富血小板血漿治療肛瘺的研究現(xiàn)狀

羅清華，李春生，余劍波，梁紅，曹秋銳，李赟文，郭金彥，黃志芳，童瑤，常雙慶

江門市五邑中醫(yī)院肛腸科 廣東江門 529000

肛瘺是常見的肛腸疾病之一[1]。手術(shù)是治療肛瘺的主要方法，歐美國家治療肛瘺的手術(shù)干預率為10%～30%[2]。肛瘺的手術(shù)方式有多種，治療原則包括徹底清除瘺管與保護肛門功能。瘺管切開術(shù)、瘺管切除術(shù)是低位單純性肛瘺的傳統(tǒng)手術(shù)方法，然而，這些手術(shù)方法應用于高位肛瘺則可能會導致肛門失禁。相對地，能良好保護肛門功能的治療方法包括直腸黏膜瓣推移術(shù)、括約肌間瘺管結(jié)扎術(shù)、肛瘺栓填塞術(shù)及應用纖維蛋白膠、富血小板血漿（platelet-rich plas?ma，PRP）等[3]。PRP可視為一種瘺管密封劑，在口腔科、骨科、皮膚科等領(lǐng)域的應用相對廣泛[4]。將PRP應用于肛瘺的治療，可單獨使用或與瘺管切開術(shù)、瘺管切除術(shù)、括約肌間瘺管結(jié)扎術(shù)、纖維蛋白膠聯(lián)合使用[5-13]，國外學者開展的研究相對較多，但目前在國內(nèi)的應用較少。為此，本文就PRP治療肛瘺的研究現(xiàn)狀作一綜述，與同道交流。

1 PRP的作用機制、制備方法及應用方法

1.1 PRP的作用機制

PRP源于自體血液，其血小板和生長因子高于基線水平。血小板α顆粒富含大量蛋白質(zhì)（如，骨鈣素、骨粘連蛋白、纖維蛋白原等），可在多個方面發(fā)揮組織修復功能。一般情況下，當血小板成凝塊狀態(tài)后10分鐘就開始不斷分泌前述物質(zhì)，整個過程會持續(xù)數(shù)天，直至巨噬細胞聚集到血管生長的部位，進入組織修復環(huán)節(jié)[8]。

1.2 PRP的制備方法及應用方法

PRP的制備大致可以分為以下幾個步驟：（1）收集血液；（2）血液抗凝；（3）離心分層，提取血小板成分；（4）加入活化劑使血小板活化[5-8,11,14]。血液收集量一般為20～120 mL。血液抗凝劑主要包括枸櫞酸葡萄糖與枸櫞酸鈉[6,8,10-11]。離心次數(shù)多為兩次，但也有離心一次的報道[11]，離心后一般分兩層或三層。在活化劑的選擇方面常用氯化鈣或葡萄糖酸鈣。

在PRP的臨床應用中，患者接受直腸黏膜瓣推移術(shù)、括約肌間瘺管結(jié)扎術(shù)或瘺管切除術(shù)處理后，部分情況下需要調(diào)整患者體位（比如略呈頭低足高位，以便于PRP注射并停留于病灶部位）后開始操作，注射PRP的位置主要為內(nèi)口、黏膜下、瘺管管壁、外口，待PRP凝固則可視為操作完畢[5-6,8-12]。注射時可從內(nèi)口、外口注射[5-6]，也有將每一半量分別注射于黏膜下、瘺管管壁的報道[10,12-13]，對瘺管進行全面注射的做法，也有學者進行了探究[11]。

2 PRP的臨床應用

關(guān)于PRP的初期研究，可追溯至20世紀80年代，有文獻報道稱血小板可通過釋放生長因子刺激細胞有絲分裂、發(fā)揮抗炎作用，從而起到促進傷口愈合的作用[15-17]。在肛腸疾病方面，Mostafaei等[18]系統(tǒng)評價中包含4項研究、共484名患者，結(jié)果顯示與傳統(tǒng)傷口敷料相比，PRP促進藏毛竇手術(shù)傷口愈合的效果更為明顯。2009年，Mongardini等[19]報道采用肛門和陰道聯(lián)合入路注射PRP成功治愈了1例低位直腸陰道瘺患者。

Moreno-Serrano等[8]探討富血小板纖維蛋白（Vi?vostat PRF@）治療復雜性肛瘺患者的有效性和安全性，在探針引導下清除瘺管，縫合內(nèi)口，在外口處注射PRP，對21例患者進行為期12個月的隨訪，治愈率為62%，無新發(fā)肛門失禁病例，生活質(zhì)量較為滿意。van der Hagen等[5]采用直腸黏膜瓣推移術(shù)聯(lián)合PRP治療10例高位肛瘺患者，這些患者前期接受至少3個月的掛線處理，待內(nèi)口處炎癥消退后移除掛線，內(nèi)口由黏膜瓣閉合，PRP自外口處開始注射，中位隨訪時間為26個月（范圍17～32個月），未出現(xiàn)肛門失禁病例，有1例患者復發(fā)，該研究結(jié)果提示直腸黏膜瓣推移術(shù)聯(lián)合PRP治療高位肛瘺是一種有前景的治療方式。G?ttgens等[6]采用直腸黏膜瓣推移術(shù)聯(lián)合PRP治療25例高位肛瘺患者（其中13例既往有肛瘺手術(shù)史），這些患者放置掛線至少3個月，待炎癥消退后移除掛線，在內(nèi)口處完成黏膜瓣相關(guān)操作，在外口處注射PRP，并將患者體位調(diào)整至略呈頭低足高位，中位隨訪時間為27個月（范圍4～77個月），4例患者復發(fā)。

Madbouly等[10]選取98例括約肌間型肛瘺初診患者進行前瞻性隨機研究，其中49例患者予以括約肌間瘺管結(jié)扎術(shù)聯(lián)合PRP治療，另49例患者予以括約肌間瘺管結(jié)扎術(shù)治療，前者治愈率（85.7%）高于后者（65.3%），前者瘺管愈合所需平均時間短于后者【（15.7±4）dvs.（21.6±5.4）d】，此外，在生活質(zhì)量方面，前者也表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。de la Portilla等[9]進行了一項Ⅲ期單中心、隨機、雙盲試驗，將56例高位肛瘺患者分為PRP治療組（32例）和纖維蛋白膠治療組（24例），在術(shù)后1周、3個月、6個月和12個月對患者進行隨訪，PRP治療組與纖維蛋白膠治療組的瘺管總體愈合率（71%vs.58.3%）、復發(fā)率（31.3%vs.33.3%）相近。Mortagy等[11]納入18例高位經(jīng)括約肌型肛瘺患者進行研究，分別予以PRP治療或括約肌間瘺管結(jié)扎術(shù)治療，結(jié)果顯示前者在愈合時間和肛門失禁方面有一定優(yōu)勢，后者在復發(fā)率方面有一定優(yōu)勢。

在G?ttgens等[7]發(fā)表的前瞻性研究報道中，10例克羅恩病肛瘺患者接受了直腸黏膜瓣推移術(shù)聯(lián)合PRP治療（其中5例患者既往有肛瘺手術(shù)史），治愈7例，復發(fā)1例，術(shù)后中位Vaizey評分為8.0分（范圍0～21分）。de la Portilla等[12]開展的研究中，對21例接受PRP治療的患者隨訪24周，瘺管完全愈合7例（33.3%）、部分愈合8例（38.1%）、未愈合6例（28.6%），治療后48周對接受隨訪的15例患者進行評估，結(jié)果顯示瘺管完全愈合6例、部分愈合6例、未愈合3例?？肆_恩病肛瘺的治療與管理仍舊是棘手的問題，治療后復發(fā)率高，這對許多年輕患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了負面影響[20-21]。在復雜性肛瘺的治療中，手術(shù)治療的主要方法仍然是保守引流處理，聯(lián)合應用生物制劑有助于提高克羅恩病肛瘺的治療效果，而PRP的應用可為克羅恩病肛瘺的治療提供新的思路[22-23]。

3 影響PRP治療效果的因素及治療后不良事件

注射PRP可以促進創(chuàng)面愈合，但實際效果會受到患者吸煙史、基礎疾?。ㄈ缣悄虿『推渌装Y）的影響[24-25]。另有研究認為，性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、瘺管持續(xù)存在時間和外口數(shù)量對治療效果沒有影響[6]。此外，瘺管部位因長期受到造瘺管影響、感染和瘢痕等原因?qū)е陆M織存活能力較差，也會影響創(chuàng)面愈合的預期進度；炎性腸病患者的白細胞介素受體水平增高[26]，這可能會削弱PRP的作用。

de la Portilla等[12]的報道顯示，接受PRP治療的21例克羅恩病肛瘺患者中有5例出現(xiàn)了與PRP注射直接相關(guān)的不良事件，有2例輕度（疼痛加重）、1例中度（對抗生素治療有反應的肛周膿腫），其余2例形成了復雜的膿腫。除疼痛、形成膿腫外，嚴重的不良事件還可見肛周其他部位的病變，如陰囊膿腫、前列腺膿腫、直腸尿道瘺等。

4 小結(jié)

治愈肛瘺與保護肛門功能是肛瘺治療需要權(quán)衡與兼顧的兩個問題，術(shù)后復發(fā)與肛門失禁是肛瘺治療的兩個棘手問題。采用PRP治療（單獨使用或聯(lián)合其他治療手段使用）肛瘺，目前臨床應用中已取得一定的成效，但總體上研究樣本量較小、對照研究較少，關(guān)于PRP治療肛瘺的效果還需要更為完善的研究數(shù)據(jù)支持。此外，在PRP制備、PRP應用劑量、PRP注射操作方法等相關(guān)問題方面尚需要進行更多的研究探討，以更好實現(xiàn)PRP臨床應用的規(guī)范化，為不斷改進該治療方法提供更有力的參考依據(jù)。