胃癌和胃癌前病變的風(fēng)險預(yù)測研究概況※

杜 姚 李兆棟 趙寶玉 楊 倩 景 璇 杜艷茹 程順達 趙丹陽 才艷茹 李博林 杜朋麗 孫士江

(河北省中醫(yī)院國家臨床研究基地辦公室，河北 石家莊 050011)

我國是胃癌的高發(fā)國家，胃癌已經(jīng)成為威脅人民生命健康的主要慢性非傳染性疾病之一，給社會和家庭帶來巨大壓力和負擔，因此如何降低我國胃癌的發(fā)病率和病死率已經(jīng)成為重要的公共健康問題和社會問題[1]。胃癌前病變是胃癌的早期形態(tài)，對胃癌的預(yù)防和治療具有重要臨床意義，其中慢性萎縮性胃炎(CAG)是世界公認的胃癌前病變，研究表明其患病率與胃癌發(fā)生高度相關(guān)，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注CAG早期癌變的預(yù)防與檢測[3]。日本相關(guān)研究也提到，確定胃癌的高危因素，制定延緩胃癌進展的管理策略，開展胃癌前病變治療，對于預(yù)防和減少胃癌的發(fā)生更具有成本效益[2]。限于我國人口基數(shù)大、消化內(nèi)鏡檢查接受度低的基本國情，大范圍進行消化內(nèi)鏡篩查尚未在常規(guī)體檢中開展，僅結(jié)合常規(guī)體檢篩查結(jié)果尚不能掌控胃癌的高危人群以及高危因素，目前如何對高危人群進行分層管理及追蹤隨訪也尚未形成統(tǒng)一共識，胃癌前病變風(fēng)險因素及預(yù)測模型的建立將有助于降低胃癌發(fā)病率。通過收集歸納整理近年來有關(guān)胃癌和胃癌前病變的風(fēng)險預(yù)測相關(guān)研究，以期為將來CAG胃癌前病變風(fēng)險預(yù)測模型的建立提供理論支持。

1 危險因素

危險因素是與疾病或死亡發(fā)生相關(guān)的因素，其具有非特異性、多變性、不確定性等特點，疾病高危因素的識別是慢性病防治的重要內(nèi)容，可在一定程度上預(yù)測疾病的發(fā)生趨勢[4]。胃癌作為一種異質(zhì)性疾病，是在多分子基因參與、多步驟的基礎(chǔ)上逐步發(fā)展而來，與宿主因素、飲食因素、環(huán)境因素、幽門螺旋桿菌(Hp)感染等多種因素相互作用有關(guān)。2018年世界癌癥研究基金會發(fā)布的第3版《癌癥預(yù)防和生存報告》中提出，胃癌的危險因素包括吸煙、Hp感染、EB病毒感染、高溫多塵環(huán)境、肥胖、飲酒、進食腌制食品與加工肉類等，而食用新鮮蔬菜水果可作為保護性因素，此外經(jīng)濟發(fā)展水平、周邊環(huán)境污染、城市化水平、老齡化問題等也與胃癌的發(fā)生具有一定關(guān)系[5]。目前EB病毒相關(guān)胃癌的發(fā)病機制尚未明確，可能與其引發(fā)的全基因組甲基化和調(diào)節(jié)細胞通路異常有關(guān)，異常的基因表達和EB病毒感染的胃上皮細胞相互作用，最終導(dǎo)致上皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變，進而發(fā)生腫瘤[6]。此外，基因多態(tài)性也逐漸被人們所重視，有相關(guān)研究報道顯示，在胃癌發(fā)生發(fā)展的進程中上皮鈣黏蛋白(CDH1)、三葉因子2(TFF2)、人表皮生長因子受體2(HER2)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及腫瘤抑制基因p16、TP53、人類Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3(Runx3)等表達異常，可能與Hp感染相關(guān)的系列炎癥反應(yīng)、氧化損傷的DNA保護等過程有關(guān)[7]。有關(guān)我國胃癌影響危險因素的調(diào)查分析顯示，有消化系統(tǒng)疾病史、腫瘤家族史、Hp感染、吸煙、飲酒、飲食不規(guī)律、重鹽飲食、進食快、暴飲暴食、不良飲食嗜好等都是胃癌發(fā)病的危險因素，常食新鮮果蔬、綠茶、豆制品、蔥蒜、牛奶及奶制品是胃癌發(fā)病的的保護因素，環(huán)境污染，尤其是飲用水污染、地域因素、老齡化、受教育水平等也與胃癌的發(fā)病相關(guān)，飲食結(jié)構(gòu)不合理，對疾病的認知及預(yù)防觀念差，都會使罹患胃癌和胃癌前病變的風(fēng)險增加[8-9]。與此同時，精神因素在消化道惡性腫瘤的發(fā)病中也占有一席之位，消極、緊張等不良的精神狀態(tài)容易引發(fā)機體免疫功能下降，與致癌因子協(xié)作可誘發(fā)惡性腫瘤[10]。有研究顯示，由于老年人DNA損傷的累積及免疫系統(tǒng)的衰退，無論是慢性非萎縮性胃炎(CNAG)還是CAG，患病率均與年齡呈正相關(guān)，且腸上皮化生、不典型增生也與年齡老化有關(guān)，年齡因素加速了CAG進展至胃癌的級聯(lián)反應(yīng)過程[11]。

2 高危人群

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步和實驗檢測手段的增多，胃癌及胃癌前病變的檢測、篩查手段趨于完善。2014年發(fā)布的《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見(2014年，長沙)》中首次提出了將胃蛋白酶原(PG)、胃泌素17(G-17)、Hp抗體三者聯(lián)合檢測用以區(qū)分胃癌高危人群，其中PG和G-17的檢測有助于判斷是否存在胃黏膜萎縮及其萎縮程度[12]。血清腫瘤抗原檢測也是目前判斷CAG癌變進展和監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)的重要手段，包括癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、CA724等[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌相關(guān)抗原(MG7-Ag)在胃癌前病變及胃癌中表達增高，其敏感度和特異性均較高，但其作為胃癌篩查的價值仍需進一步臨床研究加以驗證[14]。外周血中淋巴細胞、中性粒細胞是腫瘤特異性免疫反應(yīng)的重要組成部分,其中外周血淋巴細胞反映機體的免疫情況，中性粒細胞水平反映機體的炎癥情況，癌細胞的發(fā)生發(fā)展過程中血細胞參數(shù)會出現(xiàn)不同程度的異常表達，因此中性粒細胞與淋巴細胞比值能夠較全面地反映癌癥患者機體炎癥和免疫反應(yīng)情況[15]。有研究通過觀察胃癌前病變和胃癌患者全血細胞計數(shù)參數(shù)的變化情況，結(jié)果顯示外周血中血小板計數(shù)、中性粒細胞、白細胞計數(shù)、中性粒細胞/淋巴細胞比值、血小板/淋巴細胞比值等血常規(guī)標記物與胃癌前病變和胃癌預(yù)后存在一定相關(guān)性和診斷價值[16]。2017年《中國早期胃癌篩查流程專家共識意見(草案)(2017年，上海)》中提出了胃癌風(fēng)險“精準分層”的理念，將定性分級法升級為風(fēng)險量表評估法，明確Hp感染和胃黏膜萎縮狀態(tài)對胃癌風(fēng)險的評估價值，建立PG、G-17聯(lián)合Hp抗體的“新型胃癌篩查評分系統(tǒng)”，其靈敏度達70.8%，陰性預(yù)測值高達98.8%，準確度達75.7%[17]。有學(xué)者應(yīng)用新型胃癌篩查評分系統(tǒng)開展了6萬余例胃癌篩查，結(jié)果顯示在篩查對象中高危+中危人群比例約為35%，胃癌檢出率接近2.0%，胃癌早期診斷率高達76.9%[18]。新型胃癌篩查評分系統(tǒng)簡潔明了，實用范圍強，但尚未在全國普遍開展，如何將患者的中醫(yī)證候特點與該量表相結(jié)合，發(fā)揮中醫(yī)治未病的特色優(yōu)勢，建立中醫(yī)臨床風(fēng)險預(yù)測模型有待進一步深入研究。

3 中西醫(yī)診療現(xiàn)狀

1978年世界衛(wèi)生組織(WHO)首次將CAG列為胃癌的癌前疾病或癌前狀態(tài)，將慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生和異型增生列為胃癌前病變[19]。2000年WHO公布的新版消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類中，將胃黏膜上皮內(nèi)瘤變和腸上皮化生列為胃癌前病變[20]。2020年《中國胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的處理策略專家共識(2020年)》中結(jié)合我國胃癌前疾病發(fā)病現(xiàn)狀，將胃黏膜萎縮和腸上皮化生歸屬于胃癌前狀態(tài)，胃上皮內(nèi)瘤變歸屬于胃癌前病變，胃癌前狀態(tài)和胃癌前病變均存在胃癌發(fā)生風(fēng)險，且胃黏膜萎縮的范圍及程度與胃癌發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)[21]。高質(zhì)量內(nèi)鏡檢查是胃癌早期發(fā)現(xiàn)的重要檢測手段，圖像增強內(nèi)鏡結(jié)合胃黏膜組織病理學(xué)活檢是最佳的診斷方法，并且能準確進行疾病危險分級。《中國慢性胃炎共識意見(2017年,上海)》將我國慢性胃炎的病理診斷標準和新悉尼系統(tǒng)的直觀模擬評分法(VAS)相結(jié)合，把慢性胃炎的Hp感染、活動性、炎性反應(yīng)、萎縮、腸化生5種組織學(xué)變化，分別分為無、輕度、中度、重度4個等級進行病情評估[22]。由于不同階段的胃癌前病變其發(fā)生癌變的幾率各異，因此內(nèi)鏡監(jiān)測胃黏膜變化顯得尤為重要。胃癌預(yù)測相關(guān)Meta分析提示，腸上皮化生分型對胃癌預(yù)測有積極意義，不完全型腸上皮化生和(或)結(jié)直腸型腸上皮化生與胃癌發(fā)生亦存在相關(guān)性[23-24]。西醫(yī)臨床對于胃癌前病變的治療以去除病因、緩解臨床癥狀、改善胃黏膜組織病理學(xué)為目的，對于如噯氣、反酸、早飽、胃脹等臨床多以對癥處理，無明顯臨床癥狀和(或)Hp檢測陰性的CNAG無需特殊治療，而對于CAG患者尤其是胃黏膜病理提示腸上皮化生或伴有上皮內(nèi)瘤變者應(yīng)注意胃鏡及病理隨訪，警惕發(fā)生惡變。

中醫(yī)古籍中對胃癌前病變沒有記載，但根據(jù)其臨床癥狀將其歸屬于痞滿、胃脘痛、嘈雜等范疇，也有醫(yī)家認為本病最終會發(fā)展為胃癌，而應(yīng)納入“積”病范疇[25]?，F(xiàn)代中醫(yī)各家對于胃癌前病變的病因病機轉(zhuǎn)化及治療方法也是各有論述。國醫(yī)大師李佃貴教授將胃癌前病變轉(zhuǎn)化為胃癌的病理演變過程概括為肝胃不和、濕濁中阻、瘀血內(nèi)阻、濁毒內(nèi)蘊4個階段，并分別制定疏肝理氣和胃、健脾祛濕和胃、化瘀通絡(luò)和胃、化濁解毒和胃的治療大法，同時針對脾胃臟腑功能，選擇不同類型祛濁藥物以恢復(fù)其自主功能，以達到升清降濁、毒邪盡散的目的[26]。張聲生[27]從虛、瘀、毒論述胃癌前病變的基本病機，將瘀血阻絡(luò)作為中心病理環(huán)節(jié)貫穿疾病始終，治療以健脾導(dǎo)滯、祛濕除熱、活血通絡(luò)、消堅散結(jié)為大法。徐景藩教授依據(jù)胃的生理特點認為血瘀內(nèi)停是胃癌前病變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并針對胃癌前病變創(chuàng)立“三型論治”，治以調(diào)中理氣佐以化瘀、疏肝和胃佐以化瘀、養(yǎng)胃理氣佐以化瘀，將活血化瘀大法貫穿疾病始終[28]。田晶晶等[29]基于“少陽為樞”理論認為，胃癌前疾病發(fā)病是由于少陽樞機不利，膽經(jīng)及三焦經(jīng)開闔失司，邪氣失于轉(zhuǎn)樞，氣機、水液運化失司，相火升發(fā)不暢，以致五臟六腑之功能失調(diào)，臨床運用柴胡劑加減調(diào)和樞機，以疏利膽腑及三焦，隨證治之，臨床療效顯著。亦有學(xué)者從CAG癌前病變的病機特點出發(fā)，選用相應(yīng)的養(yǎng)護康復(fù)對策進行適宜調(diào)護，同時配合運動康復(fù)及心理調(diào)攝以調(diào)暢氣機、復(fù)平陰陽、健運脾胃[30]。

由于中醫(yī)各家對CAG及胃癌前病變的認識不一，故診斷思路及治療方法各有不同，且受經(jīng)濟水平、飲食習(xí)慣、地域環(huán)境等因素影響較大，中醫(yī)臨床研究能夠滿足隨機、對照、雙盲、多中心、大樣本、按時隨訪等原則的案例較少，故而臨床研究證據(jù)的科學(xué)性具有一定的偏差[31]，因此統(tǒng)一辨證分型既是中醫(yī)診療亟待解決的問題，也是未來中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)險預(yù)測模型的研究方向之一。西醫(yī)對于胃癌前病變的理化檢查和病理診斷日趨完善，注重臨床研究的方法設(shè)計，中醫(yī)更注重將臨床癥狀辨證論治，突顯疾病療效，二者有機結(jié)合將有助于建立更完善的胃癌前病變診治體系。

4 風(fēng)險預(yù)測模型研究

胃癌的發(fā)生是多因素、多步驟的過程，對于高危因素的識別和胃癌前病變的管理在預(yù)防胃癌的工作中極其重要，胃癌前病變的早診斷、早治療、科學(xué)監(jiān)測、定期復(fù)查，可以有效降低胃癌的發(fā)生率和死亡率。因此，臨床工作中應(yīng)當對于胃癌和胃癌前病變高風(fēng)險人群進行定期篩查及評估。風(fēng)險預(yù)測模型涉及設(shè)立問題、收集數(shù)據(jù)、研究變量、建立模型、驗證模型、應(yīng)用評價等諸多環(huán)節(jié)，同時也體現(xiàn)了疾病的三級預(yù)防體系，作為應(yīng)用型臨床研究，踐行“早診早治”的預(yù)防理念，同時優(yōu)化臨床診療方案，具有重要的社會意義。但風(fēng)險預(yù)測模型獲得的絕對風(fēng)險值作為結(jié)局事件發(fā)生的幾率，并不能直接指導(dǎo)臨床決策，因此根據(jù)發(fā)生幾率將研究對象或疾病劃分為不同風(fēng)險等級更有助于臨床實踐[32]。谷鴻秋等[33]將臨床預(yù)測模型建立的過程歸納為確立研究問題→選擇數(shù)據(jù)來源→篩選預(yù)測變量→處理預(yù)測變量→擬合預(yù)測模型→評估預(yù)測模型→呈現(xiàn)預(yù)測模型→報告研究結(jié)果8個步驟，通過模型的不同呈現(xiàn)方式獲得預(yù)測因子的評分，以期得到相應(yīng)事件的幾率，從而獲得高危、低危分層以指導(dǎo)臨床對疾病的預(yù)測。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，循證醫(yī)學(xué)也得到巨大發(fā)展，對于疾病風(fēng)險預(yù)測模型的研究成為當下具有重要現(xiàn)實意義的挑戰(zhàn)性課題[34]。張華穎等[35]對CAG患者進行了一項長期的隨訪研究，通過對522例患者的臨床資料、內(nèi)鏡下特點及病理報告等因素分析，對比年齡、性別、吸煙、飲酒、Hp感染、胃黏膜病變與胃癌的相互關(guān)系，運用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析CAG患者進展至胃癌的危險因素，研究結(jié)果顯示性別、年齡、胃黏膜病變等因素與胃癌發(fā)生密切相關(guān)，建議55歲以上的CAG男性患者，胃鏡病理伴有腸上皮化生或輕中度不典型增生者應(yīng)做好內(nèi)鏡檢查和病理組織學(xué)隨訪，而對于伴有重度不典型增生者其癌變率較高，建議早期內(nèi)鏡下治療，但Hp感染不會增加已經(jīng)發(fā)展至CAG患者的胃癌發(fā)生風(fēng)險。有研究通過Logistic回歸方法顯示，Hp是CAG發(fā)生最重要的危險因素，長期Hp感染可引起胃黏膜細胞代謝異常，從而引起萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生等胃黏膜癌前病變[36-37]。劉迷迷[38]通過搜集粵西、珠三角地區(qū)798例胃病患者52項臨床指標，采用數(shù)據(jù)挖掘方法建立早期胃癌風(fēng)險預(yù)測模型，得出了24項早期胃癌風(fēng)險相關(guān)的臨床預(yù)測指標，建立4種早期胃癌風(fēng)險預(yù)測模型，包括C5.0決策樹(C5.0DT)、樹擴展的樸素貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(TAN)、多層感知神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(MLP)、支持向量機(SVM)，結(jié)果顯示TAN模型相對較優(yōu)，共篩選出巴雷特(Barrett)食管、胃息肉、胃潰瘍、不典型增生、Hp感染、年齡、反酸等10個早期胃癌高風(fēng)險預(yù)測的指標，而血清學(xué)篩查如PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hp抗體等指標尚未納入胃癌早期高風(fēng)險的重要指標，考慮是否與早期胃病患者血清學(xué)指標變化尚未存在有關(guān)。

人工智能(AI)是未來科技發(fā)展的趨勢和戰(zhàn)略制高點，中醫(yī)學(xué)在AI時代面臨的機遇與挑戰(zhàn)將有可能成為新時代中醫(yī)發(fā)展的突破口。AI技術(shù)通過深度學(xué)習(xí)可對海量病案數(shù)據(jù)進行分析，將療效評價客觀化，量化名老中醫(yī)經(jīng)驗及用藥規(guī)律，將臨床過程中的診療思維具體化，并總結(jié)病機演化規(guī)律，掌握疾病的傳變特點，對疾病下一階段的發(fā)生發(fā)展趨勢進行預(yù)測，從而更好地指導(dǎo)臨床治療。然而，中醫(yī)在AI方面的研究也有瓶頸需要突破，有學(xué)者認為經(jīng)方在理法方藥各方面均有標準化特點，通過六經(jīng)辨證規(guī)范證候體系，如何運用AI預(yù)測疾病傳變、衍化規(guī)律，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師更準確地制定治療方案，這將是中醫(yī)學(xué)的新飛躍[39]。王萍等[40]對290例CAG癌前病變患者進行橫斷面調(diào)查，分別進行危險因素問卷調(diào)查、中醫(yī)證候辨證歸納、血清學(xué)指標檢測、胃鏡及病理報告等資料進行采集，對有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進行單因素Logistic回歸分析，共篩選出7個胃癌前病變危險因素，分別為血瘀、胃癌家族史、胃食管反流病、冠心病、易怒、濃茶、辛辣飲食，在中醫(yī)證候方面血瘀、氣滯、陰虛、脾虛在胃癌前病變患者中較多，通過對中醫(yī)證候與黏膜病理表現(xiàn)進行相關(guān)性分析，顯示瘀血阻絡(luò)與黏膜病理萎縮、腸上皮化生具有相關(guān)性。安靜等[41]采用Logistic回歸分析胃癌前病變寒熱錯雜證和脾虛證患者中醫(yī)證候診斷的規(guī)律，在辨病基礎(chǔ)上對核心證候進行預(yù)測判斷，建立預(yù)測模型并對其進行驗證，預(yù)測模型提示臨床見小便黃、食納減少、舌苔色黃者辨證傾向于寒熱錯雜證，若出現(xiàn)食后腹脹則提示脾氣虛弱證，與脾胃系疾病臨床實際基本相符，該預(yù)測模型有助于在辨病基礎(chǔ)上對核心“證”的判斷與識別，同時為胃癌前病變其他證型及血清標志物關(guān)系的研究奠定基礎(chǔ)。目前中醫(yī)有關(guān)于胃癌前病變的風(fēng)險預(yù)測模型臨床研究較少，缺乏多中心對照研究，且對于中醫(yī)辨證分型及療效評判標準尚未統(tǒng)一，證候特點受經(jīng)濟水平、地域環(huán)境、飲食習(xí)慣、學(xué)術(shù)流派等因素影響眾多，建立胃癌前病變風(fēng)險預(yù)測模型的研究任重而道遠。

5 小結(jié)與展望

我們通過整理研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)內(nèi)鏡及病理診治技術(shù)先進，對胃癌和胃癌前病變的分層診斷明確，但內(nèi)科干預(yù)手段局限；中醫(yī)學(xué)將自己獨特的理論體系和干預(yù)手段運用到胃癌和胃癌前病變的臨床診療中效果顯著，但尚未形成統(tǒng)一的診斷分型標準及治療方案。癌癥篩查是腫瘤二級預(yù)防的主要手段，癌癥篩查能夠及早發(fā)現(xiàn)問題，干預(yù)疾病進展，提高生活質(zhì)量，延長患者生存期，通過健康知識宣教提高公眾對致癌危險因素的認識及重視，鼓勵公眾定期體檢，積極建立癌癥篩查制度、篩查策略及行動計劃是十分重要的防控手段[42]。如何通過臨床流行病學(xué)調(diào)查建立CAG胃癌前病變的風(fēng)險預(yù)測模型，將諸多的臨床復(fù)雜因素轉(zhuǎn)變?yōu)槭录茁?，從中篩選危險因素并確定胃癌前病變的高危人群仍有很多的工作尚需研究。