沃諾拉贊對比質(zhì)子泵抑制劑治療反流性食管炎有效性和安全性的Meta分析

李勉力，張偉健，郭玲瓏，黃彥子，郭紹舉，李海文，許藝飛，姜小艷，李京偉，康建媛，陳綺婷，黃彬*

反流性食管炎（RE）是以胃內(nèi)容物反流入食管引起食管黏膜破損病變?yōu)樘卣鞯囊环N胃食管反流病（GERD）。根據(jù)洛杉磯（LA）分級系統(tǒng)及胃鏡下食管黏膜的破損程度可將RE分為A級（輕度）到D級（重度）4個級別[1]。RE在我國的發(fā)病率約為6.4%[2]，在西方國家的發(fā)病率＞10%[3-4]，隨著生活方式逐漸西化，我國RE的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。未經(jīng)治療的反流癥狀會引起夜間入睡困難及聽覺、心理壓力閾值下降等，部分患者生活質(zhì)量甚至低于未經(jīng)治療的心絞痛、慢性心力衰竭及糖尿病患者[5]，也有從RE向Barrett食管發(fā)展并最終演變?yōu)槭彻芟倭龅娘L(fēng)險[6]。

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）作為治療RE的一線用藥，已被證實(shí)具有確切的療效及可靠的安全性。然而，PPI的起效需要胃酸的刺激且比較緩慢，通常需要3～5 d才能完全發(fā)揮抑酸作用、緩解反流癥狀[7]，且對CYP2C19基因多態(tài)性患者療效欠缺。沃諾拉贊是一種新型的鉀離子競爭性酸阻滯劑，能夠可逆性地與H+-K+-ATP酶結(jié)合，產(chǎn)生強(qiáng)力的抑酸作用，起效時間更短，在1 d內(nèi)能達(dá)到最大抑酸效力，且不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響[8-9]，一定程度上彌補(bǔ)了PPI的不足。因此，本研究對沃諾拉贊上市以來公開發(fā)表的其與PPI對比治療RE的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行Meta分析，旨在進(jìn)一步確認(rèn)其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 已發(fā)表的RCT，研究內(nèi)容為沃諾拉贊對比PPI治療RE的療效，語種為中文或英文。

1.1.2 研究對象 （1）年齡≥16歲；（2）經(jīng)胃鏡檢查確診為RE的患者；（3）參與試驗(yàn)前2周內(nèi)未服用過鉀離子競爭性抑制劑或進(jìn)行PPI治療。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：按推薦用法、劑量給予沃諾拉贊（20 mg，1次 /d，口服）；對照組：按推薦用法、劑量給予PPI（雷貝拉唑10 mg/埃索美拉唑20 mg/蘭索拉唑30 mg，1次 /d，口服）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：（1）治愈率：在診斷后經(jīng)過2～8周的治療再行胃鏡檢查確認(rèn)食管黏膜已無破損的患者在該組所占的比例；（2）緩解率：在診斷后經(jīng)過2～8周的治療癥狀評分已達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)〔胃食管反流病診斷問卷（GerdQ）問題1、2、5、6得分≤1分或GERD癥狀頻率量表（FSSG）反流評分≤1分或格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）反流癥狀評分=2分〕，以上（1）、（2）中有一項(xiàng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)即判斷為藥物治療有效。安全性指標(biāo)：治療過程中不良事件（TEAEs）發(fā)生率，嚴(yán)重不良事件（SAEs）發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）未提供原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)無法與其他文獻(xiàn)進(jìn)行合并；（2）研究對象既往經(jīng)過PPI治療但無效或耐藥；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（同一作者及團(tuán)隊(duì)的系列研究選用數(shù)據(jù)最完整的研究）；（4）已于Cochrane注冊但尚未發(fā)表試驗(yàn)結(jié)果；（5）無法獲取全文；（6）體外試驗(yàn)、藥物分析、病例報告及綜述。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺及英文數(shù)據(jù)庫PubMed、EMBase、the Cochrane Library，檢索時間限定為2015年1月（沃諾拉贊上市時間）—2020年4月。中文檢索詞包括：沃諾拉贊、反流性食管炎、糜爛性食管炎，英文檢索詞包括：vonoprazan、TAK-48、esophagitis。同時檢索世界衛(wèi)生組織（WHO）國際臨床試驗(yàn)注冊平臺，并追查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評價 由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，有爭議時由第3位研究者參與討論決定是否納入。提取的文獻(xiàn)資料包括：第一作者、發(fā)表年份、國家、例數(shù)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0的偏倚風(fēng)險評估工具，從隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告及其他偏倚等方面對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價，依照各條目判定標(biāo)準(zhǔn)判斷納入研究具有發(fā)生該偏倚的低風(fēng)險、高風(fēng)險或風(fēng)險未知，發(fā)生偏倚風(fēng)險較低的研究被認(rèn)定為質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，繪制森林圖并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)與發(fā)表偏倚檢測。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)與I2值，P＞0.10且I2≤50%時提示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，如各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10或I2≥50%），應(yīng)先分析異質(zhì)性來源，若無明顯臨床異質(zhì)性且無法找到確定的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性來源則采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。采用相對危險度（RR）作為計數(shù)資料的統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均以95%CI表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初步檢索到文獻(xiàn)261篇，經(jīng)逐層篩選后最終納入 5篇文獻(xiàn)[10-14]，均為英文文獻(xiàn)，共1 414例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 基本特征及質(zhì)量評價 納入的5篇文獻(xiàn)中，3篇[10，13-14]采用了盲法并明確實(shí)施分配隱藏方案，2篇[11-12]為開放標(biāo)簽研究，所有文獻(xiàn)完整記錄了結(jié)局指標(biāo)、失訪或退出病例的原因。納入研究基本情況見表1，偏倚風(fēng)險評價見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 第8周治愈率 共4篇文獻(xiàn)[10-11，13-14]分析了第8周治愈率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.61），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對照組第8周治愈率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.02，95%CI（0.99，1.04），P=0.15，見圖3〕。

2.3.2 第2、4周有效率 4篇文獻(xiàn)[10，12-14]報道了第2、4周治愈率或緩解率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（第2周：I2=2%，P=0.38；第4周：I2=0，P=0.74），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組第2周有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.09，95%CI（1.03，1.15），P=0.002〕；試驗(yàn)組和對照組第4周有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.03，95%CI（0.99，1.06），P=0.18，見圖4〕。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險圖Figure 2 Risk of bias in included RCTs

圖3 試驗(yàn)組和對照組第8周治愈率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the comparison of the complete response rate between vonoprazan- and PPI-treated groups at the 8th week of treatment

表1 納入研究基本特征表Table 1 Basic characteristics of included RCTs

圖4 試驗(yàn)組和對照組第2、4周有效率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the comparison of the response rate between vonoprazan- and PPI-treated groups at the 2nd and 4th week of treatment

2.3.3 LA分級系統(tǒng)為A/B級或C/D級的治愈率 3篇文獻(xiàn)[10，13-14]報道了試驗(yàn)組和對照組分別對于LA分級系統(tǒng)為A/B級或C/D級的治愈率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（第2周：I2=4%，P=0.35；第4周：I2=0，P=0.47；第8周：I2=0，P=0.76），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，在LA分級系統(tǒng)為A/B級患者中，試驗(yàn)組和對照組第2、4、8周治愈率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義〔第2周：RR=1.04，95%CI（0.98，1.10），P=0.21；第 4 周：RR=0.98，95%CI（0.95，1.02），P=0.33；第8周：RR=1.00，95%CI（0.97，1.02），P=0.74，見圖5〕；在LA分級系統(tǒng)為C/D級患者中，試驗(yàn)組第2、4、8周治愈率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔第2周：RR=1.26，95%CI（1.11，1.42），P=0.000 3；第4周：RR=1.15，95%CI（1.05，1.25），P=0.003；第 8 周：RR=1.09，95%CI（1.02，1.16），P=0.01，見圖6〕。

2.3.4 安全性指標(biāo) 3篇文獻(xiàn)[10，13-14]報道了TEAEs，4篇文獻(xiàn)[10，12-14]報道了SAEs，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（TEAEs：I2=0，P=0.94；SAEs：I2=20%，P=0.29），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對照率TEAEs和SAEs發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義〔TEAEs：RR=1.04，95%CI（0.89，1.22），P=0.59；SAEs：RR=0.82，95%CI（0.29，2.35），P=0.71，見圖 7〕。

3 討論

圖5 試驗(yàn)組和對照組LA分級系統(tǒng)為A/B級患者第2、4、8周治愈率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of complete response rate between vonoprazan- and PPI-treated subgroups with Los Angeles grade A/B refulx esophagitis at the 2nd，4th and 8th week of treatment

圖6 試驗(yàn)組和對照組LA分級系統(tǒng)為C/D級患者第2、4、8周治愈率比較的森林圖Figure 6 Forest plot of complete response rate between vonoprazan- and PPI-treated subgroups with Los Angeles grade C/D refulx esophagitis at the 2nd，4th and 8th week of treatment

圖7 試驗(yàn)組和對照組TEATs和SAEs發(fā)生率比較的森林圖Figure 7 Forest plot of the comparison of the treatment-emergent adverse events and serious adverse events between vonoprazan- and PPI-treated groups

本次Meta分析共納入5項(xiàng)研究，均為RCT，且均為多中心試驗(yàn)，雖然文章發(fā)表于日本、中國，但試驗(yàn)地點(diǎn)分布于中國大陸、中國臺灣、韓國、馬來西亞等亞洲地區(qū)，試驗(yàn)結(jié)果的普適性較強(qiáng)，可信度較高。5項(xiàng)研究均詳細(xì)記錄隨機(jī)數(shù)字的生成方法、分配隱藏方案、失訪或退出患者的例數(shù)及處理方法，干預(yù)措施評估風(fēng)險低，除了其中2項(xiàng)研究[11-12]采取了開放標(biāo)簽的方式外，其他研究均對參與者、操作者和測量者施盲，對5項(xiàng)研究采取合并后檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，說明盲法缺失對這兩項(xiàng)研究的結(jié)果并未產(chǎn)生顯著影響，合并后進(jìn)行Meta分析尚有較強(qiáng)的說服力，其余風(fēng)險評價未見明顯偏倚。

本Meta分析結(jié)果顯示，在經(jīng)胃鏡檢查確診為RE后的8周治療期中，試驗(yàn)組與對照組的治愈率相似，無統(tǒng)計學(xué)差異，提示沃諾拉贊與RE一線治療藥物PPI具有相似的療效，驗(yàn)證了沃諾拉贊總體有效率的非劣勢性；Meta分析的結(jié)果同時表明沃諾拉贊在安全性方面達(dá)到了傳統(tǒng)PPI具有的標(biāo)準(zhǔn)：對兩組TEAEs和SAEs發(fā)生率進(jìn)行分析結(jié)果無差異。ASHIDA等[13-14]記錄沃諾拉贊組與PPI組最常見的TEAEs均為鼻咽炎，分別占6.1%和6.5%，與之前相關(guān)研究結(jié)果相似[15]，尚不能確定其發(fā)生與藥物使用相關(guān)，部分學(xué)者認(rèn)為鼻咽炎的發(fā)生為GERD的食管外并發(fā)癥，主要由酸性物質(zhì)反流導(dǎo)致[16]。

與第4、8周結(jié)果不同，Meta分析結(jié)果顯示第2周試驗(yàn)組治療RE有效率高于對照組，說明沃諾拉贊相比PPI能在更短的時間發(fā)揮強(qiáng)大的抑酸效果，這得益于沃諾拉贊的藥物特性（一種酸穩(wěn)定的水溶性結(jié)構(gòu)，在給藥后2 h即能達(dá)到血藥濃度峰值，發(fā)揮治療效果）[17]，雖然在經(jīng)過4～8周的治療后沃諾拉贊與PPI療效趨于統(tǒng)一，顯著性消除，但對臨床上治療早期反流癥狀明顯的RE患者提供了新思路，有益于盡早緩解痛苦、提升患者依從性。同時，本研究對LA分級系統(tǒng)為A/B級和C/D級的患者進(jìn)行了亞組分析，分析結(jié)果顯示沃諾拉贊20 mg對于LA分級系統(tǒng)為C/D級的患者在2、4、8周的治療周期內(nèi)均優(yōu)于PPI，并且在2周內(nèi)對重度（LA分級系統(tǒng)為C/D級）RE患者的有效率即達(dá)到了80.1%，較PPI組高出16.1%（80.1%與64.0%），提示沃諾拉贊對于嚴(yán)重的食管黏膜破損患者臨床效益更大。既往研究已證明降低重度RE患者胃內(nèi)pH，減少食管酸暴露時間與緩解癥狀、提高治愈率有直接聯(lián)系，24 h內(nèi)胃內(nèi)pH＞4維持時間所占比例（pH＞4 HTR）是預(yù)測RE治愈率的可靠因素[18-19]，RE患者胃內(nèi)pH＞4 HTR約為70%，夜間12 h 胃內(nèi)pH＞4 HTR常低于60%[20]，如果維持4周內(nèi)平均胃內(nèi)pH＞4 HTR≥90%或8周內(nèi)胃內(nèi)pH＞4 HTR≥75%則有望達(dá)到100%的治愈率。一項(xiàng)在日本進(jìn)行的試驗(yàn)證實(shí)了沃諾拉贊20 mg治療7 d 胃內(nèi)pH＞4 HTR達(dá)到（83.4±16.7）%，而埃索美拉唑 40 mg只達(dá)到（62.24±13.55）%[21-22]，可見沃諾拉贊具有更強(qiáng)力的抑酸效力，治療LA分級系統(tǒng)為C/D級的RE患者在促進(jìn)食管破損痊愈方面具有一定的優(yōu)勢，但這種優(yōu)勢并未見于LA分級系統(tǒng)為A/B級的RE患者。

本Meta分析尚存在一定的局限性：（1）對于RE而言，治療的最終目標(biāo)不僅在于恢復(fù)食管黏膜完整性，緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥的產(chǎn)生同樣重要，雖然沃諾拉贊在促進(jìn)黏膜損傷修復(fù)中具有一定的優(yōu)勢，但目前尚無證據(jù)表明沃諾拉贊在長期改善患者癥狀方面與PPI有顯著差異[10，23]。關(guān)于沃諾拉贊用于RE的長期維持治療的最佳劑量、用藥周期、復(fù)發(fā)率及安全性的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行，未來仍需要更多的相關(guān)研究關(guān)注于緩解患者反流癥狀及提高生活質(zhì)量；（2）本Meta分析僅納入5項(xiàng)研究，研究數(shù)量較少，藥物從日本上市至今僅有5年時間，高質(zhì)量RCT數(shù)據(jù)仍較缺乏，目前更多相關(guān)臨床研究已完成注冊、正在進(jìn)行，今后需要進(jìn)一步獲得更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析以得出更穩(wěn)定的結(jié)論。

綜上所述，沃諾拉贊對比PPI用于治療RE在4～8周的治療期中有效率、安全性相似，但對于2周的治療期以及LA分級系統(tǒng)為C/D級患者的治療優(yōu)于PPI，沃諾拉贊具有起效快、作用強(qiáng)的特點(diǎn)，治療重度RE具備一定的優(yōu)勢。鑒于納入Meta分析的文獻(xiàn)數(shù)量及樣本量的局限性，今后仍需要開展更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)加以證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：李勉力、黃彬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；李勉力、李海文、姜小艷、李京偉進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；李勉力、張偉健、郭玲瓏、黃彥子、陳綺婷進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理；李勉力、許藝飛、姜小艷、李京偉、康建媛進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；郭紹舉、黃彬進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；李勉力、李海文、許藝飛、姜小艷撰寫論文；郭紹舉、許藝飛、李京偉、康建媛、黃彬進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。