝臟在人體內主導疏泄功能，肝臟疏泄功能失常就會引起氣血不通，最后發(fā)展成為乳腺增生[12]。脾胃在中醫(yī)理論中為氣血生化的源頭[13]，脾臟功能出現失調，也是乳癖形成的一個重要原因。

1.1.1.2 沖任失調，肝腎不足王玉章[14]認為乳癖的發(fā)生除了與肝、脾兩種臟器有關外，還與腎臟密切相關，肝郁只是其標，腎虛才是根本。沖任二脈發(fā)源于胞宮[13]，沖任不和，容易發(fā)生乳腺增生。

1.1.2 西醫(yī)學的病因乳腺增生的病因還沒有完全清楚[4,15]。現階段主要認為和內分泌失調有關，其理論依據如下：卵巢內分泌功能紊亂，卵巢內激素分泌失常，最后導致形成乳腺增生癥[16]；乳腺對性激素具有高敏感性。有研究發(fā)現，一些乳腺增生患者血清內激素含量并無明顯異常[17]；雌孕激素比例失調，使垂體-卵巢軸內分泌調節(jié)失常[18]；催乳素的含量升高，影響了乳腺的生長、發(fā)育和泌乳的功能。

另外，乳腺增生病因和必需脂肪酸含量有一定的關系。飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸在體內比例升高，使某些激素受體（如雌激素受體）的敏感性增強[19]。

1.1.3 流行病學病因乳腺增生癥的流行病學原因一般與女性年齡、月經周期、生活習慣、飲食健康、職業(yè)、生育時間、母乳喂養(yǎng)時間、其他基礎疾病以及情緒問題有關[8]。

1.2 乳腺增生的治療方法

乳腺增生的主要癥狀是乳房脹痛和乳房腫塊，受月經期影響較大[20]。西醫(yī)學上尚無有效的治療方法[4]。西醫(yī)學上采用一般治療、藥物治療（三苯氧胺是目前唯一可以治療乳腺增生的藥物[21]）和外科手術治療；中醫(yī)學上采用內治法和外治法（推拿、穴位注射）等方法[22]治療。

2 鹿花盤

我國民間很早就有利用鹿花盤治療乳腺增生與小兒麻痹的歷史，具有良好的治療效果。鹿花盤在民間有很多種稱呼，如鹿角脫盤、鹿角帽和珍珠盤等，是鋸茸后的雄性梅花鹿和馬鹿來年春天自動脫落的角基[23]?！吨兴幋筠o典》中將鹿花盤歸為中藥材鹿角，作為中藥材鹿角的原料之一[24]。2020版《中國藥典》中規(guī)定了中藥材鹿角包括梅花鹿角（Cervus nippon Temminck）、馬鹿角（Cervus elaphus Linnaeus）和鹿花盤（deer antler base），把它們作為鹿角的重要來源之一。

2.1 化學成分

鹿花盤是鹿茸骨化后形成的一種堅硬組織，化學成分眾多且復雜[25]，含有蛋白質、礦物質元素、糖類和脂肪等多種化學成分。田玉華[26]通過實驗測定了鹿花盤中含有脂肪、糖類和蛋白質等化學成分。

2.2 蛋白質、多肽與氨基酸

蛋白質是動物類中藥材中重要的組成部分，具有很高的藥理活性和生物學活性，研究表明，鹿花盤中含有非常豐富的蛋白質，可在其藥用功能中發(fā)揮重要作用[27,28]。牛放[29]用溶液浸提和酶解法成功從鹿花盤中提取了水溶性蛋白和膠原蛋白。

氨基酸是蛋白質的組成單元，研究表明，鹿花盤中的氨基酸種類豐富，且很多為人體必需氨基酸。張寶香等[30]測得鹿花盤中有16種氨基酸，其中人體必需氨基酸8種。李雪[31]對純化的鹿花盤多肽進行氨基酸測定，實驗結果顯示含有17種氨基酸，其中人體必需氨基酸7種。兩人結果不一樣的原因可能是提取的原材料不同。李澤鴻等[32]測得鹿花盤中氨基酸含量高于鹿角，低于鹿茸。提示鹿花盤是一種良好的補充必需氨基酸的材料。

目前普遍認為多肽是鹿花盤主要的活性物質，李雪[31]采用離子交換柱的方法對鹿花盤多肽進行純化，得到一個分子量為715.322 4 Da的多肽，其序列為Met-Gln-His-Arg-Tyr。

2.3 礦物質

鹿花盤具有高度骨化性，是比較堅硬的鹿茸組織，在骨化過程中沉積了大量的鈣。姚玉霞[33]測得了鹿花盤中含有豐富的鈣、磷，鈣、磷含量總和為15.18%，說明鹿花盤可以作為一種補充鈣、磷的良好材料。

3 鹿花盤治療乳腺增生的研究進展

鹿花盤是鹿的副產品，由于質地非常堅硬，很難粉碎，很長時間被人們忽略它的價值[34]。雖然民間一直有用鹿花盤治療乳腺增生，但是并沒有得到現代科學的驗證。隨著科學技術的進步，專家、學者對鹿花盤采取了不同處理方式得到了不同的鹿花盤制劑，通過不同實驗證實了鹿花盤治療乳腺增生的科學依據。鹿花盤治療乳腺增生文獻匯總情況，見表1。

表1 鹿花盤治療乳腺增生文獻匯總Table1 Summary of literatures on treatment of hyperplasia of mammary glands with deer antler base

3.1 鹿花盤注射液治療乳腺增生

鹿花盤注射液是以鹿花盤為主要原料，經過提取和超濾分離后制備成鹿花盤注射液，其中主要成分為氨基酸與小分子多肽，具有很強的藥理活性。主要成分為鹿花盤和木鱉子提純而成。

張維滋等[35]用鹿花盤注射液治療乳腺增生86名患者，臨床結果顯示，33.7%的患者臨床治愈，53.6%的患者臨床好轉，12.8%的患者治療無效，其中治愈率達到了87.2%。隨后張維滋等[36]為了進一步驗證鹿花盤注射液對乳腺增生的作用，對146名患者進行治療，臨床結果顯示，32.88%的患者臨床治愈，28.77%的患者病情顯著改善，21.9%的患者病情好轉，16.44%的患者治療無效，治愈率為83.55%。說明鹿花盤對乳腺增生的治療作用可能與其小分子多肽與蛋白質協(xié)同作用密切相關。

動物模型是研究藥物藥效、藥理的一種常用手段，通過一定的技術手段制備乳腺增生動物模型可以避免患者因為不同的生活環(huán)境、飲食習慣和遺傳差異等導致的誤差。陳玉山等[37]通過注射過量雌二醇，成功制備小鼠乳腺增生模型，藥理研究表明，與對照組相比，可以顯著縮小乳腺直徑，降低乳頭高度。通過藥理實驗和臨床實驗都顯示了鹿花盤注射液具有顯著治療乳腺增生的作用。

3.2 鹿花盤膠囊治療乳腺增生

鹿花盤本身具有一定的腥味，直接打粉入藥會造成患者難以服用的情況，民間常將鹿花盤打磨成粉，加以人參、鹿茸和蒲公英等配料制成鹿花盤膠囊[30]。鹿花盤膠囊具有方便食用和便于掌握用藥劑量的優(yōu)點。

張雷等[38]給患者口服鹿花盤膠囊，探究治療乳腺增生的效果。臨床結果顯示，120名患者中88例的患者臨床治愈，16例的患者顯效，9例的患者有效，7例的患者治療無效，治愈率為94.2%。提示鹿花盤膠囊對乳腺增生有顯著的治療效果。和鹿花盤注射液相比，鹿花盤膠囊給藥方式較容易讓人接受，但不能說明鹿花盤膠囊治療乳腺增生的機制，有待后續(xù)進行機制的研究。

3.3 鹿花盤蛋白治療乳腺增生

鹿花盤蛋白質是鹿花盤中最重要的一類營養(yǎng)物質，具有很多的藥理作用，可采用浸提、鹽析、透析和分子篩層析等一系列方法制備獲得。選用鹿花盤蛋白治療乳腺增生對以后研究鹿花盤治療乳腺增生的研究具有重大的意義。

牛放[29]通過肌肉注射苯甲酸雌二醇和黃體酮的辦法，成功構建了乳腺增生大鼠模型，用血清中雌激素和孕激素含量以及胸腺、子宮和卵巢等器官指數等指標來判斷鹿花盤水溶性蛋白對大鼠乳腺增生的影響。實驗結果顯示，鹿花盤水溶性蛋白溶液能使大鼠乳腺恢復正常狀態(tài)，提高免疫器官指數，降低體內雌二醇含量。該結果表明，鹿花盤水溶性蛋白具有顯著治療乳腺增生的作用，抗乳腺增生的機制可能與降低血清中雌二醇、促黃體素和催乳素的水平有關。

王莘等[39]通過肌肉注射苯甲酸雌二醇和黃體酮的方法，成功構建小鼠乳腺增生模型，探討鹿花盤蛋白粉對小鼠乳腺增生的影響，以血清中雌二醇含量和子宮系數、免疫器官系數來作為評價指標。研究表明，鹿花盤蛋白粉可以明顯改善小鼠乳腺增生癥狀，顯著降低血清中雌二醇的含量，明顯提高小鼠的免疫能力。說明其作用的機制可能與降低血清中雌二醇的含量和提高小鼠免疫力有關，進而促進乳腺組織恢復到正常組織形態(tài)。

牛放、王莘等[29,39]的藥理實驗都顯示了鹿花盤蛋白對乳腺增生治療具有良好的效果。

3.4 鹿花盤活性成分治療乳腺增生

鹿花盤具有多種活性成分，但卻沒有標志性的活性成分，一般認為鹿花盤的活性成分為蛋白質、氨基酸、多肽以及膽固醇、多糖、礦物質元素。

王志兵等[40]通過對大鼠注射苯甲酸雌二醇（0.5 mg/kg，25 d），然后注射黃體酮（0.5 mg/kg，5 d）的方法成功制備大鼠乳腺增生模型。探究鹿花盤活性成分HP1號和HP2號對大鼠乳腺增生的影響。以雌二醇、孕酮和小鼠吞噬功能作為評價指標，實驗結果顯示，兩種活性成分都抑制了大鼠乳腺增生，顯著降低了雌二醇含量和提高大鼠的吞噬功能，但對孕酮的含量作用不明顯。提示其作用的機制可能與降低雌二醇含量、提高大鼠的吞噬功能有關，以達到治療乳腺增生的目的。

3.5 鹿花盤水提物治療乳腺增生

鹿花盤水提物是將鹿花盤打磨成粉，水浴加熱，離心后收集上清液制備而成。鹿花盤水提物是一種膠狀物質，比較利于吸收。

關晴等[41]對大鼠注射苯甲酸雌二醇（0.5mg/kg，25d），然后注射黃體酮（5 mg/kg，5 d）的方法成功制備大鼠乳腺增生模型。研究發(fā)現，將鹿花盤水提膠狀物加入蒸餾水，配制濃度分別為2.625 g/kg、1.575 g/kg、1.050 g/kg和0.630 g/kg的劑量，每天灌胃1次，每次1mL，連續(xù)給藥45 d，治療后和對照組相比，顯著改善了大鼠乳腺增生的情況，腺泡恢復到正常水平，提高了大鼠的免疫能力及血清中雌二醇和孕酮的含量。表明其作用機制可能與調節(jié)雌二醇和孕酮的含量有關，需要后續(xù)進行臨床實驗進行驗證。

4 鹿花盤復方中藥在乳腺增生治療中應用

鹿花盤單獨治療乳腺增生有著良好的效果，為了提高療效，中醫(yī)通過辨證施治，以鹿花盤為君藥，輔以活血、消炎、化淤、溫腎、補肝和止疼等中藥配制成復方制劑，結合成為鹿花盤復方中藥。目前市場常用的含有鹿花盤復方中藥制劑的有復方鹿花盤膠囊、乳康方和乳癖消等藥品[42]，已經有研究表明其在治療乳腺增生方面具有很好的療效。鹿花盤具有溫腎補肝、活血消腫和散郁止痛的作用，可以消除乳房腫塊，最終達到治療乳腺增生的目的[36,37]。鹿花盤復方中藥治療乳腺增生文獻匯總情況見表2。

表2 鹿花盤復方中藥治療乳腺增生文獻匯總Table 2 Summary of the literature on the treatment of hyperplasia of mammary glands with deer antler base compound Chinese Medicine

4.1 復方鹿花盤膠囊治療乳腺增生

復方鹿花盤膠囊主要以鹿花盤為主，以柴胡、白芍、三棱、莪術、浙貝母和淫羊藿等中藥為輔制成。趙向上[43]為了探究復方鹿花盤膠囊對小鼠乳腺增生的作用，成功構建了小鼠乳腺增生模型。藥理研究發(fā)現，復方鹿花盤膠囊可以通過降低子宮系數，抑制乳腺雌激素受體（Estrogen Receptor）蛋白的表達，調控體內雌激素的含量，來達到改善小鼠乳腺組織的形態(tài)，最終達到治療的目的，并伴隨一定的劑量效應，高劑量有更好的治療效果，總體上好于他莫西芬（3.9mg/kg）。作用機制可能與調節(jié)雌激素含量和抑制雌激素受體蛋白表達有關。

趙文靜等[44,45]為了探究復方鹿花盤膠囊治療乳腺增生的作用機制，以乳腺增生小鼠的子宮、卵巢、FSH（促卵泡激素）和LH（促黃體素）作為測量指標。藥理研究顯示，復方鹿花盤膠囊可以提高FSH的含量，降低LH的含量，進一步促進小鼠子宮、卵巢恢復到正常水平，最終達到改善乳腺組織形態(tài)治療乳腺增生的目的。其作用機制可能與調節(jié)體內激素水平有關，但無法判斷激素是否為單一的作用機制。

4.2 乳康方治療乳腺增生

乳康方主要由鹿角膠、柴胡、制香附、元胡、八月禮和女貞子等一系列中藥材制備而成。張?zhí)禚椀萚46]將120名患者隨機分為兩組，以乳康方為治療組，消結安口服液為對照組，在治療組與對照組中根據患者類型又分為了肝郁痰凝和沖任失調兩種類型，以《中藥新藥臨床研究指導原則》作為治療標準。實驗結果顯示，口服乳康方（1劑/次，3次/d）30 d治療乳腺增生總治療有效率為95%，比口服消結安口服液（2支/次，3次/d）30 d治療乳腺增生總治療有效率80%高出15%，在統(tǒng)計學上具有顯著性差異（P＜0.05）。從患者類型上看，乳康方對肝郁痰凝患者治療總有效率為94.7%，對沖任失調患者治療總有效率為95.2%，對兩種類型患者均有顯著的治療效果。說明乳康方具有顯著治療乳腺增生的作用，并且患者不良反應少，具有良好的臨床效果，是一種理想的治療乳腺增生的藥物。

張瓊萱等[47]將130名患者隨機分為兩組，以乳康方為實驗組，乳增寧為對照組，以《中醫(yī)病癥診斷療效標準》中關于乳腺增生治愈標準作為判斷指標。臨床試驗顯示，口服乳康方煎劑，100 mL/次，2次/d，治療3個月后，治療乳腺增生總有效率為96%；口服乳增寧膠囊，5粒/次，3次/d，治療3個月后，治療乳腺增生總有效率為93.4%，雖然實驗組與對照組治療有效率沒有顯著性差異，但是根據結果表明，乳康方是治療乳腺增生的一種有效藥，有較好的臨床效果，可以作為治療乳腺增生藥物進行推廣。

4.3 乳癖消治療乳腺增生

乳癖消由鹿花盤、蒲公英、昆布、三七、赤芍、海藻和漏蘆等一系列中藥制成。王艷[48]為了探究乳癖消對乳腺增生的作用，將120名乳腺增生患者隨機平分為兩組，以三苯氧胺和乳癖消聯(lián)合使用為治療組，以三苯氧胺為對照組，以乳房腫塊作為治療判斷標準，實驗結果顯示，口服三苯氧胺和乳癖消（4片/次，3次/d，3個月）治療患者乳腺增生的總有效率為90%，對照組有效率只有75%，具有統(tǒng)計學上的差異（P＜0.05），并且治療組不良反應發(fā)生率10%遠遠低于對照組的33%（P＜0.05）。說明三苯氧胺聯(lián)合乳癖消治療效果明顯，不良反應少，從側面驗證了乳癖消治療乳腺增生具有很好的臨床效果。

5 展望

隨著現代科學技術的不斷發(fā)展，已經證實了鹿花盤的活性成分、蛋白質、注射液和水提物等都對乳腺增生的治療有良好作用。中醫(yī)認為鹿花盤具有溫腎補肝、活血消腫和散郁止痛的作用，可以消除乳房腫塊，最終達到治療乳腺增生的目的[36,37]。現代研究表明其可能與調節(jié)體內雌二醇與孕酮含量有關。但在鹿花盤治療乳腺增生中還出現一些問題：1、灌胃藥物形式較為單一：主要以水溶液形式灌胃；2、乳腺增生模型構建方法眾多，不同研究中對乳腺增生模型構建中藥物使用的劑量不同，無法確定哪種方式最優(yōu)；3、現如今的研究無法確定鹿花盤中哪種具體有效成分直接作用于乳腺增生；4、現在一般研究到激素水平，沒有深入到基因、通路的相關研究；5、鹿花盤用藥劑量還不夠準確。6、在模型治療過程中，治療時間從10～45 d不等，無法確定最佳治療時長。

針對上述問題提出了幾點建議：1、灌胃時可以考慮片劑、膠囊劑、沖劑、粉劑和水溶液劑等不同方式進行給藥，來選擇最佳藥物治療類型；2、嘗試在文獻中所用的乳腺增生模型構建方法進行建模，然后進行乳腺組織切片的方式判斷哪種建模方式最優(yōu)；3、利用現有技術，將鹿花盤中的有效成分進行分離和純化，分別進行驗證，以確定具體有效成分；4、進行深入研究，通過免疫組化、蛋白印跡法及生化分析法探究鹿花盤治療乳腺增生作用于體內哪些基因、哪些通路，從微觀角度解釋機制；5、設置眾多劑量組，來確定最佳劑量組，為治療人乳腺增生提供最佳劑量；6、設置同一乳腺增生模型下不同灌胃時間的實驗，確定最佳的治療時長，減輕患者用藥負擔；7、增加復方鹿花盤中藥的研究，研發(fā)更多療效好、價格低的產品。

綜上所述，乳腺增生在女性群體中發(fā)病率較高，且難以治愈，給患者帶來了身體與心理雙重的痛苦。西醫(yī)治療常常伴隨著較為嚴重的不良反應，而鹿花盤在治療乳腺增生過程中，不僅沒有明顯的不良反應[36,49]，而且治愈有效率高；鹿花盤是脫落的的角基，成本低廉，比較容易獲取，可以有效減輕患者的經濟負擔，是一種良好的治療乳腺增生的中藥材。但目前關于鹿花盤有效治療乳腺增生的藥效成分和治病機理還不明確，有必要從鹿花盤治療乳腺增生的具體有效成分、作用機制等方面作進一步研究。