貝伐珠單抗聯(lián)合S-1與伊立替康或mFOLF?OX6/CapeOX作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療研究（TRICOLORE）：一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、Ⅲ期、非劣效性研究

評(píng)論者：邱萌（四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心腹部腫瘤科，四川成都，610041；E-mail：qiumeng33@ho?tmail.com）

【評(píng)論】化療聯(lián)合靶向治療是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌姑息一線治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療模式，基于NO16966、CRYSTAL、FIRE3和80405等Ⅲ期RCT研究，NCCN、ESMO和CSCO等指南均推薦基于腫瘤RAS/BRAF/MSI基因狀態(tài)及原發(fā)灶部位選擇不同的靶向藥物，RAS基因突變腸癌或RAS野生型右半腸癌首選化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療模式，推薦與貝伐珠單抗聯(lián)合的化療方案包括mFOLFOX6、CapeOx和FOLFIRI方案[1-3]，但不包括口服化療藥物（卡培他濱）聯(lián)合伊立替康方案（即CapeIRI方案），原因是在一項(xiàng)晚期腸癌一線治療的Ⅲ期研究（BICC-C研究）中，CapeIRI與FOLFIRI、IFL方案相比，3級(jí)及以上腹瀉（47.5%）和脫水（19%）發(fā)生率較高，而導(dǎo)致研究被中止[4]。因此口服氟尿嘧啶類化療藥物聯(lián)合伊立替康的治療模式一直未能被歐美國(guó)家認(rèn)可及推薦。既往研究也表明歐洲國(guó)家、美國(guó)及亞洲國(guó)家人群對(duì)于口服卡培他濱的毒性及耐受性存在差異，NCCN指南亦推薦北美人群口服卡培他濱的劑量應(yīng)低于歐洲人群[1]。（替吉奧）作為代謝酶抑制劑類口服氟尿嘧啶化療藥物，在日本等亞洲國(guó)家獲批用于治療胃癌及腸癌，一項(xiàng)Ⅲ期RCT研究結(jié)果顯示在晚期腸癌二線治療中S-1聯(lián)合伊立替康與FOLFIRI療效相當(dāng)[5]，因此該治療模式在日本得到廣泛臨床運(yùn)用。

TRICOLORE研究是繼BICC-C研究后首個(gè)報(bào)道關(guān)于口服化療藥物聯(lián)合伊立替康、貝伐珠單抗作為晚期腸癌一線治療模式的Ⅲ期研究[6]，研究對(duì)象為日本人群，研究設(shè)計(jì)為非劣效性研究設(shè)計(jì)，對(duì)照組選擇了標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療藥物聯(lián)合貝伐珠單抗，而沒(méi)選擇FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗，主要研究終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)包括OS，疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、有效率（ORR）、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量（QOL）、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及生物標(biāo)志物分析，預(yù)設(shè)亞組因素為分中心、輔助化療與否及轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)。TRICOLORE研究于2018年首次報(bào)道主要研究終點(diǎn)達(dá)成非劣效性，S-1與伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗組的PFS較FOLFOX/CapeOX聯(lián)合貝伐珠單抗組延長(zhǎng)3.2個(gè)月，但有效性檢驗(yàn)未達(dá)成；不良反應(yīng)譜方面，S-1與伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗組的粒細(xì)胞減少、腹瀉等不良反應(yīng)更多，但3級(jí)及以上腹瀉發(fā)生率為13.4%，明顯低于既往BICC-C研究中的CapeIRI方案；兩組患者生活質(zhì)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但S-1與伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗組有隨時(shí)間推移生活質(zhì)量逐漸改善的趨勢(shì)；當(dāng)時(shí)中位隨訪時(shí)間為32.4個(gè)月，兩組OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。該研究統(tǒng)計(jì)了更長(zhǎng)的中位隨訪時(shí)間后的OS、次要終點(diǎn)及進(jìn)行了生物標(biāo)志物分析，其中RAS基因突變患者占69.4%。報(bào)道結(jié)果基本在意料之中，隨訪時(shí)間延長(zhǎng)后兩組OS比較差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；RAS基因突變狀態(tài)及原發(fā)灶部位與預(yù)后相關(guān)，RAS野生型患者的OS和PFS明顯長(zhǎng)于RAS突變型患者，但按原發(fā)灶部位或RAS基因突變狀態(tài)作為單一因素進(jìn)行亞組分析，兩組的OS比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在RAS野生型患者中進(jìn)一步根據(jù)原發(fā)灶部位進(jìn)行分層分析，結(jié)果則顯示左半腸癌的PFS明顯優(yōu)于右半腸癌。從非劣效性研究的臨床意義角度，該研究結(jié)果應(yīng)該可以支持S-1與伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗化療在日本作為轉(zhuǎn)移性腸癌一線治療模式，尤其適用于不適合含鉑藥物（過(guò)敏或外周神經(jīng)病變）或不愿持續(xù)靜脈輸注治療的患者，該模式與最常用的含鉑一線化療方案療效相近，雖增加了腹瀉發(fā)生率但外周神經(jīng)毒性明顯低于含鉑化療方案且不影響患者生活質(zhì)量，加上S-1口服方便，做到了合理替代補(bǔ)償。

基于既往日本人群的多個(gè)Ⅰ/Ⅱ期安全性研究數(shù)據(jù)[8-11]，在S-1與伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗的劑量和用法方面有非常合理的選擇，分為3周或4周方案，3周方案中伊立替康為150 mg/m2d1，4周方案中則相應(yīng)為為100 mg/m2d1、d15，劑量強(qiáng)度低于FOLFIRI（伊立替康為180 mg/m2d1，q2w）及二線AXEPT研究劑量（伊立替康為200 mg/m2d1，q3w）[12]，從減少伊立替康劑量可帶來(lái)更低消化道及骨髓毒性且更經(jīng)濟(jì)的角度，該方案臨床運(yùn)用可行性較高，但同樣的劑量能否推廣到其他國(guó)家或人種尚需驗(yàn)證。S-1目前在中國(guó)也尚未批準(zhǔn)應(yīng)用于腸癌，因此TRICOLORE研究方案在中國(guó)還無(wú)法得到指南推薦。

此外，在生物標(biāo)志物分析方面，本次報(bào)道的是傳統(tǒng)RAS/BRAF基因，也表明了RAS野生型左半腸癌療效和預(yù)后更好，不論西妥昔單抗還是貝伐珠單抗，該研究并未報(bào)道與毒性反應(yīng)或療效相關(guān)的代謝基因如TS、DPD、UGT1A1，值得進(jìn)一步探索這類含代謝酶抑制劑類口服化療藥物的療效生物標(biāo)志物。